第4章治疗药物监测与个体化给药高明奇

第四章治疗药物监测（与

化给药）中国医学药学院临床药理教研室高明奇Professor.Ph.D:

mqga1学习目标能正确说出TDM的概念、血药浓度与药效的关系，正确说出治疗窗与目标浓度的异同。运用所学公式计算肾功能不全患者的给药间隔，正确率达100%。理解TDM的指征及TDM的临床意义，并能举例说明，正确率达80%。初步学会综合分析TDM的结果，并能提出

化给药的初步方案。2传

疗方法如参照说明书上

的平均剂量给药，结果是仅一些患者得到有效的治疗，另一些则未能达到预期的疗效

，而有一些甚至出现毒性反应。显然不同的患者对药物剂量的需求是不同的。这一不同源自于下列多种因素：① 差异（

、 、遗传学等）。②药物剂型、给药途径和生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等。临床用药

的问题3只有针对每个

的具体情况制定出化的给药方案，才可能使药物治疗安全、有效.在没有治疗药物监测技术（TDM）以前，很难做到

化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出是哪些上述因素在起作用。临床用药的问题45治疗药物监测（Therapeutic

Drug

Monitoring,TDM)是应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，在药代动力学原理的指导

下，设计或调整给药方案、从而进行药物治疗的指导和评价。因此，又称之为临床药代动力学监测（Clinical

Pharmacokinetic

Monitoring,CPM）。概述6第一节

TDM的原理和基础一、血药浓度对药效发挥的重要性（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系（二）药物剂量一浓度一效应间的关系（三）有效血药浓度范围（四）目标浓度测定药物的体液浓度算药药动动学学原参理数计设计化给药方案合理用药治疗药物监测（TDM）7对大多数药物而言，药理作用(药效)的强弱及持续时间，与药物的作用部位（受体）的浓度呈正比。通常

只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。血液中：结合型药物和游离型药物两种形式。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在其受体部位的浓度。药效与血药浓度相关性强于与

剂量的相关性。（一）血药浓度与作用部位浓度的关系8药效与血药浓度相关性强于与

剂量的相关性举例：如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为

300mg/kg及10mg/kg，相差几十倍，但有效血药浓度都在1020g/ml之间。而剂量与血药浓度之间的相关性较差。P30－苯妥英纳的例子（让学生读后分析）（二）药物剂量－浓度－效应之间的关系9（三）有效血药浓度范围有效血药浓度范围（therapeutic

range）通常是指最低有效浓度（minimum

effect

concentration,

MEC）与最低

浓度（minimum

toxic

concentration,MTC）之间的血药浓度范围，又称治疗窗。临 常将以此作为

化给药的目标值，并作为调整血药浓度和设计给药方案的基本依据。注意，有效血药浓度范围是一个统计学结论，并不适用于每个人的具体情况。10（三）有效血药浓度范围有效血药浓度范围并不适用于每个人的具体情况。举例：如一般人的茶碱的有效血药浓度范围是1020g/ml，而有的老年人的有效血药浓度仅为4g/ml，当其血药浓度达到10.7g/ml（一般人的最低有效浓度）时，却出现了茶碱 反应。11有效血药浓度范围有效无效最小

浓度最小有效浓度有效血药浓度范围在TDM中是判断有效、无效、的重要标志.12名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30

μg/L普鲁卡因胺4～8

mg/L地高辛0.9～2μg/L20～50μg/L苯妥英钠10～20

mg/L安

定0.5～2.5

μg/L扑米酮10～20

mg/L格鲁米特0.2

mg/L比妥10～20

mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8

mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50

mg/L奎尼丁2～5

mg/L利多卡因1.5～4

mg/L磺胺嘧啶80～150

mg/L去甲替林50～140

μg/L磺胺异噁唑90～100

mg/L茶

碱6～15mg/L水杨酸盐150～300

mg/L甲苯磺丁脲53～96

mg/L丙咪嗪50～160

μg/L一些药物的安全有效药物浓度范围13（四）目标浓度（靶浓度）有效血药浓度范围并不适用于每个人的具体情况。目标浓度：为根据具体病情和药物治疗目标效应为具体

设定的血药浓度目标值，无绝对的上限和下限。1415二、血药浓度与药效的相关模式（一）血药浓度与药效呈直接关系（二）药效滞后于血药浓度（一）血药浓度与药效呈直接关系16图4－1.药理效应强度和血药浓度的线性关系17（一）血药浓度与药效呈直接关系S型最大效应模型有些药物的浓度-效应关系不能通过单纯的

Emax模型来描述，也不呈双曲线，而呈S形，或在EC50以上浓度的效应上升较预期的为慢，此时，Emax模型的方程式中附加一个参数S，如下式：C

SEEC

S

C

S50

eE

max

e

18（一）血药浓度与药效呈直接关系S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。当用对数值单位时，上式成为直线，斜率为N。Emax与S形Emax模型适于描述很多药物在体内的浓度和效应间的关系。例如对通过阻滞受体而产生作用的β-肾上腺素阻滞剂或非去极化神经肌肉阻滞剂可用其式来描述。（一）血药浓度与药效呈直接关系1920（一）血药浓度与药效呈直接关系从图3-4中还可看出，当药效范围＜50％Emax时，浓度一药效关系接近于线性关系。例如抗心律失常药双异丙砒胺、奎尼丁等的延长QT间期即属于这一类。21（一）血药浓度与药效呈直接关系N：曲线的陡度，影响曲线的斜度，N值不同，

可引起曲线形状的变化，N可能没有药理意义，其结果也可能非整数。当N＝1时，可以双曲线描述。(即Emax模型)当N＞1时，成为S形曲线，中间部分较陡。当N＜1时，低浓度时曲线较陡，但离开EC50后，其曲线较平坦，效应接近Emax很慢。（二）药效滞后于血药浓度22图4－2.药理效应－血药浓度滞后环药物向效应部分分布需要一定的平衡时间。地高辛药物的间接作用华法林23三、影响血药浓度的因素在TDM中影响血药浓度的因素有很多，主要来自于药物本身、机体二个方面。提问：老年人和儿童药物ADME的特点？24三、影响血药浓度的因素1. 遗传差异：细胞色素P450氧化酶（CYPs)遗传多态性，如CYP3A4，CYP2C19，CYP2C9和CYP2D6等。举例： 型为CYP2C9

*3/*3，可使CYP2C9酶活性显著，临床应降低，导致苯妥英钠血药浓度异常升高，易发生用中应减量使用。（P51T2）。2.生理与病理因素特殊人群：儿童和老年人：女性更敏感心血管疾病：心衰时药物在肝内代谢降低，药物浓度增高甲状腺功能：甲亢时P450活性增高（5）蛋白结合率的变化：三、影响血药浓度的因素患者依从性给药途径药物相互作用克拉霉素和

P－糖蛋白和CYP3A4的底物，前者为抑制剂，不宜与后者同用，否则

后者肠道吸收增加、肝代谢降低、生物利用度提高， 显著增强。25，并不是所有的药物在所有的情况都需要进在临行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行TDM。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。药物效应监测：如降压药：心电监护血压，降糖药：血糖、尿糖血药浓度监测：抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠300mg/d，大多数人可获得良好疗效，但少数人可CNS紊乱

。第二节TDM的临床指征2627决定是否进行TDM的原则是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？有明确的药效指标就不需要TDM血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药动学参数是否因 内在的变异或其它干扰因素而不可？疗程长短是否能使 在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。90%以上药物不需TDM。——F.

Bengtsson

Ther

Drug

Monit

,

2004,

26(

2):145-1528药动学差异的存在是实施TDM的前提1.治疗指数低、毒性大、安全范围窄的药物治疗指数是衡量药物安全性的指标，常用半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50)的比值来表示。治疗指数低的药物就是其有效血药浓度范围较窄，治疗量与量十分接近，易产生不良反应和，故应进行治疗药物监测。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。地高辛的有效浓度范围：0.5～2.0ng/ml，但是超过2.4ng/mL则可出现症状。第二节TDM的临床指征292.治疗作用与毒性反应难以区别地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。TDM有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。苯妥英钠

引起的

与癫痫发作不易区别，应进行TDM。第二节TDM的临床指征30体内消除按非线性药动学进行的药物如，苯妥英钠、茶碱、水杨酸等(零级速率、米-曼速率)t1/2不恒定，剂量增加，t1/2可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，

AUC可超比例增加如苯妥英纳、

、乙酰水杨酸、双香豆素等。苯妥英纳<10g/ml时,一级动力学消除，>10g/ml时，零级动力学消除，t1/2明显延长，此时血药浓度与剂量不成比例迅速升高，易。第二节TDM的临床指征313.体内消除按非线性药动学进行的药物第二节TDM的临床指征图4－3.按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系32334.患有肝、肾、心脏等疾病的患者肝肾功能不全的患者使用经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物进。心功能不全的患者，心输出量减少，使

肝、肾血流量减少致药物（利多卡因等）消除变慢。胃肠道功能不良的患者需口服某些药物时，血药浓度波动大，应监测。第二节TDM的临床指征血药浓度

差异大、具有遗传差异的药物如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。合并用药产生相互作用而可能影响疗效时如奎尼丁与地高辛合用，因奎尼丁抑制肾小管

排泄地高辛，可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免

。提供治疗上的医学法律依据第二节TDM的临床指征3435－临常见的需要监测的药物下列情况一般不考虑进行TDM药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。有效血药浓度还不明确的药物。药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。与作用部位的结合不可逆、血药浓度

治疗效果的药物。血药浓度不能

药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。36第三节TDM的临床意义及

化给药1.指导临床合理用药（如对治疗指数低、安全范围窄的药物）实例1. 3位老年冠心病心衰患者，

为65岁、68岁和68岁；肝肾功能均正常。均长期口服地高辛维持量0.125mg,

一次。达稳态后分别于0.5、1、2、3、6、8、12及24h取血样，用荧光偏振光免疫分析技术测定

地高辛浓度，采用药动学程序包，实现药动学参数的计算及给药方案的设计。371.指导临床合理用药第三节TDM的临床意义及化给药381.指导临床合理用药第三节TDM的临床意义及化给药391.指导临床合理用药第三节TDM的临床意义及化给药40地高辛范围为0.97-1.39nmol/L，血药浓度波动范围减少，增加了用药的安全性及有效性，心衰控制良好。药动学的原理：同等剂量的情况下，少量、多次、等间隔的给药，可使血药浓度波动范围减小的原则。使 地高辛的谷浓度升高而峰浓度下降，增加了地高辛的用药安全性及有效性。1.指导临床合理用药患者A，改为0.0625

1/8h后，稳态第三节TDM的临床意义及化给药412.药物过量的实例2.患者，男，16岁，40kg。4月前首次出现癫痫大发作，服苯妥英钠0.3g/d。近1周出现精神萎靡，纳差，头晕，入院查苯妥英钠52.78g/ml(有效浓度范围1020g/ml),停药5天后再查血药浓度降至39.08g/ml.此时患者精神明显好转，能。出院后改服苯妥英钠0.2g/d,1月后复诊，患者精神良好，无发作，查血药浓度为15.25

g/ml

。第三节TDM的临床意义及化给药423.确定合理的给药间隔实例3. 患者，男，49岁，肾功能不全，其肌酐清除率为40ml/min,

正常人肌酐清除率为100ml/min.对正常人，庆大霉素160mg,每8h给药一次，问应如何合理用药？（1）剂量不变，给药间隔延长

R＝患者与正常人肌酐清除率之比＝40/100=0.4患者给药间隔＝t/R=8/0.4=20h(2)减小剂量，间隔不变D＝dR=0.4×160mg=64mg.第三节TDM的临床意义及化给药434.

如对合并用药的患者等的实例4.

患者，男，75岁，65kg。 支气管哮喘，氨茶碱为100mg,q8h。患者测谷浓度为19.3

g/ml

。临床表现为

、 ，测峰浓度为29.66

g/ml

，远远超出了安全范围，查阅 ，患者由于痛风发作同时口服别嘌呤醇

0.1g.tid，于是调整用药方案改氨茶碱为50mg,q8h。三天后复查，峰值16.42g/ml,谷值15.37

g/ml

，症状控制良好，别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性（氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶），致使茶碱清除率降低，引起茶碱血浓度升高。第三节TDM的临床意义及化给药化给药445.药物遗传学监测实例5.如6巯基嘌呤（MP）是治疗急性淋巴细胞白血病的前体药物，在体内经次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用下生成有药理活性的6－巯基嘌呤核苷酸（TGN），具抗增殖和免疫抑制作用，也是引起骨髓抑制毒副作用的主要原因。6－MP经硫嘌呤S-甲基转换酶（TPMT）代谢产生6－甲巯基嘌呤（MMP)，使之变成无活性的甲基巯嘌呤，阻碍6-TGN形成。TPMT活性与TGN呈负相关，TPMT活性高，TGN浓度低、复发率高；TPMT活性缺乏或缺失的急性淋巴细胞白血病的儿童服用6－MP标准剂量的10%左右即可达到药效，也可避免标准剂量产生的骨髓抑制。第三节TDM的临床意义及

化给药4546举例:6-巯基嘌呤代谢和巯基嘌呤甲基转移酶6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢黄嘌呤氧化酶XO硫尿酸巯基嘌呤次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)Yimercaptopurine

nucleotides(6-MMP)Thioguanine

nucleotides(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶

IMPDH与DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性TPMT47TPMT多态性及6-MP毒性s放射性肿瘤累计发生率放射治疗后时间(年)McLeod

et

al.,200010.80.60.40.2突变纯合子突变杂合子0.5野生纯合子1

1.5

20

02.5Amer

JHum

Gen

63(1),

11-16,

1998500040003000200010000突变纯合子突变杂合子野生纯合子TGN(pmol/8·106

RBC)08642005101520253048根据TPMT01020300500毒性风险低Cellular

TGN常规剂量毒性风险高500001020300500Cellular

TGN6-10%

65%

Conventional

dose型调整6-MP剂量基于TPMT

型的剂量5000检测New

England

Journal

of

Medicine,

2006,

2004l;9急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%和依据

型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响化给药使ALL治愈率显著提高测试有助于确定小儿白血病的变异生选择合适的药物种类和剂量。，帮助医99008800770066005500440033002200110000治愈率(%)196109年62代4%

80%

6.

判断患者的服药依从性实例6.一位哮喘持续状态的住院，医师用了氨茶碱1g静滴。口服氨茶碱控释片0.1g

Bid。患者为迅速控制症状，自行服用了含有茶碱成份的息喘灵片。结果，出现了心动过速、心律失常，药浓度监测，茶碱峰浓度为51.99

g/ml

，谷浓度为23.68

g/ml

。体重轻，且有肝功能不全，经教育服从了医嘱，心脏副作用也。第三节TDM的临床意义及化给药50第四节

TDM的临床应用一、利用药代动力学原理设计给药方案（一）根据负荷剂量和维持剂量设计给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案51米-曼速率过程是一级动力学和零级动力学互相移行的过程在高浓度时是零级动力学过程在低浓度时是一级动力学过程R

为给药速率Vm是该过程的最大速率常数Km

表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度Css

表示稳态血药浓度5253二、利用血药浓度调整给药方案（一）稳态一点法（二）重复一点法（三）

Bayesian反馈法稳态一点法是患者按照医嘱多次服药，血药浓度达稳态后一次血样，测定药物浓度，根据测定结果调整剂量。如果此时测的浓度与目标浓度相差较大，可进行以下调整:前提条件：血药浓度与剂量呈线性关系采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血54三、疾病状态下调整给药方案临

常用

肌酐清除率作为测定肾小球滤过率的指标。

肌酐清除率正常值

为85～125ml/min，女性为75～115ml/min。55体液药物浓度特别是血药浓度测定是进行TDM的前提。而测定方法学的专一性、精密度、准确性、回收率、良好的线性关系以及痕量的检测限等决定了方法学的科学性、 性和先进性。能用来进行TDM检测的方法有很多，应该根据药物的性质、特点以及技术力量和仪器设备情况来有的放矢的选择切实可行的TDM方法。第五节

TDM的常用方法5657血药浓度的测定方法光谱法色谱法免疫法581.光谱法紫外分光光度法荧光分光光度法优点：

a：设备简单

b：费用低廉缺点：

a：操作繁琐

b：灵敏度低

c：专一性差592.色谱法薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）优点：

a：灵敏度、特异性、重复性均佳

b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高

b：预处理繁琐

c：通量不够3.免疫法□放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体

(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1：无环境污染和辐射2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短检测样品少极，易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测60分析原理临床常用的TDM方法及其性能比较最低检测限 精密度 专一性

价格（ng）缺点光谱法比色法>1000+-

-

专属性差，灵敏度差紫外分光光度法100++-

-

专一性差，易

扰荧光分析法1～10++±-

易受环境因素影响，荧光稳定性、荧光熄灭、原子吸收分光光度法1+++散射光等影响荧光强度+

仅用于无机元素分析，不能同时进行元素分析，标准曲线线性范围窄色谱法薄层色谱法1～10++++重现性差，色谱板不易保存气相色谱法0.01～1++++++要求待测物有挥发性和热稳定性高效液相色谱法0.01～1++++++++待测物需达基线分离，与液－质测定法比费时色谱－质谱联用法0.001+++++++++++流动相中盐干扰测定高效毛细管电泳法0.001-++++++重现性差，操作较繁琐表4-361免疫法放射免疫法0.001+++++抗体的特异性不稳定抗体易受代谢物干扰需放射性核素防护设施酶免疫法0.001++++++样品中酶抑制剂干扰测定荧光免疫法0.001+++++++荧光偏振免疫法0.1～10+++++++局限于测定分子量小于160KD的抗原；对于不同的抗原，首先要 或得到相应的单克隆或多克隆抗体。其他分析法微生物测定法>1000----专一性、灵敏度和选择性差电化学分析法0.1～1++-仅用于离子的测定由低到高的评价顺序为：--，-，±，+，++，+++，++++。62§TDM的流程TDM的目标是利用血药浓度测定结果，调整用药方案，进而优化临床药物治疗效果。TDM

涉及到临床化学、医学、护理、临床药学等多个学科的工作内容，需要多学科密切配合，才能获得准确的、有临床价值的结果。在制定用药方案时就应设计TDM相关内容，要根据患者的基本情况如、体重、重要功能以及合并用药等情况制定TDM策略。63护

士