医学免疫学-第20章肿瘤免疫

概述目前，在世界范围内，肿瘤仍然是一种发病率高、

率高的疾病。世界卫生组织

了近年来因

而

的总人数，约630万人，并列出了位于

人数前8名的

种类，一号

是肺癌，98.9万人；位于其后的是胃癌，77.6万人。从区域来看，肺癌、大肠癌和常见于发达国家，发展中国家则多发胃癌、食道癌、口腔癌和

癌。口报最近也 了我国年发 数为160万人，年

人数是130万人，因

而 占总人数的18.6%，尤其是50-60岁的以上的人，常常是4-5人中就有一人死于 ，7岁以下的小孩人数的三分之一是肿瘤，无论从哪个角度来看，这些数字都十分惊人，多年来，各国科学工作者对肿瘤的病因、 、治疗及预防进行了大量研究。抽烟、喝酒、饮食等生活

是诱发 的主要原因。此外，病毒、细菌的

与有关系，如的发生也与肝癌、EB与鼻咽癌、瘤与子宫癌等也早已引起人们的重视。同时人们通过现象观察及实验逐渐证实肿瘤与免疫有关。例：1．机体的免疫功能下降，易发生肿瘤。①

性免疫功能缺陷的

（

性无丙球蛋白血症），

的发生率比正常

100-1000倍。移植，的发生②长期服用免疫抑制剂（继发性免疫功能缺陷）率比正常100倍。的

，体内免疫功能普遍下降，晚期尤为突出。手术切除

，病情缓解后，免疫功能可有不同程度的恢复。临偶尔可发现恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾上、绒癌、肾细胞癌等肿瘤可自发消退，这说明免疫系统有一定抗肿瘤效应。人们设想，肿瘤细胞可能存在着

与正常组织细胞不同的抗原成分，通过检测这种不同的抗原成分或

利用这种抗原成分诱导机体产生

抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊

断和治疗肿瘤的目的。这就是肿

瘤免疫学的基本思想。第一节

肿瘤抗原

tumor肿瘤抗原：指细胞 过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质的总称。一、肿瘤抗原的分类(一)肿瘤特异性抗原（tumor-specific

,TSA）指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞上的抗原。*高特异性TSA*低特异性TSA高特异性TSA：结肠癌结肠癌的TSA

+++结肠粘膜—

—如：理化因素诱生的TSA。低特异性TSA：结肠癌结肠粘膜肺癌突变原癌

ras产物

+++如：

因素诱生的TSA。—+*肿瘤特异性抗原（TSA）因其通过在纯系动

物间进行肿瘤移植而被证实，也称肿瘤特异性移植抗原（

TSTA）或肿瘤排斥抗原（

TRA）。肿瘤是机体正常细胞恶变的结果，因此，证明肿瘤有无抗原性是肿瘤免疫中的一个重要问题。肿瘤特异性抗原的研究技术：（1）.动物实验证实肿瘤抗原（2）.用学证实肿瘤抗原（3）.噬菌体肽库技术证实抗体识别的肿瘤抗原（4）.T细胞克隆技术证实肿瘤抗原用MCA诱导小鼠形成肿瘤T细胞克隆技术证实肿瘤特异性抗原动物实验的肿瘤抗原(1)理化因素诱生的肿瘤特异性抗原*

化学 剂(甲基胆蒽)、物理因素（紫外线、X射线）→正常

突变或潜伏的

激活→诱发肿瘤特点：多为胞膜中的糖蛋白；具有明显的

特异性。诱生的肿瘤特异性抗原包括DNA或RNA

诱生的肿瘤抗原。特点：1）DNA或RNA整合到宿主

组DNA中→细胞恶变→表达突变

产物2）由同一

诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。（二）肿瘤相关性抗原(tumor-associated

,TAA)非肿瘤细胞所特有、在正常细胞上也有微量表达，只是在细胞发生

时表达量明显增加的一类抗原。肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原、分

化抗原和过度表达的癌

产物等均属TAA。二、人类常见的肿瘤抗原1、胚胎抗原（embryonic

）正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，细胞发生

脱阻遏(derepression)而重新 ，大量表达于瘤细胞表面或到 中，成为 性抗原。它是

肿瘤的一个重要辅助指标。包括AFP、CEA等。胚胎性抗原的特征：①胚胎早期产生的，出生后逐渐

，正常成人含有微量②无肿瘤抗原的特异性。（AFP: 肝癌、畸胎瘤、肝炎）③对机体本身没有免疫原性，机体有免疫耐受，无相应抗体产生④是一种可溶性抗原，能从瘤细胞上脱落下来，

中可查。⑤胚胎性抗原的出现早于病理学改变。⑴甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）AFP正常胚胎肝细胞和卵黄囊产生的一种糖蛋白，出生后逐渐

，正常成人

中含量极低。：2.8mg/mL,出生后逐渐

。正常人 ：

≤

20ng/mL常规的免疫学方法不能检出。孕妇、畸胎瘤、急性肝炎：＜200ng/mL,分娩、或肝炎好转后下降。性肝癌患者：＞500ng/mL,若用双扩的方法，检出率为60-80%,若用对流和放免的方法，检出率为90%。AFP是一个极敏感的指标，常出现于病理学改变之前，用于性肝癌的早期。⑵癌胚抗原：（carcinoembryonic

antigen,CEA）最初在结肠癌和直肠癌组织中检出而故名。CEA是一种糖蛋白，出现于2—6个月的胚胎的肠、肝、胰组织中。正常人消化道

的CEA大多进入肠腔，中水平极低＜5ng/mL在结、直肠癌、食道癌、肝癌、胰

等消化道肿瘤发生时，CEA

的方向发生

改变，进入血液，使

中水平增高。CEA的动态观察——有助于消化道肿瘤治疗、复发及转移的判断。2、 诱发的肿瘤抗原：Tumor induced

by

es在肿瘤细胞的细胞核、细胞质或细胞膜上由编码的，但不同于

本身的抗原。故称 肿瘤相关抗原。人类肿瘤与但某些之间的关系尚未完全弄清，与肿瘤发生密切相关，EBV—鼻咽癌、Burkitt

淋巴瘤；HPV（人

瘤V）—宫颈癌；HBV、HCV—

性肝癌；HTLV-1（人嗜T细胞

）—人T细胞白血病。3、突变的癌

与抑癌

编码的蛋白质如ras原癌

和p53抑癌

是恶性肿瘤中最常见的突变。机制：点突变，易位或

缺失突变导致的融合蛋白，突变体蛋白（多位于胞内）

。4、人黑色素细胞瘤上表达的TATAs在人黑色素细胞瘤细胞上发现了几种肿瘤相关移植抗原，它们可被黑色素细胞瘤患者特异性T细胞所识别，诱导针对肿瘤的排斥反应，是重要的靶抗原。第二节

机体抗肿瘤免疫的机制肿瘤细胞有一定的抗原性，机体在发生肿瘤的过程中，其免疫系统必将对肿瘤抗原加以识别并产生抗肿瘤免疫应答，机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主，但两者抗瘤作用并非孤立地进行，往往互相渗透，互相联系并协调一致地发挥作用。一．体液免疫效应→激活补体→溶解瘤细胞（CDC）Ab+瘤细胞→激活NK、MΦ、中性粒细胞→通过FcR，而发挥ADCC效应，瘤细胞→通过吞噬细胞，发挥调理作用，增加对瘤细胞的吞噬→通过改变瘤细胞的结构，而抑制粘附，不利于瘤细胞的生长和扩散。二．细胞免疫效应1．T细胞①CD8+CTL：一是通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化，直接

肿瘤细胞。二是活化CTL可

细胞因子间接

肿瘤细胞。②CD4+T细胞；可产生细胞因子增强CTL的功能，并可激活巨噬细胞或其它APC，从而参与抗肿瘤作用。例如：LT→瘤细胞；IFN→激活NKC；MAF→激活巨噬细胞，增强巨噬细胞的杀瘤能力。2．NK细胞能直接非特异性地

瘤细胞，抗瘤谱广，不需要抗原预先致敏，不受MHC制约而先于CTL发挥作用，对白血病这类分散的肿瘤效果最佳，对实体瘤作用效果差，在早期，瘤细胞少时，效果好；反之，效果差，它的作用机制是：①NKR+瘤细胞抗原→直接地 瘤细胞；②NKC 的自然细胞 因子，溶解瘤细胞；③FcγR+接合有IgG的瘤细胞→通过ADCC效应瘤细胞。3.巨噬细胞①活化的巨噬细胞与瘤细胞结合，通过释放溶酶体酶，直接

肿瘤细胞。②处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞产生特异性的抗肿瘤免疫应答

肿瘤细胞。③通过特异性的抗体介导ADCC效应，杀伤瘤细胞④活化的巨噬细胞

TNF-α能直接、间接地

瘤细胞。4、γδT细胞：

NK不敏感的靶细胞。5、DCs：机制不清。第三节

肿瘤的免疫逃逸机制虽然机体有严格的免疫监视机制，对于某些肿瘤如

诱导的肿瘤有一定的作用，但其作用是有限度的。多数患者的肿瘤能逃逸机体的免疫排斥，其机制尚未完全明了。1、肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变2、MHCⅠ类抗原表达降低或缺失影响T细胞识别肿瘤抗原3、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4、肿瘤抗原的加工、提呈发生（LMP、TAP表达↓）5、协同刺激分子表达下降6、肿瘤细胞 免疫抑制因子。(TGF-β、IL-10)一、肿瘤细胞有关的因素二、与宿主免疫系统有关的因素1、

机体免疫系统功能

：

性免疫功能缺陷、后天获得性免疫功能低下等。2、直接或间接抑制机体免疫功能：免疫

，激活抑制性免疫细胞。3.肿瘤抗原诱发免疫耐受幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受4.肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡瘤细胞高表达FasL→活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷*

FasL介导的细胞凋亡5、细胞因子及其受体表达异常生长因子效应细胞恶性增殖6、某些粘附分子表达异常肿瘤细胞浸润和转移缺乏新抗原缺乏MHC

I分子缺乏协同刺激分子肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡可溶性肿瘤抗原封闭了特异性抗体肿瘤免疫抑制分子第四节

肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学

包括检测肿瘤标志物（

TSA、TAA、激素、酶）、肿瘤患者免疫功能状态。检测肿瘤标志物的临床意义为：①早期

和发现肿瘤；②提示肿瘤发生的部位和组织来源；③判别肿瘤恶性程度；④监测临床治疗效果；⑤监测肿瘤复发。一、检测肿瘤抗原检测中TAA(如AFP)和

及组织中突变型

异常表达的蛋白(P53蛋白)，辅助肿瘤的二、检测肿瘤的有关抗体测定

中针对癌

、突变型抑癌的抗体和针对产物的抗体。例：黑色素瘤患者的抗自身黑色素瘤抗体EB

抗体、P53蛋白抗体三、肿瘤的放射免疫显影第五节

肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗方法较多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式—肿瘤生物学治疗法。但这些方法大多还处于探索阶段，对临

已生长的肿瘤或实体瘤的消除能力也十分有限，因此，临

先用常规疗法清除大部分肿瘤细胞，再使用生物学治疗方式清除、少量的残留或扩散的肿瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤的复发。一、主动免疫疗法目的：治疗肿瘤、预防肿瘤的转移和复发。1、细胞（1)

修饰的肿瘤细胞修饰(MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原)→瘤细胞致瘤性↓，免疫原性↑（2）肿瘤抗原肽或

修饰的APC应用肿瘤抗原(肽)刺激APC；将肿瘤抗原mRNA导入APC；将肿瘤抗原cDNA转染APC；建立DC-瘤细胞嵌合体。2.分子与肿瘤发生有关的重组

（肿瘤抗原肽+灭活

）→增强肿瘤抗原的免疫原性癌

产物分子如：ras、P53蛋白中特定序列多肽等。抗独特型抗体*某些抗独特型抗体（作为抗原内影像）→模拟抗原→作为（4）HSP-肽复合物肿瘤人工

的肿瘤多肽*人工

TAA多肽或构建表达TAA的重组→作为肿瘤核酸

（

DNA

）编码肿瘤抗原的DNA(或RNA)质粒直接肌肉注射。原理：应用针对肿瘤细胞表面或胞内分子（如肿瘤抗原、CKR、癌

产物等）的抗体或其他相应配体，定向地将抗瘤效应分子（药物、放射性核素、酶、毒素、超抗原或其他肿瘤毒性物质）携带至肿瘤灶局部发挥治疗作用。方案：抗瘤抗体/杀瘤效应分子、抗瘤抗体/超抗原、抗CKR抗体/杀瘤效应分子、CK/杀瘤效应分子、双特异性抗体等。二、基于抗体的靶向治疗（导向疗法）抗瘤抗体介导的靶向疗法抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。免疫脂

导向治疗将脂

(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫脂(immunoliposome)。3．胞内抗体(intrabody)或抗体治疗*

在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌编码产物或端粒酶等）的抗体。三、细胞因子治疗*外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子

治疗。目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF-、IFN-及CSF等。四、过继性细胞免疫治疗(adoptive

cellular

immunotherapy，AIT)原理：向肿瘤患者转输抗瘤效应细胞，直接

瘤细胞或增强机体抗瘤免疫应答，达