药品质量研究分析

70/70药品质量研究第一节药品质量研究的目的药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用等生物学特性，即药物的有效性和安全性。药物的生物学特性反映的是药物的内在质量。假如药物的疗效差，达不到防病治病的目的，就没有临床应用价值，故然就没有任何质量可言。即使药物的疗效专门好，假如其毒副作用也专门大、治疗窗狭窄、临床使用风险高，通常也不适宜用于临床。为了保障药品的安全和有效，要求药物在治疗剂量范围内，疗效确信，不良反应(副作用)小，不发生严峻的毒性反应。药物的疗效和毒副作用等生物学特性是药理学研究的要紧内容。药品的质量同时也取决于药物的纯度与含量等外在质量。药品生产企业的生产工艺、技术水平、设备条件和贮藏运输状态的差异，都将阻碍到药品的外在质量。药品质量的优劣直接阻碍到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。药品质量研究的目的确实是为了制定药品标准，加强对药品质量的操纵及监督治理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理。药品标准只是操纵产品质量的有效措施之一。药物的质量还要靠实施《药品生产质量治理规范》及工艺操作规程，进行生产过程的操纵加以保证。只有将药品质量的终点操纵(按照药品标准进行分析检验)和生产的过程操纵结合起来，才能全面地操纵产品的质量。一、药品质量标准术语药品标准也是对药品的质量(限度)、规格及检验方法所作的技术规定。一般包括药品的性状、鉴不、检查和含量测定等内容，用以检测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，收载国家药品标准。现行《中国药典》2010版由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分不包括凡例、正文和附录。除特不注明版次外，《中国药典》均指现行版。国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。凡例(generalnotices)是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的差不多原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。这些原则和规定也确实是药品质量标准研究中必须遵循的要求，常称它们为药品质量标准的术语。要紧术语如下(除非特不讲明，均为化学药品质量相关的术语)。(一)正文药典收载的正文(monographs)确实是药品标准。药品标准的内容依照品种和剂型的不同，按顺序可分不列有：(1)品名(包括中文名、汉语拼音名与英文名)；(2)有机药物的结构式；(3)分子式与分子量；(4)来源或有机药物的化学名称；(5)含量或效价规定；(6)处方；(7)制法；(8)性状；(9)鉴不；(10)检查；(11)含量或效价测定；(12)类不；(13)规格；(14)贮藏；(15)制剂，等等。(二)药典附录药典附录(appendices)要紧收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物的剂型分类，针对剂型特点所规定的差不多技术要求。通用检测方法系正文品种进行相同检查项目的检测时所应采纳的统一的设备、程序、方法及限度等。指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。(三)药品名称列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。差不多作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。药品中文名称须按照《中国药品通用名称》(ChinaApprovedDrugNames，CADN)收载的名称及其命名原则命名。《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；药品英文名称除另有规定外，均采纳国际非专利药名(InternationalNonproprietaryNames,INN)。有机药物的化学名称须依照中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定须与国际纯粹与应用化学联合会(InternationalUnionofPureandAppliedChemistry,IUPAC)的命名系统一致。药品化学结构式须采纳世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)推举的“药品化学结构式书写指南”书写。(四)制法制法是对药品生产制备的重要工艺和质量治理的要求。所有药品的生产工艺都必须通过验证，并经国家药品监督治理部门批准，生产过程均应符合《药品生产质量治理规范》的要求。来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿提取的药品，均应取自健康人群，上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量治理要求。直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国家药品监督治理部门批准并应符合国家有关部门的治理规范。制剂中使用的原料药和辅料，均应符合现行版药典的规定；现行版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并经国家药品监督治理部门批准。同一原料药用于不同制剂(特不是给药途径不同的制剂)时，须依照临床用药要求制定相应的质量操纵项目。(五)性状性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。外观性状是对药物的色泽和外表感观的规定。当药物的晶型、细度或溶液的颜色必须进行严格操纵时，在其质量标准的检查项下应另作具体的规定。溶解度是药物的一种物理性质。各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备溶液时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量操纵时，在该品种检查项下另作具体规定。药物的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶 系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。溶解度试验法：除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观看30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。物理常数：包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、汲取系数、碘值、皂化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴不意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质量的要紧指标之一。(六)鉴不鉴不是依照药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。包括区分药物类不的一般鉴不试验和证实具体药物的专属鉴不试验两种类型。不完全代表对药品化学结构的确证。关于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。(七)检查检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。包括反映药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。药品标准中规定的各种杂质检查项目，均系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要操纵的杂质(如残留溶剂、有关物质等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。关于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除标准正文中已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照注射剂项下相应的要求进行检查，并应符合规定。各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。(八)含量测定含量测定是指采纳规定的试验方法对药品(原料及制剂)中有效成分的含量进行测定。一般可采纳化学、仪器或生物测定方法。(九)类不药物的类不系按药品的要紧作用与要紧用途或学科的归属划分，不排除在临床实践的基础上作其他类不药物使用。(十)制剂的规格制剂的规格，系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量(或效价)或含量(%)或装量，即制剂的标示量。注射液项下，如为“1ml∶10mg”，系指1ml中含有主药10mg；关于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。(十一)贮藏药品的质量和有效期限直同意其贮存与保管的环境和条件的阻碍。贮藏项下的规定，系为幸免污染和降解而对药品贮存与保管的差不多要求。以下列名词术语表示。遮光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处 系指不超过20℃；凉暗处 系指避光并不超过20℃；冷处 系指2～10℃；常温 系指10～30℃。除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。(十二)检验方法和限度药品均应按其标准规定的方法进行检验；如采纳其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，依照试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以现行版药典规定的方法为准。标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重(装)量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数依旧绝对数字，其最后一位数字差不多上有效位。试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后依照有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最后数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与标准中规定的限度数值比较，以推断是否符合规定的限度。原料药的含量(%)，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用现行版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或同意偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。制剂的含量限度，系依照主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可幸免偏差和贮存期间可能产生降解的可同意程度而制定的范围。按标示量的百分含量表示时，限度范围一般是95.0%～105.0%。生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，在保障质量和安全的前提下，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。(十三)标准物质药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对比品、对比药材、参考品。药品标准物质由国家药品监督治理部门指定的单位制备、标定和供应(国家药品监督治理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对比品)，均应附有使用讲明书，标明批号、用途、使用方法、贮藏条件和装量等。标准物质的建立或变更批号，应与国际标准品、国际对比品或原批号标准品、对比品进行对比，并通过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位(或μg)计，以国际标准品进行标定。化学药品标准物质常称为对比品，除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使用。对比药材、对比提取物要紧为中药检验中使用的标准物质。参考品要紧为生物制品检验中使用的标准物质。(十四)计量计算分子量以及换算因子等使用的原子量均按最新国际原子量表推举的原子量。试验用的计量仪器均应符合国家质量技术监督治理部门的规定。质量标准中采纳的计量单位如下。1.法定计量单位名称和单位符号长度 米(m)、分米(dm)、厘米(cm)、毫米(mm)、微米(μm)、纳米(nm)；体积 升(L)、毫升(ml)、微升(μl)；质(重)量 千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、纳克(ng)；压力 兆帕(MPa)、千帕(kPa)、帕(Pa)；动力黏度 帕秒(Pa·s)、毫帕秒(mPa·s)；运动黏度 平方米每秒(m2/s)、平方毫米每秒(mm2/s)；波数 厘米的倒数(cm-1)；密度 千克每立方米(kg/m3)、克每立方厘米(g/cm3)；放射性活度 吉贝可(GBq)、兆贝可(MBq)、千贝可(kBq)、贝可(Bq)2.滴定液和试液的浓度以mol/L(摩尔/升)表示者，其浓度要求周密标定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L)”表示；作其他用途不需周密标定其浓度时，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示区不。3.温度温度通常以摄氏度(℃)表示，必要时也可采纳绝对温度(K)表示。有关的温度描述，一般用以下列名词术语表示：水浴温度 除另有规定外，均指98～100℃；热水 系指70～80℃；微温或温水 系指40～50℃；室温(常温) 系指10～30℃；冷水 系指2～10℃；冰浴 系指约0℃；放冷 系指放冷至室温。4.常用比例符号符号“%”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时容量的比例。此外，依照需要可采纳下列符号：%(g/g) 表示溶液100g中含有溶质若干克；%(ml/ml) 表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；%(ml/g) 表示溶液100g中含有溶质若干毫升；%(g/ml) 表示溶液100ml中含有溶质若干克。缩写“ppm”和“ppb”分不表示百万分比和十亿分比，系指重量或体积的比例。溶液后记示的“(1→10)”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml等的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“-”隔开，其后括号内所示的“∶”符号，系指各液体混合时的体积(重量)比例。5.液体的滴系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。6.药筛药品标准中所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，分等如下：筛号 筛孔内径(平均值) 目号一号筛 2000μm±70μm 10目二号筛 850μm±29μm 24目三号筛 355μm±13μm 50目四号筛 250μm±9.9μm 65目五号筛 180μm±7.6μm 80目六号筛 150μm±6.6μm 100目七号筛 125μm±5.8μm 120目八号筛 90μm±4.6μm 150目九号筛 75μm±4.1μm 200目粉末分等如下：最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉 指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉 指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉 指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛许多于95%的粉末；最细粉 指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛许多于95%的粉末；极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛许多于95%的粉末。7.乙醇乙醇未指明浓度时，均系指95%(ml/ml)的乙醇。(十五)精确度药品标准中取样量的准确度和试验周密度必须按照现行版药典的规定。1.称重与量取试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可依照数值的有效数位来确定。例如，称取“0.1g”，系指称取重量可为0.06～0.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.5～2.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95～2.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.995～2.005g。即遵循“4舍6入5成双”的原则。“周密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定” 系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“周密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求；“量取” 系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10%。2.恒重恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下接着干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在接着炽灼30分钟后进行。3.按干燥品(或无水物，或无溶剂)计算试验中规定“按干燥品(或无水物，或无溶剂)计算”时，除另有规定外，应取未经干燥(或未去水，或未去溶剂)的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重(或水分，或溶剂)扣除。4.空白试验试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量(ml)与空白试验中所耗滴定液的量(ml)之差进行计算。5.试验温度试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著阻碍者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准。(十六)试药、试液、指示剂试药系指供各项试验用的试剂，但不包括各种色谱用的吸附剂、载体与填充剂。除生化试剂与指示剂外，一般常用化学试剂分为基准试剂、优级纯、分析纯与化学纯4个等级。选用时可参考下列原则：①标定滴定液用基准试剂；②制备滴定液可采纳分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者，则应采纳基准试剂；③制备杂质限度检查用的标准溶液，采纳优级纯或分析纯试剂；④制备试液与缓冲液等可采纳分析纯或化学纯试剂。试验用的试药，除另有规定外，均应依照现行版药典附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国家有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合现行版药典附录的规定或按照现行版药典附录的规定制备。试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。(十七)动物实验动物试验所使用的动物及其治理应按国家有关行政主管部门颁布的规定执行。动物品系、年龄、性不等应符合药品检定要求。随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的，应尽量采纳，以减少动物试验。(十八)讲明书、包装、标签国家食品药品监督治理部门为规范药品讲明书和标签的治理，依照《中华人民共和国药品治理法》制定了《药品讲明书和标签治理规定》。药品讲明书、标签和包装均必须符合该规定的要求。1.药品讲明书药品讲明书是以应用文体的方式对药品进行相对详细的表述，使人了解和认识所介绍的药品，用以指导安全、合理使用药品。药品讲明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。是指导大夫与患者合理用药的重要依据，具有一定的法律效力。药品讲明书对疾病名称、药学专业名词、药品名称、临床检验名称和结果的表述，应当采纳国家统一颁布或规范的专用词汇，度量衡单位应当符合国家标准的规定。药品讲明书应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味。注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称。药品处方中含有可能引起严峻不良反应的成分或者辅料的，应当予以讲明。药品讲明书应当充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。药品生产企业未依照药品上市后的安全性、有效性情况及时修改讲明书或者未将药品不良反应在讲明书中充分讲明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担。2.药品标签药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。药品内标签指直接接触药品的包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装的标签。药品标签应当尽可能多地包含药品信息。药品内标签至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。对贮藏有专门要求的药品，应当在标签的醒目位置注明。药品的标签应当以讲明书为依据，其内容不得超出讲明书的范围，不得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文字和标识。3.药品包装直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药品监督治理部门的有关规定，均应无毒、洁净，与内容药品应不发生化学反应，并不得阻碍内容药品的质量。药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有讲明书。标签或者讲明书上必须注明药品的通用名称、成分、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应证或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。即应当尽可能多地包含药品信息。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药品的讲明书和包装标签，必须印有规定的标识。二、药品标准制定的原则药品质量研究与标准的制定，是药物研发的重要基础内容。建立在系统药学研究基础之上的药品标准，以保证药品的生产质量可控，药品的使用安全有效和合理为目的。药品标准一经制定和批准，即具有法律效力。因此，药品标准的制定必须坚持“科学性、先进性、规范性和权威性”的原则。1.科学性国家药品标准适用于对合法生产的药品质量进行操纵，保障药品安全有效质量可控。因此，药品标准制定首要的原则是确保药品标准的科学性。应充分考虑来源、生产、流通及使用等各个环节阻碍药品质量的因素，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方法、规定合理的推断标准/限度。在确保安全、有效和质量可控的前提下，同时倡导简单有用、经济环保、符合国情。随着科学技术的进展，认识的进步，还应及时修改和提高。2.先进性质量标准应充分反映现时期国内外药品质量操纵的先进水平。关于多企业生产的同一品种，其标准的制定应在科学合理的基础上坚持就高不就低的标准先进性原则。坚持标准进展的国际化原则，注重新技术和新方法的应用，积极采纳国际药品标准的先进方法，加快与国际接轨的步伐，促进我国药品标准特不是中药标准的国际化。同时要积极创新，提高我国药品标准中自主创新技术含量，使我国医药领域的自主创新技术通过标准快速转化为生产力，提高我国药品的国际竞争力。3.规范性药品标准制定时，应按照国家药品监督治理部门颁布的法律、规范和指导原则的要求，做到药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等的统一规范。4.权威性国家药品标准具有法律效力。应充分体现科学监管的理念，支持国家药品监督治理的科学进展需要。爱护药品的正常生产、流通和使用，打击假冒伪劣，促进我国医药事业的健康进展。总之，药品标准的研究与制定，应着力解决制约药品质量与安全的突出问题，促进药品质量的提高；着力提高药品标准质量操纵的水平，充分借鉴国际先进技术和经验，客观反映我国医药工业、临床用药及检验技术的水平；充分发挥保障药品质量与用药安全，维护人民健康的法律作用。第二节药品质量研究的要紧内容一、药品质量标准制定的基础依照《药品治理法》的规定，药品的生产须经药品监督治理部门批准许可后方能进行。药品必须按照一定标准或者规范，并按照批准的工艺进行生产，生产药品所需的原料和辅料等必须符合药用要求。为保证药品质量，保障药品使用的安全、有效和合理，需要对药物的结构、理化性质、杂质与纯度及其内在的稳定性特性进行系统的研究和分析，需要对阻碍药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件等进行全面的研究和考察，同时还需要充分了解药物的生物学特性(药理、毒理和药代动力学)，从而制定出有关药品的质量、安全性和有效性的合理指标与限度。因此，药品质量标准制定的基础确实是对药物的研制、开发和生产的全面分析研究的结果。二、药品质量研究的内容原料药的结构确证研究是药物研发的基础，其要紧任务是确认所制备原料药的结构是否正确，是保证药学其他方面的研究、药理毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。原料药结构确证研究的过程一般包括：样品预备、方案制订、测定研究与综合解析等步骤。具体的药物结构鉴定，可参考波谱解析教材或相关专著。1．样品要求结构确证研究中，首先要严格操纵供试品的纯度，只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息。结构确证用供试品大都要采纳原料药制备工艺中的精制方法进一步精制，并经纯度和杂质检验合格。结构确证用供试品的纯度应大于99.0%、杂质含量应小于0.5%。2．方案制订药物结构千差万不，制备(获得)方法也各不相同，应依照药物自身的结构特征和制备(获得)方法制订出合理、可行的结构确证方案，才能有效地进行药物的结构研究。(1)一般项目：药物结构确证一般均采纳有机光谱分析法。常用的分析测试项目包括：元素分析(必要时采纳高分辨质谱)、紫外-可见汲取光谱(UV-Vis)、红外汲取光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)、粉末X-射线衍射(XRPD)和（或）单晶X-射线衍射(XRSD)、热分析(TA；差示扫描量热法，DSC；热重，TG)等。不含金属元素的有机盐类或复合物，依照结构确证的需要，可提供成盐前后的两套波谱和试验数据。关于某些波谱测定有困难或不易讲明药物结构的盐或复合物，测定药物的酸根或碱基的波谱，并结合其他试验项目亦可对其结构确证提供有效的信息。金属盐类和络合物在进行一般要求的各项测试基础上，应再以适当的手段进行药物中金属元素的种类、存在形式和含量的确证试验。如，原子发射光谱法(AES)和原子汲取分光光度法(AAS)可用于含有多种金属离子的药物中无机元素的测定分析。关于分子中含有顺磁性金属离子的药物，可采纳顺磁共振测定和单晶X-衍射等方法进行检测。不适于或不能进行金属盐测试时，可采纳成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。半合成药物分子的母核结构为已知并在可提供明确证据证明母核结构在半合成的全过程中未发生改变的前提下，能够适当简化对母核结构的确证工作，仅对新引入的基团结构进行确证。合成多肽药物通过氨基酸分析、质谱测定、序列分析以及肽图测绘等试验可差不多获得合成多肽药物的结构信息。药物结构中如有半胱氨酸，应明确其状态(氧化态或还原态)，对含有多个半胱氨酸的多肽药物，应明确二硫键的正确连接位点。如对各步中间体均进行了质谱测定，可依照相关中间体的结构信息，推测出进行反应的氨基酸的种类。质谱是多肽药物结构确证的重要手段，紫外、红外、核磁共振、不同流淌相HPLC、比旋度测定等方法亦可对肽的结构确证提供关心。关于多肽药物，应对目标物的化学纯度和对映体或非对映体纯度进行研究。多糖类药物通过对单糖组成、分子量、糖苷键连接方法和连接位置等的分析，可获得多糖类药物的差不多结构信息。单糖的分离和鉴定可采纳纸色谱、薄层色谱、高效液相色谱、色－质联用等技术。多糖的相对分子量及分子量分布测定可用凝胶色谱等方法。红外光谱、核磁共振、化学反应后产物的分析等实验，可关心确定糖苷键的连接方式及糖苷键的位置。多组分药物应明确各组分的组成比例，对其要紧成分应进行结构确证。关于结构比较专门的药物，也可采纳制备衍生物的方法间接证明药物的结构。关于存在顺反异构的药物，在一般结构确证的基础上，应增加顺反结构的研究。3.外观与臭味外观是对药品的色泽和外表的感官规定。药品外观性状可因生产条件的不同而有差异，或因放置、贮藏等环境因素阻碍而发生变化。臭是指药品本身所固有的气味，不包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。药品如出现不应有的异臭，则表明其质量有问题。如：青霉素钠“无臭或微有特异性臭”、二巯丙醇“有类似蒜的特臭”。具有特有味觉的药品，必须加以记述。如：阿司匹林“味微酸”、盐酸氯丙嗪“味极苦”。然而，关于毒、剧、麻药物，为保障分析检验者的安全，则不作“味觉”的记述。如：盐酸吗啡的一般性状描述“本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质”。凡药品有引湿性、风化、遇光变色等与贮藏条件有关的性质，应重点考察记述，并与“贮藏”要求相呼应，以保障药品质量合格。如：盐酸四环素的一般外观性状规定：本品为黄色结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中易破坏失效。其“贮藏”项下规定：遮光，密封或严封，在干燥处保存。如药物的晶型、细度或制成溶液后的颜色对质量有较大阻碍时，须作严格操纵，并在“检查”项下另作具体规定。如：棕榈氯霉素混悬液须对A晶型进行限度检查。棕榈氯霉素的石蜡糊片IR谱(a:A晶型;b:B晶型)A晶型如下图：B晶型如下图：A晶型的熔点为89～95℃，B晶型的熔点为86～91℃A和B两晶型的石蜡糊片IR图谱在780～900cm-1范围处的汲取峰有明显不同，可用于A晶型限度检查棕榈氯霉素B晶型为有效晶型，其产品中可能存在少量A晶型，必须对A晶型进行限量操纵(10%)药物的引湿性(与风化相反)是指在一定温度及湿度条件下该药物汲取水分的能力或程度的特性。供试品为符合药品标准药物，试验结果可作为选择适宜的药品包装和贮存条件的参考。试验方法如下：（1）取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80%±2%)中放置24小时后，周密称定重量(m1)。（2）取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，周密称定重量(m2)。（3）将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。（4）盖好称量瓶盖子，周密称定重量(m3)。（5）引湿性特征描述与引湿性增重的界定：引湿增重百分率=(m3m2)/(m2m1)×100%潮解： 汲取足量水分形成液体。极具引湿性： 引湿增重不小于15%。有引湿性： 引湿增重小于15%但不小于2%。略有引湿性： 引湿增重小于2%但不小于0.2%。无或几乎无引湿性： 引湿增重小于0.2%。4.溶解度溶解度系为在一定的温度、压力和溶剂条件下，一定量的饱和溶液中溶质的含量。药物溶解度测定的试验方法和近似溶解度表述的名词术语均须按照现行版药典的规定。通常依照药物的性质，选择精制工艺或制备溶液等所需要的常用溶剂进行溶解度考察试验。常用的溶剂有水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、无机酸和碱溶液等。不必排列过多，幸免使用有毒、昂贵或不常用的溶剂。药品标准性状项中溶解度的描述，按溶解度从大到小依次排列，溶解度相似的溶剂按极性从大到小排列，在酸或碱溶液中的溶解度列于最后。药品的晶型不同、所含结晶溶剂的不同、杂质及其含量的不同、成盐状态的异常等情况，都会阻碍其溶解度行为。因此，通过药品溶解度的测定，或使用特定溶剂制成的溶液的澄清度与颜色等的检查，既观测了性状，也反映了质量。示例1-2盐酸四环素的溶解度规定：本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。其“溶液的澄清度”要求：取本品5份，各50mg，分不加水5ml使溶解，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(药典附录ⅨB)比较，均不得更浓(供注射用)。5.物理常数物理常数系指药物固有的物理性质特征，故应采纳质量合格的精制品进行测定，并应明确讲明精制方法和纯度，并列出实验数据。然而，在药品标准中规定的物理常数，则是依照符合临床用药要求的供试品测定结果制定。通过物理常数的测定，可对药品进行鉴不及纯度检查。测定时应严格按照现行版药典中规定的方法和要求进行测定，并参考国内外现行版药典及其他文献的结果，以便设置合理的范围。至于选择哪些物理常数纳入到药品标准中以进行质量操纵，则应依照不同药品的具体情况针对性地进行选定。常见物理常数测定的方法、要求、注意事项等要点分不概述如下。(1)熔点：熔点系为结晶物质在一定压力(除另有讲明外，均为大气压)下被加热到一定温度，当其固液两态的蒸汽压达到平衡时，即从固态转变为液态所对应的温度。大多数受热稳定的化合物都有固定的熔点，即在一定压力下，固液两态之间的变化特不敏锐，自初熔至全熔的温度范围称为熔距(或称为熔程、熔点范围)通常为0.5～1.0℃。熔点是多数固体有机药物的重要物理常数，常用毛细管法测定，也能够采纳DSC或显微熔点仪观测。假如被测药物含有杂质，其熔点往往较其纯品为低，且熔程较长。因此，能够依照熔点的变化和熔程的长短来检验药品的纯度。假如测得未知物质与某已知物质的熔点相同，再按不同比例混合，测定熔点，若无降低现象，两者即为同一物质；若熔点下降(少数情况会升高)，熔点范围显著增大，则两者是不同物质。因此，熔点测定是简单而可靠的药物鉴不方法和纯度检查手段。药品的熔点须照药典附录规定的测定法进行。依照待测物质性质的不同，分不有适用于易粉碎固体药品、不易粉碎固体药品、凡士林或其他类似物质熔点测定的三种方法。1）易粉碎固体药品的测定法(中国药典附录ⅥC第一法)：药品标准的熔点项下未注明测定方法时，均系指第一法。取供试品适量，研成细粉，除另有规定外，应按照各品种标准项下干燥失重的条件进行干燥。若该药品为不检查干燥失重、熔点范围低限在135℃以上、受热不分解的供试品，可采纳105℃干燥；熔点在135℃以下或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜或用其他适宜的干燥方法干燥，如恒温减压干燥。分取供试品适量，置熔点测定用毛细管(简称毛细管，由中性硬质玻璃管制成，长9cm以上，内径0.9～1.1mm，壁厚0.10～0.15mm，一端熔封；当所用温度计浸入传温液在6cm以上时，管长应适当增加，使露出液面3cm以上)中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的高度为3mm。另将温度计(分浸型，具有0.5℃刻度，经熔点测定用对比品校正)放入盛装传温液(熔点在80℃以下者，用水；熔点介于80～200℃之间者，用黏度不小于50mm2/s的硅油；熔点高于200℃者，用黏度不小于100mm2/s的硅油)的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上(用内加热的容器，温度计汞球与加热器上表面距离2.5cm以上)；加入传温液，以使传温液受热后的液面在温度计的分浸线处。将传温液加热，当温度上升至较规定的熔点低限约低10℃时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上(可用橡皮圈或毛细管夹固定)，位置须使毛细管的内容物部分是在温度计汞球中部；接着加热，调节升温速率为每分钟上升1.0～1.5℃，加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴时的温度。“全熔”系指供试品全部液化时的温度。测定熔融同时分解的供试品时，方法如上述，但调节升温速率使每分钟上升2.5～3.0℃；供试品开始局部液化时(或开始产生气泡时)的温度作为初熔温度；供试品固相消逝全部液化时的温度作为全熔温度。遇有固相消逝不明显时，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。某些药品无法分辨其初熔、全熔时，能够其发生突变时的温度作为熔点。2）不易粉碎固体药品的测定法(药典附录ⅥC第二法)：不易粉碎的固体药品如脂肪、脂肪酸、石蜡、羊毛脂等。取供试品，注意用尽可能低的温度熔融后，吸入两端开口的毛细管(同第一法，但管端不熔封)中，使供试品高达约10mm。在10℃或10℃以下的冷处静置24小时，或置冰上放冷许多于2小时，凝固后用橡皮圈将毛细管紧缚在温度计(同第一法)上，使毛细管的内容物部分在温度计汞球中部。照第一法将毛细管连同温度计浸入传温液中，供试品的上端应在传温液液面下约10mm处；小心加热，使温度上升至较规定的熔点下限尚低约5℃时，调节升温速率使每分钟上升不超过0.5℃，至供试品在毛细管中开始上升时，检读温度计上显示的温度，即得。3）熔点测定注意事项：供试品受热后出现的“发毛”、“收缩”及“软化”等变化过程，均不作初熔推断。以上过程后形成的“软质柱状物”尚无液滴出现，亦不作初熔推断。熔点测定用毛细管的内径过大，全熔温度常常会偏高0.2~0.4℃。传温液不同，同一药物熔点的测定结果也常常有所不同。升温速度一般为每分钟1~1.5℃，假如升温太快，如每分钟升温3℃，熔点可偏低约1℃。因此，熔点测定用毛细管、传温液和升温速度均必须按照测定法的规定。熔点测定用温度计应“经熔点测定用对比品校正”。熔点测定用对比品通常有以下几种：香草醛83℃，乙酰苯胺116℃，非那西丁136℃，磺胺166℃，茴香酸185℃，磺胺二甲嘧啶200℃，双氰胺210.5℃，糖精钠229℃，咖啡因237℃，酚酞263℃。校正时，用待校温度计按规定方法测定选取的校正用对比品的熔点，温度计读数与对比品规定值之差即为校正值。然后，在同一条件下测定供试品的熔点，将其读数经校正值校正，即得实际熔点。结晶性药物一般均有明确的熔点。进行熔点测定的药物，应该在熔点以下遇热时不分解、晶型不转化，同时其初熔和全熔要易于推断。因此，-内酰胺类抗生素的药品标准中均无熔点测定；熔点在200℃以上，熔融并同时分解的药物，熔点一般也不列入其药品标准。药品标准中规定的熔点范围一般约为4℃。合格供试品的熔点应在规定的熔点范围内，同时熔距一般不应超过2℃。供试品初熔前的变化时期越长、熔距越长、或与规定熔点差距越大，常常反映供试品的质量越差。示例1-3 炔诺孕酮的熔点：应为204～212℃，熔距在5℃以内。盐酸氯米帕明的熔点：应为190～196℃，熔距不得超过2℃。盐酸异丙肾上腺素的熔点：为165.5～170℃，熔融时同时分解。(2)比旋度：分子结构中具有不对称的碳原子，并以单一对映体形式存在的有机化合物，它们的溶液对平面偏振光大都具有旋光作用，常常称这些手性化合物为光学活性化合物。平面偏振光通过含有某些光学活性化合物的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数，称为旋光度。偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。1）旋光度测定法：除另有规定外，旋光度测定法系用钠光谱的D线(589.3nm)测定旋光度，测定管长度为1dm(如使用其他管长，应进行换算)，测定温度为20℃±0.5℃(或各品种项下规定的温度)。使用读数至0.01°并通过检定的旋光计。旋光计的检定，可用标准石英旋光管进行，读数误差应符合规定。测定旋光度时，将测定管用供试液体或溶液(取固体供试品，按其药品标准“比旋度”项下的方法制成)冲洗数次，缓缓注入供试液体或溶液适量(注意勿使发生气泡)，置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。使偏振光向右旋转者(顺时针方向)为右旋，以“”符号表示；使偏振光向左旋转者(反时针方向)为左旋，以“”符号表示。用同法读取旋光度3次，取3次的平均数，照下列公式计算，即得供试品的比旋度。对液体供试品：； 对固体供试品：式中：[α]为比旋度；D为钠光谱的D线；t为测定时的温度，℃；l为测定管长度，dm；α为测得的旋光度；d为液体的相对密度；c为每100ml溶液中含有被测物质的重量(按干燥品或无水物计算)，g。2）旋光度测定注意事项：每次测定前应以溶剂作空白校正，测定后，再校正1次，以确定在测定时零点有无变动；如第2次校正时发觉零点有变动，则应重新测定旋光度。配制溶液及测定时，均应调节温度至20℃±0.5℃(或各品种项下规定的温度)。供试的液体或固体物质的溶液应充分溶解，供试液应澄清。物质的比旋度与测定光源、测定波长、溶剂、浓度和温度等因素有关。因此，比旋度测定研究时应注意比较选择，表示物质的比旋度时应注明测定条件。3）旋光度测定应用：比旋度的大小与手性光学活性化合物的分子立体结构特征相关。大多数手性药物的左旋体和右旋体的生物活性也显著不同。(3)汲取系数：物质的稀溶液对紫外-可见光的选择性汲取波长，以及相应的汲取系数是与该物质的共轭结构特征相关的物理常数。可用于定性和定量分析：A=Ecl百分汲取系数()的物理意义为：当溶液浓度[c为100ml溶液中所含被测物质的重量(按干燥品或无水物计算)，g]为1%(g/ml)、液层厚度(l)为1cm时的吸光度(A)。百分汲取系数作为物理常数，不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂的溶出度和含量测定中选用值的依据。因此，凡制剂的含量测定采纳值计算的紫外-可见分光光度法，而其原料药的含量测定因周密度的要求而采纳其他方法的品种，均应在原料药的性状项下增列“汲取系数”，制剂含量测定中的条件应与汲取系数项下的条件一致，否则须另行测定相应条件下的汲取系数。值应取精制品采纳数台紫外-可见分光光度计测定，并统计处理确定。仪器须参照药典附录ⅣA项下的要求进行全面校正和检定。测定要求如下。1）仪器：选用5台不同的紫外-可见分光光度计。2）溶剂：溶剂对供试品应化学惰性，保证制备的溶液稳定。溶剂在选用的波长附近应符合透光限度要求，不得有干扰汲取峰；幸免使用低沸点、易挥发的溶剂；水为常用溶剂，当溶液的pH不恒定，并阻碍到药品的紫外汲取光谱特征时，可采纳适宜的缓冲溶液、稀酸或稀碱溶液作为溶剂。3）最大汲取波长：以配制供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的汲取峰波长±2nm范围扫描或测试吸光度，以核对供试品的汲取峰波长位置是否正确。并以吸光度最大的波长作为测定波长。4）汲取池：汲取池应配对使用，并扣除溶剂空白，或由仪器自动扣除空白。5）供试品溶液：直接采纳精制供试品进行周密定量试验，再按其干燥品或无水物计算。先定量配制高浓度的供试品溶液，再用同批溶剂定量稀释一倍制成低浓度的供试品溶液，并以同批溶剂为空白分不进行吸光度的周密测定。低高浓度供试品溶液的吸光度应分不在0.3～0.4和0.6～0.8之间。6）结果与分析：各供试品溶液应同时周密配制3份，并操纵测定环境的温度(25℃±2℃)。同一台仪器测得的汲取系数相对偏差应不超过1.0%，所有仪器测得的汲取系数偏差应不超过1.5%，以平均值确定为供试品的汲取系数。用于定量测定的汲取系数值通常应大于100。在同一台仪器上，对多批供试品进行值测定，统计分析确定值的合理限度范围，一般在平均值的5%范围以内。6.常用鉴不试验的方法与特点药物的鉴不试验要采纳专属性强，灵敏度高，重复性好，操作简便的方法。常用的方法有化学、色谱、光谱或生物学方法等。药品标准制定中，可供鉴不试验的方法专门多。如何选取并纳入药品标准的差不多原则如下：（1）要有一定的专属性、灵敏性和简便性；（2）尽可能采纳药典已有收载的方法；（3）一般选用2~4种不同类型的方法，化学法与仪器法相结合，相互取长补短；（4）原料药应侧重于具有指纹性的光谱方法，制剂应侧重于抗干扰的专属性色谱方法。药品鉴不应依照其结构特征进行试验方法的设计和建立，机制要明确，耐用性要好。并注意结构相似药物可能存在干扰和鉴不区分。对手性药物，应特不注意立体构型的专属鉴不，如已制定比旋度测定或立体异构体检查项时，可不考虑鉴不方法的立体专属性。7.药物的检查药品标准中的检查项目是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。是按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的质量操纵指标。因此，药品的检查项目要结合生产工艺、供应和使用过程中可能的变化，有的放矢、全面研究，将能够反映药品质量稳定均一、有利于药品质量操纵的项目和指标纳入药品标准，以保障药品的安全和有效。安全性检查药品的安全性(Safety)系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严峻不良反应。药品中存在的某些微量杂质可能对生物体产生专门的生理作用，阻碍用药的安全。体现药品安全性的要紧指标包括：异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。这些指标大都采纳生物检定法检查，关于注射给药的药品质量操纵尤其重要。眼用制剂、烧伤或严峻创伤治疗用的外用制剂也必须进行无菌检查。药品质量研究过程中应结合药物的自身特性，照药典附录中规定的检查法，进行药品的安全性检查试验研究、方法验证和适宜指标的设置。有效性检查药品内在的有效性(Efficacy)是指在规定的适应证、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的要求。药品内在的有效性大多数情况下均是以动物试验为基础，并最终以临床疗效来评价。与药品内在的有效性不同，药品质量操纵的有效性则是指研究建立的药品标准所使用的分析检测方法必须有效地满足药品质量检定的专属灵敏、准确可靠的要求，所设置的项目和指标限度必须达到对药品的特定临床使用目标的有效操纵。因此，中国药典2010版附录方法中新增电感耦合等离子体质谱和原子发射光谱法、离子色谱法，修订原子汲取光谱法、重金属检查法等，目的是组成较完整的有效地操纵重金属和有害元素的检测方法体系。中国药典2010版二部中大部分口服固体制剂增订了溶出度检查项目，含量均匀度检查项目的适用范围进一步扩大至部分规格为25mg的品种，目的确实是保障相应药品临床作用的有效发挥。药品的有效性大都通过各种形式的药物制剂来实现，因此制剂的有效性检查常常显得更为重要。制剂必须符合中国药典附录Ⅰ制剂通则的要求。制剂的有效性还能够通过中国药典二部附录Ⅹ中有关的检查项目进行操纵。如：崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴(粒)分布、贴剂黏附力等检查或测定。均一性检查药品的均一性(Uniformity)是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量标准的规定，满足用药的安全性和有效性要求。因此，原料药物的均一性要紧体现为产品的纯杂组成不变、程度可控，质量恒定。药物制剂的均一性则体现为各单位剂量之间的均匀程度。如片剂等固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。由于临床用药差不多上按单位剂量进行，制剂均一性不合格则有可能造成患者用药物达不到目的，甚至危及生命安全。因此制剂的均一性检查是保障用药安全的重要措施。纯度检查药品的纯度(Purity)检查系指对药品中所含的杂质进行检查和操纵，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。任何阻碍药品纯度的物质均称为杂质。药品中的杂质无治疗作用，或阻碍药物的稳定性和疗效，甚至阻碍药物的安全性。药品的纯度检查也确实是杂质检查，确实是为了保证药品的质量，保障临床用药的安全和有效。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有专门大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的要紧缘故。因此规范地进行杂质的研究，并将其操纵在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。药品质量标准中规定进行检查的杂质系指在按照规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质；不包括变更生产工艺或原辅料而产生的其他杂质，也不包括掺入或受污染而引入的外来物质。药品中不得掺入或受污染引入其组分以外的外来物质。关于假冒伪劣药品，必要时应依照各自的情况，可采纳法定方法以外的专属灵敏方法予以检查。药品标准中杂质检查项目的确定：药品研发过程中，必须参照ICH等的指导原则对杂质进行系统研究，并对有关物质进行安全性评价，采纳有效的方法进行分离分析和检测。关于含量在0.1%及其以上的杂质，以及含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证结构。对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。药品标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性试验考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度，结构已知或未知的这类杂质属于特定杂质。在药品标准中那些没有针对性指标，然而通过总量检查和限度操纵的杂质，则称为非特定杂质。除降解产物和毒性杂质外，在原料中差不多操纵的杂质，在制剂中一般不再操纵。制剂还应重点考察制剂处方工艺和贮藏过程中可能产生的降解杂质，并注意和排除辅料对杂质检查的干扰。杂质检查法：杂质的检查法，应专属、灵敏，满足杂质限度检查的要求。有关物质常用色谱法进行检查。必须充分考察分离效能，如用药物的粗制品，或用成品加中间体，或将成品经强酸、强碱、光照、加热等苛性条件进行破坏处理后，在色谱试验条件下进行样品的分离，以考察色谱系统的适用性。杂质检查分析方法的建立应按相关要求进行方法验证。药物研究中发觉的杂质和降解产物，应进行分离纯化制备或合成制备，以供进行安全性和质量研究。无法制得的杂质应在药品申报注册资料和质量标准起草讲明中明确依据。杂质分离分析时，特定杂质中的已知杂质和毒性杂质，应使用杂质对比品进行定位，无法获得对比品的杂质及特定杂质中的未知杂质，可用相对保留值进行定位。特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对比法进行计算。已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.9～1.1范围内时，能够采纳主成分的自身对比法计算含量，超出该范围时，宜采纳对比品对比法计算含量。杂质限度的设置：杂质限度的制订应依照如下因素，杂质及含一定量杂质药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学的研究结果；原料药的来源；治疗周期；在保证药品安全有效前提下的生产成本和价格等。应参照ICH等的指南进行研究并设置合理限度。关于非特定杂质的限度，一般均规定为不得超过0.10%。毒性杂质和毒性残留溶剂应严格规定限度。杂质的检查及其限量设置的原则：首先，是要有针对性，应针对药物的生产工艺、稳定性、可能存在杂质进行系统研究，确定待检查杂质的项目和限度；例如，硝苯地平遇光不稳定，其原料药和其制剂标准中均有杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的限度检查。其次，是要有合理性，在药物质量标准的研究时期，考察的检查项目应尽可能全面，但在制定药品质量标准时应合理设置其检查的项目；例如，关于非特定杂质重金属和砷盐，在研究时期，必须进行检查研究；然而，许多药品标准的检查项下并没有设置重金属和砷盐的检查；要紧缘故是这些药品的重金属或砷盐的含量在批准的生产条件和临床使用剂量条件下，均能够满足对药品使用的安全性要求。杂质限度的设置，既要从安全有效的角度动身，标准不可太低；也应结合生产和成本的实际，标准不宜过高，以便有效地进行生产，经济地提供药品保障。总之，应依照相关指导原则的要求和生产工艺水平，参考有关文献及各国药典，综合考虑确定比较合理的限度。8.药物的含量(效价)测定药品(原料及制剂)中所含特定成分的绝对质量占药品总质量的分数称为该成分的含量。药品的含量测定是指采纳规定的试验方法对药品(原料及制剂)中有效成分的含量进行的测定。药品的含量测定是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测定必须在鉴不无误、杂质检查合格的基础上进行。凡采纳理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定称为含量测定。凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对比、采纳量反应平行线测定法等进行的生物活性(效力)测定称为效价测定。药物的种类多样、药品含量测定的方法也有许多类型。要紧包括容量分析法、光谱分析法、色谱分析法和生物检定法等。在众多的分析方法中，如何选用合适的方法、如何验证方法的适用性、如何确定药品含量的限度，这些问题确实是药物含量测定方法学研究的内容。含量测定方法选择的差不多原则含量测定方法的选择，首先，应有针对性，适用于被分析药物的理化和生物学特点，满足其质量操纵的要求；其次，应有依据，包括文献、理论及试验依据，使建立的方法符合分析规律；并尽量参考和采纳药典收载的方法。(1)化学原料药：化学原料药一般纯度要求高、杂质检查限度操纵严格，因此对测定方法与结果的要求是准确度高、重复性与周密度好，一般首选容量分析法。方法建立的要求：供试品的取样量应满足滴定周密度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的阻碍，可采纳空白试验进行校正。容量分析测定法中，应采纳中国药典用术语、依操作次序，准确叙述每一操作步骤。并尽可能采纳药典附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必须另法配制或操作要特不注意时，应在方法中详尽讲明，例如，温度、避光、放置时刻等。具有良好分离的色谱法要紧用于多组分药物、其他方法测定易受杂质干扰的药物等的含量测定。如硫酸庆大霉素C组分、盐酸四环素的含量测定等。所用对比品必须具有纯度高、易于制备和性质稳定等条件。如采纳内标法，内标物质应选易得、不得对测定产生干扰、且保留时刻和响应与被测物接近的化学物质。紫外-可见分光光度法的专属性较色谱法低，准确性又不如容量分析法，因此，原料药的含量测定一般不用紫外分光光度法。如必须采纳，可用对比品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差；采纳汲取系数法时，应给出值，且不宜小于100。如维生素A的含量测定。用生物效价法测定的原料药，若改用理化方法测定，需对两种测定方法进行对比。(2)药物制剂：制剂含量测定要求采纳具有良好专属性和准确性的方法。制剂的含量测定应首选色谱法。在色谱法中采纳率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。同时还应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰。测定中应尽量幸免使用易挥发、有毒及价格昂贵的有机溶剂，宜用水、各种缓冲液、稀酸、稀碱溶液作溶剂。当制剂中主药含量专门低或无较强的发色团，以及杂质阻碍紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏、专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法。(1)对实验室的要求：从事药品质量研究用的实验室应符合国家药品监督治理部门颁布的《药品生产质量治理规范》及其中有关“质量操纵实验室治理”的特定要求，即人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应；所用仪器设备均应按法定标准进行计量检定；所用试剂应符合相关试剂标准的规定；试验操作者应有良好的专业素养。药品的法定监督检验机构还应符合《药品检验所实验室质量治理规范(试行)》的要求。(2)分析方法的验证：药品含量测定时，对不同的样品常采纳不同的分析方法，因此方法的验证内容也各不相同。验证试验所用样品，一般均为原料药精制品(含量>99.5%)或对比品。常用含量测定法的要紧验证项目与要求如下。容量滴定分析法的验证要求：用规定的方法平行测定5份样本。1）周密度：RSD一般应不大于0.2%(n=5)；2）准确度(以回收率表示)：一般应在99.7%～100.3%之间(n=5)。分光光度法的验证要求：1）周密度：用规定的方法平行测定5份样本，周密度RSD一般应不大于1.0%(n=5)；2）准确度：进行制剂的含量测定，则要考察辅料对测定的干扰，立即高、中、低各一定量药物(标示量的80%～120%)，分不加到按处方比配制的辅料中，混合均匀，制备高、中、低模拟供试品各3份，分不周密称取适量，按规定分析方法测定其回收率，一般应在98.0%~102.0%之间；3）线性关系：配制系列浓度对比溶液(n≥5)，依法测定，吸光度A一般应在0.2～0.8范围。用A对浓度C进行线性回归分析，相关系数r应达到0.9996(n=5)，截距应接近于零。HPLC法的验证要求：1）周密度：RSD<2.0%；2）准确度：高、中、低三个浓度，每一浓度平行做三份，结果统计处理，回收率在98.0%~102.0%之间；3）线性范围：配制系列浓度对比溶液(n≥5)，用色谱响应(A)对浓度C进行线性回归分析，相关系数r应大于0.9990，截距应趋于零；4）专属性：要考察辅料、有关物质或降解产物对成分色谱峰的干扰，如有干扰应设法排除；5）灵敏度：即检测限和定量限，分不以S/N=3和10时的检测浓度或检出量表示。3.含量限度的制定(1)原料药的含量限度：原料药的含量(或效价)，除另有规定外，均按所含有效物质(以分子式表示)的重量百分数表示(%)，不必再加注“(g/g)”；然而，液体或气体药品的含量百分数应明确加注。限度应规定有上、下限，其数值一般应准确至0.1%；如规定上限为100%以上时，系指用现行版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或同意偏差，并非真实含有量；当含量上限规定不得超过101.0%时，能够不标明。化学原料药的含量限度范围，大多数均规定为不得少于98.5%；若其有关物质含量较高，在确保安全的前提下，主成分的含量限度则常常有所降低，如-内酰胺类抗生素药物等。为了能够正确反映药品有效成分的质量，一般应按检查项下所规定的“干燥失重”、“水分”或其他溶剂测定结果，换算成干燥品或无水物(无溶剂物)的含量，并表示为“按干燥品计算”或“按无水物(无溶剂物)计算”，除非没有这些检查项目；干燥失重的检查结果中通常包括水分和挥发性有机溶剂，因此“按干燥品计算”时，则不再扣除溶剂。所含有效物质非单一成分，而其测定方法又不专属时，可表示为“含量按×××计算”。用生物检定法进行“效价测定”的抗生素药品、生物制品等，采纳效价单位表示相应的限度要求。(2)制剂的含量限度：化学药物制剂的含量，一般均按照其原料药的分子式或药效单元的分子式进行计算。含量限度的描述，一般均按标示量计算；当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则规定其百分浓度，或每1单元制品中含有量的范围。注射剂必须简要标明来源和（或）制法。制剂含量限度的范围，应依照药物的特性、剂型的特征、主药含量及其与辅料量比例、原料药的含量限度、生产过程不可幸免偏差、贮存期间可能产生分降解的可同意程度、测定方法误差等，综合分析制定。因此，不同的药物、不同制剂类型含量限度的要求常常也不同。按标示量的百分数表示时，制剂的含量限度范围，大多数均规定为处方量的95.0%～105.0%。三、药品稳定性试验原则和内容药品的稳定性特指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。若药品的稳定性差，发生分降解而引起质量变化，则不仅有可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能具有明显的毒副作用，而阻碍药品使用的安全性和有效性。因此，药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的阻碍下随时刻变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。稳定性试验研究是药品质量操纵研究的差不多内容，与药品标准的建立紧密相关。稳定性试验研究具有时期性特点，贯穿药品研究与开发的全过程。(一)稳定性试验的分类与供试品的要求稳定性试验分为阻碍因素试验、加速试验与长期试验。要求1：阻碍因素试验用1批供试品进行(原料药或制剂)。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。要求2：原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。要求3：药物制剂的供试品应是放大试验的产品，其处方工艺与大生产一致。药物制剂，如片剂或胶囊剂，每批放大试验的规模，至少应为10000片或粒。大体积包装的制剂，如静脉注射液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。专门品种、专门剂型所需数量，依照具体情况另定。要求4：供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。要求5：加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。原料药所用包装应采纳模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。实验室规模的产品仅可用作辅助性稳定性预试验。要求6：研究药物稳定性，要采纳专属性强、准确、周密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质，特不是降解产物的检查。要求7：由于放大试验比规模生产的数量要小，或者在最初注册申请时的资料不完整，故从放大试验转入批准后的生产规模时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。(二)稳定性试验的内容原料药与制剂稳定性试验的内容和侧重点略有不同。原料药及要紧剂型的稳定性重点考察项目见表1-1。表中未列入的考察项目及剂型，可依照剂型的特点合理设置。1.稳定性试验结果的界定药品稳定性试验过程中，质量的变化要紧按照其药品标准、并结合稳定性重点考察项目的要求进行检测和评价。稳定性试验的结果，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确立，提供科学依据。稳定性试验考察中，原料药的“显著变化”是指其质量指标不能满足其药品标准的要求。制剂的“显著变化”定义为：①含量较它的初始值变化了5%，或用生物或免疫学方法检测效价时不符合标准限度；②任何降解产物超过了它的标准限度；③外观、物理特性和功能性检查(如颜色、相分离、重新混悬能力、结块、硬度、每次给药剂量)不符合标准规定，然而，加速条件下有些物理特性的改变能够除外(如栓剂的软化、乳剂的熔化)；④pH不符合标准限度；⑤12个剂量单位的溶出度不符合标准限度。2.原料药稳定性试验的内容(1)阻碍因素试验：阻碍因素试验是将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解阻碍其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品能够用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验。当试验结果发觉降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。1）高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量低于规定限度)则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。2）高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分不于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点