18白三烯受体拮抗剂治疗进展课件

白三烯受体拮抗剂治疗变应性鼻炎的现状CurrentopiniononLTRAinthetreatmentofallergicrhinitis同济大学附属同济医院葛荣明现在关注比较多的是AR治疗中糖皮质激素和抗组胺药物，相对忽视的是LTRA的应用，而ARIA和EP3OS都推荐LTRA作为A类用药，本讲座把目光聚焦到LTRA上白三烯受体拮抗剂同济大学附属同济医院现在关注比较多的是AR治1“约在每年的六月初或中旬发生…..….眼睛感觉发热、发胀….花粉症的首次描述JohnBostock,MedChirTrans,1819;10:161….鼻子受到刺激，打喷嚏….….胸部有紧缩感，并出现呼吸困难"“约在每年的六月初或中旬发生…..花粉症的首次描述….2BeforeWWIINow变应性鼻炎：流行趋势：鼻腔重要功能之一是鼻甲黏膜粘液毯上的纤毛呈单向摆动，以清除微小尘埃颗粒，包括过敏原，过滤吸入鼻腔的空气，保持呼吸道清洁≈8蓓BeforeWWIINow变应性鼻炎：流行趋势：鼻腔重要功3变应性鼻炎：流行趋势新加坡国立大学Wangdeyun教授发病率全球报告为：10-42%亚洲报告为：1-20%中国患病人群分布和患病率：？？变应性鼻炎：流行趋势新加坡国立大学Wangdeyun教授4变应性鼻炎：流行现状ISAACsteeringcommittee.Lancet1998世界各国流行率不一样，亚洲非洲地区较低哮喘过敏性鼻炎湿疹变应性鼻炎：流行现状ISAACsteeringcommi5变应性鼻炎：流行现状☆国际多中心流行病学调查表明，儿童变应性鼻炎在全球大多数地区呈持续流行增加趋势☆我国北京和广州市13~14岁儿童的患病率已达10.4%，年平均上升0.33%

AsherMI,etal.Lancet2006;368:733-743变应性鼻炎：流行现状AsherMI,etal.Lan6变应性鼻炎：定义Allergicrhinitisisclinicallydefinedassymptomaticdisorderofnose,inducedafterallergenexposure,byanIgEmediatedinflammationofthenasalmembranes.

------ARIA(2001)变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质(主要是组胺)释放,并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜炎症反应性疾病。

译文摘自中华医学会耳鼻咽喉科分会(2004)

变应性鼻炎：定义Allergicrhinitisisc7

变应原

查找过敏原,避开机体

产生IgE

附于介质细胞表面(肥大、嗜酸、嗜碱细胞)

免疫疗法,产生特异性IgG

变应原再次攻击

变应原与IgE桥连介质细胞脱颗粒

胆碱能神经兴奋

释放介质

刺激感觉神经末梢

(组织胺,5-羟色胺,速激肽P物质，白介素)

释放乙酰胆碱

鼻痒,喷嚏

血管扩张,通透性增加,血浆

腺体分泌增多

渗出,嗜酸细胞浸润

粘膜水肿,分泌物增多出现嗜酸细胞变应性鼻炎症状产生机制药物治疗变应原查找过敏原,避开8I型变态反应的机制I型变态反应的机制9I型变态反应的机制半胱氨酰白三烯I型变态反应的机制半胱氨酰白三烯10白三烯是什么？白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括：LTB4LTC4,LTD4,LTE4,LTF4(半胱氨酰白三烯）BengtSamuelsson教授及他的同事们因为发现了白三烯，获得了1982年的諾贝尔奖

白三烯是什么？白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括：11Ref14,p35S,

C1,¶1,L18;p36S,Fig1;p38S,C2,¶3,L3;p39S,C2,L5,¶2,L5Ref18,p1856,C1,¶3,L1,C2,¶2,L1;p1857,C1,¶3,L8,C2,L1Ref15,p308,Fig3Slide3SGA2001-W-6471-SS在鼻及呼吸道组织中半胱氨酰白三烯的作用AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci16:304-309,1995.AdaptedfromHayDWPChest1997;111(Suppl2):35S-45S;LemanskeRFJAMA1997;278(22):1855-1873;HayDWPetalTrendsPharmacolSci1995;16:304-309.气道上皮

黏液分泌增加

黏液吸收减少

阳离子蛋白（上皮细胞损害）

SensoryCfibers平滑肌

(仅为肺部)

收缩和增生炎性细胞（如肥大细胞，嗜酸性细胞）血管水肿

半胱氨酰白三烯

嗜酸性细胞浸润

Increasedrelease

oftachykininsRef14,p35S,

C1,¶1,L18;Sli12白三烯在过敏性炎症中的作用支气管狭窄水肿嗜酸细胞增多黏膜分泌增加白三烯在过敏性炎症中的作用支气管狭窄水肿嗜酸细胞增多黏膜分泌13Slide2SGA2001-W-6471-SSRef12,

p3,Fig2Ref10,p2183,

C1,¶2,L1白三烯的生物合成5-LO=5－脂氧合酶

;FLAP=5－脂氧合酶活化蛋白

;

5-HPETE=5－氢过氧化二十碳四烯酸

;CysLT1=半胱氨酰白三烯拮抗剂

AdaptedfromHolgateSTetalJAllergyClinImmunol1996;98(1):1-13;SmithLJArchInternMed1996;156:2181-2189.花生四烯酸CysLT1受体拮抗剂5-HPETELTB4LTC4LTD4LTE4LTA4FLAP5-LO5-LO与FLAP的抑制剂Slide2SGA2001-W-6471-SSRef14白三烯的生物合成(半胱氨酰白三烯）CysLT1受体拮抗剂5-LO与FLAP的抑制剂白三烯的生物合成(半胱氨酰白三烯）CysLT1受体拮抗剂515ARIA

＝AllergicRhinitisanditsImpactonAsthmaARIA2001ARIA＝AllergicRhinitisandi16变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联

﹥70%

的哮喘患者都患有变应性鼻炎所有哮喘患者Epidemiologicstudiessupporttheresultsofpathophysiologicandclinicalstudiesshowinganassociationbetweenasthmaandallergicrhinitis,demonstratingthatamongpatientswithasthma,60%to80%alsohaveallergicrhinitis.7-10Therefore,allergicrhinitisshouldbesuspected,andtreatedifnecessary,inpatientswithadiagnosisofasthma.7所有哮喘病人变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联

﹥70%的哮喘患者都患17同一气道，同一疾病Oneairway,OnediseaseAR与ASTHMA具有密切相关性？？同一气道，同一疾病AR与ASTHMA？？18哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞(EG2+细胞)BousquetJetal.NEnglJMed1990支气管粘膜ChanezPetal.AmJRespirCritCareMed1999鼻粘膜哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞(EG2+细胞)Bousque19

间歇性持续性

症状发生天数症状发生天数

<4天/周或病程<4周>4天/周和病程>4周

轻度中～重度（下列一项或多项）

睡眠正常睡眠不正常

日常活动、体育和娱乐正常日常活动、体育和娱乐受影响

工作和学习正常不能正常工作或学习

有令人烦恼的症状ARIA对AR的分类（2001）

间歇性20变应性鼻炎：治疗原则药物治疗免疫治疗环境控制患者宣教变应性鼻炎：治疗原则药物治疗免疫治疗环境控制患者宣教21轻度间歇性中重度间歇性轻度持续性中重度持续性免疫治疗避免接触变应原和刺激物鼻内减充血剂（<10

天）或口服减充血剂

第二代无镇静作用的H1抗组胺药

白三烯受体拮抗剂鼻用色酮鼻内糖皮质激素ARIA（2001）AR阶梯治疗参考指南BousquetJ,etal.J

AllergyClinImmunol2001轻度免疫治疗避免接触变应原和刺激物鼻内减充血剂22ARIA2001：药物治疗的地位抗组胺药是间歇性或轻度持续性变应性鼻炎的一线药物鼻内糖皮质激素是中-重度和/或有持续症状变应性鼻炎的高效一线治疗药物抗白三烯药单独或与口服抗组胺药合用，具有发展潜能，但需要更多临床资料作进一步评价ARIA2001：药物治疗的地位抗组胺药是间歇性或轻度持续23ARIA2007，2008»

鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线疗法»

H1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物»

白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物»

舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法ARIA2007，2008»鼻用糖皮质激素是中-重度AR24ARIA2008updateARIA2008update25LTRA：meta-analysisLTRA：meta-analysis26LTRA文献荟萃分析：结论在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA在改善症状和QOL方面优于安慰剂，与抗组胺药等效，但劣于鼻内糖皮质激素（AmJMed2004）在季节性变应性鼻炎患者中，孟鲁司特10mg/qd，疗程第2天即显示对控制白天和夜晚症状有效

（AllergyAsthmaProc2005）孟鲁司特作为变应性鼻炎二线用药，应该与抗组胺药联合使用（ClinOtolaryngol2006）QualityofLife生存质量量表LTRA文献荟萃分析：结论在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA27ARIA2008update白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘有效,对鼻炎的所有症状以及眼部症状有效孟鲁司特(LTRA拮抗剂)推荐用于6岁以上季节性变应性鼻炎患者的治疗对于季节性变应性鼻炎的治疗,白三烯受体拮抗剂的疗效优于安慰剂,与口服H1抗组胺药相同，但劣于鼻内糖皮质激素

ARIA2008update白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘28避免接变应原和刺激原可能是最恰当的方法若发生结膜炎加用

口服H1抗组胺剂

或

眼内H1抗组胺剂

或眼内cromone

或生理盐水)无先后顺序

口服H1

抗组胺剂

或鼻内吸入H1抗组胺剂

和/或解充血剂

或LTRA轻度间歇性症状持续性症状无先后顺序

口服H1

抗组胺剂

或鼻内吸入H1-抗组胺剂

和/或解充血剂

或鼻腔局部用CS

或LTRA(orcromone)若治疗失败:升及治疗若有改善:继续治疗1个月轻度中度-重度

失败转外科手术中度-重度失败重新诊断评判患者的依从性询问是否存在感染或其他原因提高鼻腔局部用用CS剂量鼻痒/喷嚏增加异丙托溴胺鼻塞增加解充血剂或口服CS（短期）改善降阶治疗继续治疗1个月患者2-4周后复诊按先后顺序

鼻腔局部用CSH1

抗组胺剂或LTRA

过敏性鼻炎的诊断在持续性变应性鼻炎患者中2-4周后复诊LTRA白三烯受体拮抗剂避免接变应原和刺激原可能是最恰当的方法若发生结膜炎加用口29EP3OS2005年欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉意见书（EuropeanPositionPaperonRhinosinusitisandNasalPolyps）

1.对CRS作了更加详细的定义2.从循证医学佐证出台一系列推荐临床用药3.尽管并没有得到全世界公认，但对AR、CRS和FESS及围手术期提出的推荐性用药无疑是经得起循证医学考验的参考资料CP3OS2008.9.22～24南昌.全国慢性鼻鼻窦炎诊断和治疗专题学术会议展开热烈讨论2009年中华耳鼻咽喉头颈外科杂志第一期刊登了CP3OS

EP3OS2005年欧洲鼻-鼻窦炎和鼻息肉意见书30ARIA2008update»

口服抗组胺药对哮喘有一定疗效A»

鼻用糖皮质激素对哮喘有效B»

鼻用糖皮质激素减少哮喘发作B»

白三烯受体拮抗剂对哮喘合并的变应性鼻炎有效A»

变应原特异性免疫治疗对变应性鼻炎和哮喘有效B循症医学推荐力度AR与Asthma具有密切相关性选择不同方法治疗变应性鼻炎对哮喘的影响ARIA2008update»口服抗组胺药对哮喘有一31ARIA2008：EBM

治疗策略循证医学之目的为临床推荐有效干预药物实际生活质量测评安全性包括上市后监督健康状况经济负担在循证医学基础上推荐干预药物ARIA2008：EBM治疗策略循证医学之目的为临床推荐32我的感受上帝仆人仆人患医药医、药、患——不可分割，缺一不可药是医生治病的武器，药到病除可谓之良药老百姓是杆秤，药之优劣最终评价源于病人我们的治疗宗旨是：一切为了病人为了病人一切为了一切病人我的感受上帝仆人仆人患医药医、药、患——不可分割，缺一不可我33ThankyouforyourattentionThankyouforyourattention34白三烯受体拮抗剂治疗变应性鼻炎的现状CurrentopiniononLTRAinthetreatmentofallergicrhinitis同济大学附属同济医院葛荣明现在关注比较多的是AR治疗中糖皮质激素和抗组胺药物，相对忽视的是LTRA的应用，而ARIA和EP3OS都推荐LTRA作为A类用药，本讲座把目光聚焦到LTRA上白三烯受体拮抗剂同济大学附属同济医院现在关注比较多的是AR治35“约在每年的六月初或中旬发生…..….眼睛感觉发热、发胀….花粉症的首次描述JohnBostock,MedChirTrans,1819;10:161….鼻子受到刺激，打喷嚏….….胸部有紧缩感，并出现呼吸困难"“约在每年的六月初或中旬发生…..花粉症的首次描述….36BeforeWWIINow变应性鼻炎：流行趋势：鼻腔重要功能之一是鼻甲黏膜粘液毯上的纤毛呈单向摆动，以清除微小尘埃颗粒，包括过敏原，过滤吸入鼻腔的空气，保持呼吸道清洁≈8蓓BeforeWWIINow变应性鼻炎：流行趋势：鼻腔重要功37变应性鼻炎：流行趋势新加坡国立大学Wangdeyun教授发病率全球报告为：10-42%亚洲报告为：1-20%中国患病人群分布和患病率：？？变应性鼻炎：流行趋势新加坡国立大学Wangdeyun教授38变应性鼻炎：流行现状ISAACsteeringcommittee.Lancet1998世界各国流行率不一样，亚洲非洲地区较低哮喘过敏性鼻炎湿疹变应性鼻炎：流行现状ISAACsteeringcommi39变应性鼻炎：流行现状☆国际多中心流行病学调查表明，儿童变应性鼻炎在全球大多数地区呈持续流行增加趋势☆我国北京和广州市13~14岁儿童的患病率已达10.4%，年平均上升0.33%

AsherMI,etal.Lancet2006;368:733-743变应性鼻炎：流行现状AsherMI,etal.Lan40变应性鼻炎：定义Allergicrhinitisisclinicallydefinedassymptomaticdisorderofnose,inducedafterallergenexposure,byanIgEmediatedinflammationofthenasalmembranes.

------ARIA(2001)变应性鼻炎是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质(主要是组胺)释放,并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜炎症反应性疾病。

译文摘自中华医学会耳鼻咽喉科分会(2004)

变应性鼻炎：定义Allergicrhinitisisc41

变应原

查找过敏原,避开机体

产生IgE

附于介质细胞表面(肥大、嗜酸、嗜碱细胞)

免疫疗法,产生特异性IgG

变应原再次攻击

变应原与IgE桥连介质细胞脱颗粒

胆碱能神经兴奋

释放介质

刺激感觉神经末梢

(组织胺,5-羟色胺,速激肽P物质，白介素)

释放乙酰胆碱

鼻痒,喷嚏

血管扩张,通透性增加,血浆

腺体分泌增多

渗出,嗜酸细胞浸润

粘膜水肿,分泌物增多出现嗜酸细胞变应性鼻炎症状产生机制药物治疗变应原查找过敏原,避开42I型变态反应的机制I型变态反应的机制43I型变态反应的机制半胱氨酰白三烯I型变态反应的机制半胱氨酰白三烯44白三烯是什么？白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括：LTB4LTC4,LTD4,LTE4,LTF4(半胱氨酰白三烯）BengtSamuelsson教授及他的同事们因为发现了白三烯，获得了1982年的諾贝尔奖

白三烯是什么？白三烯(LTs)是花生四烯酸的衍生物，包括：45Ref14,p35S,

C1,¶1,L18;p36S,Fig1;p38S,C2,¶3,L3;p39S,C2,L5,¶2,L5Ref18,p1856,C1,¶3,L1,C2,¶2,L1;p1857,C1,¶3,L8,C2,L1Ref15,p308,Fig3Slide3SGA2001-W-6471-SS在鼻及呼吸道组织中半胱氨酰白三烯的作用AdaptedfromHayDWPetalTrendsPharmacolSci16:304-309,1995.AdaptedfromHayDWPChest1997;111(Suppl2):35S-45S;LemanskeRFJAMA1997;278(22):1855-1873;HayDWPetalTrendsPharmacolSci1995;16:304-309.气道上皮

黏液分泌增加

黏液吸收减少

阳离子蛋白（上皮细胞损害）

SensoryCfibers平滑肌

(仅为肺部)

收缩和增生炎性细胞（如肥大细胞，嗜酸性细胞）血管水肿

半胱氨酰白三烯

嗜酸性细胞浸润

Increasedrelease

oftachykininsRef14,p35S,

C1,¶1,L18;Sli46白三烯在过敏性炎症中的作用支气管狭窄水肿嗜酸细胞增多黏膜分泌增加白三烯在过敏性炎症中的作用支气管狭窄水肿嗜酸细胞增多黏膜分泌47Slide2SGA2001-W-6471-SSRef12,

p3,Fig2Ref10,p2183,

C1,¶2,L1白三烯的生物合成5-LO=5－脂氧合酶

;FLAP=5－脂氧合酶活化蛋白

;

5-HPETE=5－氢过氧化二十碳四烯酸

;CysLT1=半胱氨酰白三烯拮抗剂

AdaptedfromHolgateSTetalJAllergyClinImmunol1996;98(1):1-13;SmithLJArchInternMed1996;156:2181-2189.花生四烯酸CysLT1受体拮抗剂5-HPETELTB4LTC4LTD4LTE4LTA4FLAP5-LO5-LO与FLAP的抑制剂Slide2SGA2001-W-6471-SSRef48白三烯的生物合成(半胱氨酰白三烯）CysLT1受体拮抗剂5-LO与FLAP的抑制剂白三烯的生物合成(半胱氨酰白三烯）CysLT1受体拮抗剂549ARIA

＝AllergicRhinitisanditsImpactonAsthmaARIA2001ARIA＝AllergicRhinitisandi50变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联

﹥70%

的哮喘患者都患有变应性鼻炎所有哮喘患者Epidemiologicstudiessupporttheresultsofpathophysiologicandclinicalstudiesshowinganassociationbetweenasthmaandallergicrhinitis,demonstratingthatamongpatientswithasthma,60%to80%alsohaveallergicrhinitis.7-10Therefore,allergicrhinitisshouldbesuspected,andtreatedifnecessary,inpatientswithadiagnosisofasthma.7所有哮喘病人变应性鼻炎与哮喘间的流行病学关联

﹥70%的哮喘患者都患51同一气道，同一疾病Oneairway,OnediseaseAR与ASTHMA具有密切相关性？？同一气道，同一疾病AR与ASTHMA？？52哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞(EG2+细胞)BousquetJetal.NEnglJMed1990支气管粘膜ChanezPetal.AmJRespirCritCareMed1999鼻粘膜哮喘患者活检中的嗜酸性粒细胞(EG2+细胞)Bousque53

间歇性持续性

症状发生天数症状发生天数

<4天/周或病程<4周>4天/周和病程>4周

轻度中～重度（下列一项或多项）

睡眠正常睡眠不正常

日常活动、体育和娱乐正常日常活动、体育和娱乐受影响

工作和学习正常不能正常工作或学习

有令人烦恼的症状ARIA对AR的分类（2001）

间歇性54变应性鼻炎：治疗原则药物治疗免疫治疗环境控制患者宣教变应性鼻炎：治疗原则药物治疗免疫治疗环境控制患者宣教55轻度间歇性中重度间歇性轻度持续性中重度持续性免疫治疗避免接触变应原和刺激物鼻内减充血剂（<10

天）或口服减充血剂

第二代无镇静作用的H1抗组胺药

白三烯受体拮抗剂鼻用色酮鼻内糖皮质激素ARIA（2001）AR阶梯治疗参考指南BousquetJ,etal.J

AllergyClinImmunol2001轻度免疫治疗避免接触变应原和刺激物鼻内减充血剂56ARIA2001：药物治疗的地位抗组胺药是间歇性或轻度持续性变应性鼻炎的一线药物鼻内糖皮质激素是中-重度和/或有持续症状变应性鼻炎的高效一线治疗药物抗白三烯药单独或与口服抗组胺药合用，具有发展潜能，但需要更多临床资料作进一步评价ARIA2001：药物治疗的地位抗组胺药是间歇性或轻度持续57ARIA2007，2008»

鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线疗法»

H1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物»

白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物»

舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法ARIA2007，2008»鼻用糖皮质激素是中-重度AR58ARIA2008updateARIA2008update59LTRA：meta-analysisLTRA：meta-analysis60LTRA文献荟萃分析：结论在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA在改善症状和QOL方面优于安慰剂，与抗组胺药等效，但劣于鼻内糖皮质激素（AmJMed2004）在季节性变应性鼻炎患者中，孟鲁司特10mg/qd，疗程第2天即显示对控制白天和夜晚症状有效

（AllergyAsthmaProc2005）孟鲁司特作为变应性鼻炎二线用药，应该与抗组胺药联合使用（ClinOtolaryngol2006）QualityofLife生存质量量表LTRA文献荟萃分析：结论在季节性变应性鼻炎患者中，LTRA61ARIA2008update白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘有效,对鼻炎的所有症状以及眼部症状有效孟鲁司特(LTRA拮抗剂)推荐用于6岁以上季节性变应性鼻炎患者的治疗对于季节性变应性鼻炎的治疗,白三烯受体拮抗剂的疗效优于安慰剂,与口服H1抗组胺药相同，但劣于鼻内糖皮质激素

ARIA2008update白三烯受体拮抗剂对鼻炎和哮喘62避免接变应原和刺激原可能是最恰当的方法若发生结膜炎加用

口服H1抗组胺剂

或

眼内H1抗组胺剂

或