V2-晚期肝癌免疫治疗课件

——由2019ASCO/ESMO新资讯，看免疫治疗前路晚期肝癌免疫治疗就足够了吗？IdentifierCode:MED/PH/Tislelizumab/2019.10/02有效期为：2019年10月至2020年10月。本材料仅供医疗卫生专业人士学术交流使用，百济神州不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用相关产品——由2019ASCO/ESMO新资讯，看免疫治疗前路晚1ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗改造抗体结构以提升抗肿瘤能力ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展目2肝癌是影响人类健康的重大疾病，东亚发病率全球第一2018年肝癌发病率，东亚发病率高居全球第一FreddieBray,etal.CA:CancerJClin.2018;68:394-424.ChenM,etal.JournalofHepatology66(1):S455-S456ParkJW,etal.LiverInt.2015Sep;35(9):2155-66.BRIDGE研究显示，晚期肝癌患者生存率显著下降BRIDGE研究中国亚组数据中国患者初诊时大多已处于晚期EasternAsiaSouth-EasternAsiaNorthernAfricaMicronesia/PolynesiaMelanesiaWesternAfricaSouthernEuropeNorthernAmericaMiddleAfricaAustralia/NewZealandWesternEuropeSouthernAfricaCentralAmericaNorthernEuropeCaribbeanEasternAfricaEasternEuropeSouthAmericaWesternAsiaSouthCentralAsiaLiverAge-standardized(W)incidencerateper100,000MalesFemales12080400408012026.88.721.06.620.87.84.819.314.28.911.15.73.110.110.93.43.99.48.82.78.42.53.27.46.76.06.62.93.86.33.66.26.22.53.55.82.85.43.41.7Survivaltimefromtreatmentinitiation(month)肝癌是影响人类健康的重大疾病，东亚发病率全球第一2018年肝3晚期肝癌的治疗以全身治疗为主全身治疗的原则NCCNHCC2019v2一线全身治疗优选：索拉非尼(Child-PughclassA或B7)(1类推荐)伦伐替尼(Child-PughclassA)其他推荐：全身化疗(2B类推荐)后线治疗(疾病进展)瑞戈非尼(Child-PughclassA)(1类推荐)卡博替尼(Child-PughclassA)(1类推荐)雷莫芦单抗(AFP≥400ng/ml)(1类推荐)纳武单抗(Child-PughclassA或B7)索拉非尼(Child-PughclassA或B7)(一线伦伐替尼)派姆单抗(Child-PughclassA)(2B类推荐)NCCNHCC2019v2FornerA,etal.Lancet2018;391:1301–14晚期肝癌的治疗以全身治疗为主全身治疗的原则NCCNHCC4靶向治疗提升了晚期肝癌的生存率LlovetJM,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.KudoM,etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):1163-1173.J.Bruix,etal.JournalofHepatology.2017(66):S451肝癌靶向药物疗效数据汇总肝癌靶向药物不良事件发生率发生率（%）索拉非尼：RECIST1.0ICR评估瑞戈非尼：RECIST1.1ICR评估仑伐替尼：RECIST1.1ICR评估（OS数据为研究者评估）靶向治疗提升了晚期肝癌的生存率LlovetJM,eta5主要终点剂量递增阶段疗效和安全性剂量扩展阶段ORR次要终点剂量递增阶段ORR剂量扩展阶段DCR、PFS、DOR、OSEl-KhoueiryAB.Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502.PD-1抑制剂的出现为晚期肝癌的治疗带来了曙光Checkmate040纳武单抗在晚期HCC患者中的I/II期研究，分为3+3剂量递增阶段和剂量扩展（3mg/kgq2w至2年）阶段靶病灶自基线的最大缩小程度（%）未经索拉菲尼治疗，无病毒性肝炎经索拉菲尼治疗，无病毒性肝炎HCV感染HBV感染

无感染、未使用过索拉非尼(n=56)

无感染、既往使用索拉非尼(n=57)HCV感染(n=50)HBV感染(n=51)Allpatients(n=214)客观缓解率*13(23%;13to36)12(21%;11to34)10(20%;10to34)7(14%;6to26)42(20%;15to26)完全缓解02(4%)01(2%)3(1%)部分缓解13(23%)10(18%)10(20%)6(12%)39(18%)疾病稳定29(52%)23(40%)23(46%)21(41%)96(45%)疾病进展13(23%)18(32%)14(28%)23(45%)68(32%)不可评估1(2%)4(7%)3(6%)08(4%)疾病控制*42(75%;62to86)35(61%;48to74)33(66%;51to79)28(55%;40to69)138(64%;58to71)总生存期NR13·2(8·6toNE)NRNRNR无疾病进展生存期*5·4(3·9to8·5)4·0(2·6to6·7)4·0(2·6to5·7)4·0(1·3to4·1)4·0(2·9to5·4)包含既往未使用过索拉菲尼与既往使用过索拉菲尼的患者在内，Nivolumab治疗晚期HCC总客观缓解率为20%。主要终点剂量递增阶段疗效和安全性剂量扩展阶段ORR次要终点剂6PD-1药物的出现带来了治疗曙光keynote224既往索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者(N=104)派姆单抗200mgq3w2年或PD、不可接受的毒性、撤回知情同意或研究者决定派姆单抗(n=104)ORR,n(%)18(17)mDOR,月未达到DCR,n(%)64(62)mPFS,月4.9mOS，月12.9ZhuAX,eta.lLancetOncol.2018Jul;19(7):940-952.主要终点：ORR次要终点：DOR、DCR、PFS、OS和安全性Median(95%CI)months=4.9(3.9-8.0)Time,MonthsTime,MonthsMedian(95%CI)months=12.9(9.7-15.5)PD-1药物的出现带来了治疗曙光keynote2247—2019ASCOAbstract4004:keynote240既往索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者(N=413)派姆单抗200mgQ3W+BSC（n=278）安慰剂Q3W+BSC(n=135)Keynote240研究的mOS与mPFS均未达到预设的统计学显著界限，

研究者分析其可能原因有：统计方案设计不合理：1类错误界限设置过于严苛、两次临时性分析和双主要研究终点的设置影响了统计检验效力；安慰剂组相比其他研究获得了更佳的管理与后续治疗。主要终点：OS、PF次要终点：ORR、DOR、DCR、TTP和安全性Keynote240—临床意义的成功、统计意义的失败？先前预设的显著统计学意义的P值=0.0174先前预设的显著统计学意义的P值=0.002—2019ASCOAbstract4004:key8从包括Keynote240在内的研究可见，PD-1单药显著改善晚期肝癌预后，但仍有可提升空间18.3(14.0-23.4)4.4(1.6-9.4)13.8(7.7-19.5)P=0.00007Durationofresponse,median(range)Pembrolizumab:13.8months(1.5-23.6)Placebo:notreachedResponsen(%)PembrolizumabN=278PlaceboN=135BestOverallResponseCR6(2.2)0(0.0)PR45(16.2)6(4.4)SD122(43.9)66(48.9)SD≥23wks37(18.3)20(14.8)ProgressiveDisease90(32.4)57(42.2)DiseaseControlRate(CR+PR+SD)173(62.2)72(53.3)演讲者指出：派姆单抗的ORR、mOS和mDOR数据与其获得FDA适应症审批的II期研究数据相似，生存获益方面派姆单抗降低了22%的死亡风险，ORR相比安慰剂组也有了大幅度的提升。安全性方面，包括免疫相关的不良事件和肝炎，与派姆单抗在其他瘤种的不良事件相似。基于以上原因，也提出了希望在更多数据如Keynote394结果公布前继续保持派姆单抗的晚期肝癌二线治疗适应症。—2019ASCOAbstract4004:keynote240从包括Keynote240在内的研究可见，PD-1单药显著改92019ESMOOralLBA38：CheckMate459:一项比较纳武利尤单抗vs.索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者的随机、多中心III期研究主要终点：OS次要终点：ORR，PFS，根据PD-L1表达分层的有效性探索性终点：运用FACT-Hep的HRQoL入组患者（N=743）：组织学确认的aHCC，不适合手术和/或LRT；或手术和/或LRT后进展Child-Pugh分级AECOGPS0或1未经系统治疗分层因素：病因（HCVvs.非HCV）侵犯血管和/或肝外扩散（是vs.否）地理来源（亚洲vs.非亚洲）纳武利尤单抗240mgivQ2WN=371索拉非尼400mgpoBIDN=372不可接受的毒性或疾病进展R1:12019ESMOabstractLBA38索拉非尼被用于晚期HCC患者的一线治疗，但仍然存在对于延长生存和改善耐受性的迫切需求。该III期研究比较了纳武利尤单抗vs.索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。2019ESMOOralLBA38：CheckMate10主要终点OS未达到纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）P值中位OS（95%CI），月16.4（13.9-18.4）14.7（11.9-17.2）0.85（0.72-1.02）0.07522019ESMOabstractLBA38总生存率（%）12个月OS率60%55%24个月OS率37%33%纳武利尤单抗月索拉非尼风险数纳武利尤单抗索拉非尼主要终点OS未达到纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=311PFS及肿瘤缓解情况纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）中位PFS，月（95%CI）3.7(3.1-3.9)3.8(3.7-4.5)0.93(0.79-1.10)PFS纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）ORR,n(%)57(15)26(7)最佳缓解,n(%)CR

PR

SD

非CR/非PDPD

无法评价14(4)43(12)130(35)16(4)136(37)32(9)5(1)21(6)180(48)9(2)105(28)52(14)DCR，n(%)203(55)215(58)中位疾病控制持续时间(95%CI)，月7.5(6.5-10.7)5.7(5.6-7.4)中位至缓解时间（范围），月3.3(1.6-19.4)3.7(1.5-11.1)中位缓解持续时间（范围），月23.3(3.1-34.5+)23.4(1.9+-28.7+)肿瘤缓解情况纳武利尤单抗与索拉非尼比较，ORR有所提升（OR（95%CI）,2.41(1.48-3.92)）纳武利尤单抗组观察到了更高的完全缓解率2019ESMOabstractLBA3812个月PFS率22%14%24个月PFS率14%6%无进展生存率（%）月纳武利尤单抗索拉非尼风险数纳武利尤单抗索拉非尼37137219320711087845568535626452136143210196115701000PFS及肿瘤缓解情况纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=1214.7个月10.2个月mOS,月+44%/

+4.5个月讨论：CheckMate459研究失败的可能原因

——索拉非尼组的mOS不断延长索拉非尼mOS2019ESMODiscussionforCM459andGO30140索拉非尼mPFS一线III期研究的mOSmOS,月CheckMate459纳武利尤单抗出现了HCC一线单药治疗III期研究中最长的mOS，然而索拉非尼也呈现了历史最长的mOS，未达到预设的统计学终点4个月mPFS/

mOS,月14.7个月10.2个月mOS,月+44%/+4.5个月13讨论：CheckMate459研究失败的可能原因

——研究后续治疗的数量和质量已经改变2019ESMODiscussionforCM459andGO30140REFLECTCHECKMATE-459治疗方式,n(%)lenvatinib

(n=478)索拉非尼(n=476)索拉非尼(n=372)纳武利尤单抗(n=371)使用任何抗肿瘤治疗的患者156(32.6)184(38.7)196(53)181(49)索拉非尼121(25.3)56(11.8)卡博替尼0(0)11(2.3)TKI86(23)132(36)研发中的药物15(3.1)45(9.5)40(11)10(3)IO76(20)7(2)化疗73(15%)115(24%)25(7)15(4)CheckMate459的主要终点为mOS，后续治疗中索拉非尼组使用IO的比例较高，可能对主要终点存在一定影响。虽然免疫制剂的出现为晚期HCC患者带来了一定的生存获益，但不可否认的是PD-1单药在晚期HCC中的疗效仍有可提升的空间。讨论：CheckMate459研究失败的可能原因

——研究14ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的进展PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗改造抗体结构以提升抗肿瘤能力ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的进展目晚15基于基因突变的ICI抵抗机制

—2019ASCOAbstract2584一项研究运用CRISPR/Cas9基因编辑技术，获得JAK1/2和B2M失功能（LoF）的肿瘤细胞系，分析JAK1/2和B2M通路在免疫治疗抵抗中的作用。CRISPR/Cas9，常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统（ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats/CRISPR-associatedproteins），以Cas9蛋白以及向导RNA（gRNA）为核心的组成。TLR9：Toll样受体9CD-122：即IL2Rβ，白介素-2受体亚基β研究发现，JAK1/2和B2M的失功能在体内实验中导致了对抗PD-1治疗的抵抗作用（如左图）。另外在具体机制研究发现，JAK1/2失功能会导致肿瘤细胞对干扰素诱发的抗肿瘤效应不敏感，而B2M失功能导致对T细胞的抗原递呈缺失，从而失去抗肿瘤作用。JAK1/2和B2M敲除导致了对抗PD-1治疗的抵抗05101520a-PD10500100015002000Wild-type肿瘤体积（mm3）＋/-SEM肿瘤注射后天数阴性对照a-PD1051015200500100015002000JAK1KO肿瘤体积（mm3）＋/-SEM肿瘤注射后天数阴性对照a-PD10500100015002000JAK2KO肿瘤体积（mm3）＋/-SEM05101520肿瘤注射后天数阴性对照a-PD10500100015002000B2MKO肿瘤体积（mm3）＋/-SEM05101520肿瘤注射后天数阴性对照a-PD1基于基因突变的ICI抵抗机制

—2019ASCOAbst16免疫检查点抑制剂存在细胞内外的抵抗机制

—2019ASCOOral:Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitorsICI抵抗的细胞内机制ICI抵抗的细胞外机制A图可见导致原发性或适应性耐药的胞内因素，包括缺乏抗原突变，肿瘤抗原表达缺失，HLA表达缺失，抗原加工机制改变，几种信号通路的改变（MAPK，PI3K，WNT，IFN）等。B图可见与获得性抵抗相关的细胞内因素，包括靶抗原的丧失，HLA丧失，改变的干扰素信号传导，以及T细胞功能的丧失。HLA：人类白细胞抗原；LN：淋巴结;TME：肿瘤微环境;APC：抗原呈递细胞;MHC：主要组织相容性复合物;TCR：T细胞受体;TLR：收费受体;Treg：调节性T细胞;MDSC：髓源性抑制细胞;MφII：II型巨噬细胞CTLA-4，PD1和其他免疫检查点抑制剂发生耐药的细胞外因素包括：T细胞耗竭和表型改变，免疫抑制细胞的聚集（Treg，MDSC，II型巨噬细胞），肿瘤微环境中的细胞因子和代谢物释放（CSF-1，色氨酸代谢物，TGFβ，腺苷）。Hu-Lieskovan.2019ASCO.Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitors免疫检查点抑制剂存在细胞内外的抵抗机制

—2019ASCO17ASCO上克服ICI抵抗的策略探讨

—2019ASCOOral:Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitorsHu-Lieskovan.2019ASCO.Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitors讲者提出，免疫联合治疗是克服ICI抵抗的重要且行之有效的措施，成功的免疫联合治疗策略需要：对存在每个患者身上的异质性的免疫抵抗机制有一个清晰的了解，发展有效的预测性生物标志物，并且需要整个学术界、工业界和政府机构的合作努力。ASCO的一场口头报道介绍了克服免疫抵抗的思路，具体包括：“点燃引擎”，如提升抗原暴露数量与质量或激活抗原呈递细胞等。“贮满燃料”，如抗GITR药物等。“拿走障碍”，如IDO抑制剂等，“阻止暂停信号”，如抗PD-1/L1药物等。ASCO上克服ICI抵抗的策略探讨

—2019ASCOO18ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗改造抗体结构以提升抗肿瘤能力ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展目19DahanR,etal.CancerCell.

2015Sep14;28(3):285-95.肿瘤细胞表面PD-L1蛋白与T细胞表面PD-1蛋白结合，使T细胞进入静息状态，产生免疫逃逸。PD-1抗体药物和T细胞表面的PD-1蛋白结合，阻断了肿瘤细胞表面PD-L1蛋白与PD-1的结合，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤作用。PD-1抗体药物的活性与其Fab段相关，Fc段不参与抗肿瘤过程。免疫抑制髓样细胞T细胞治疗性抗体靶向PD-1肿瘤细胞抗PD-1治疗T细胞髓样细胞肿瘤细胞阻断抑制性的PD-1信号，解放免疫抑制PD1PDL1Anti-PD-1PD1PDL1TCRMHCPD1PDL1Fab区Fc区PD-1抑制剂因其所具备的天然特性，可能对临床治疗产生影响PD-1抑制剂作为一种IgG4抗体，可能因抗体所具备的天然特性，对临床治疗产生影响，如：抗体Fc段与非靶细胞Fc受体（FcγR）结合导致的问题PD-1抗体在体内环境中存在Fab臂交换的现象部分PD-1抗体存在脱靶效应DahanR,etal.CancerCell.

220PD-1抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合—可能引发T细胞凋亡小鼠体外研究显示，敲除FcγR的小鼠，PD-1抗体药物的抗肿瘤活性显著高于未敲除组，提示抗体与Fc段结合降低了其抗肿瘤活性StewartR,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer2014,2:29.DahanR,etal.CancerCell.

2015Sep14;28(3):285-95治疗后天数肿瘤体积(mm3)野生小鼠给予安慰剂野生小鼠给予抗PD-1药物敲除抑制性FcγRIIb小鼠给予抗PD-1药物敲除激活性FcγRs小鼠给予抗PD-1药物理想中的PD-1抗体：Fab发挥作用结合T细胞PD-1抗原，Fc段不发挥作用若PD-1抗体的Fc段与FcγR亲和力高，则表达PD-1的T细胞可能因细胞毒作用(ADCC/ADCP)发生凋亡PD-1抗体对Fc段受体敲除小鼠的抗肿瘤效果显著提高FcγR+效应细胞PD1抗原PDL1抗原Fcγ受体（FcγR）ActivatingFcγR-engagingAbFcγ受体（FcγR）肿瘤细胞T细胞PD-1抗体Fc段FcγR+效应细胞（NK细胞或噬细胞）引发ADCC、ADCP效应，引起T细胞凋亡ADCC:抗体依赖性细胞毒作用(antibody-dependentcellularcytotoxicity)ADCP:抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependentcellularphagocytosis)PD-1抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合—可能引发T细胞凋21PD-1抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合—可能引发巨噬细胞浸润，导致疾病超进展LoRussoG,etal.ClinCancerRes.2019Feb1;25(3):989-999.PD-1抗体Fc段结合加速肿瘤生长巨噬细胞通过FcγR与免疫检测点抑制剂结合，浸润肿瘤细胞巨噬细胞浸润通过两种可能途径促进肿瘤生长：1.巨噬细胞表面的FcγR与抗体Fc段结合，从T细胞表面夺走PD-1抗体药物2.巨噬细胞与FcγR结合，分泌免疫抑制分子IL10，降低T细胞的杀伤作用PD-1抗体结合FcγR引发巨噬细胞浸润在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，有一部分患者会产生肿瘤生长加速的现象，这一现象被称为超进展(hyperprogression,HP)，有研究发现超进展可能与PD-1抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合诱发的效应相关。腹腔注射PD-1抗体瘤周注射PD-1抗体天肿瘤体积(mm3)肿瘤体积(mm3)肿瘤体积(mm3)注射仅有Fab段的PD-1抗体天超进展：hyperprogression,HP天ABC在无胸腺的裸鼠上移植H460肺癌细胞系，A,腹腔注射；B,瘤周注射200μg抗小鼠PD-1抗体或安慰剂，C，腹腔注射仅有Fab段的抗体，箭头表示抗体注射的时间无胸腺细胞裸鼠，先天缺乏T细胞免疫，PD-1药物在该类小鼠中无抗肿瘤活性，而巨噬细胞的浸润可能是导致发生超进展现象PD-1抗体Fc段与FcγR+效应细胞结合—可能引发巨噬细胞22PD-1抗体存在Fab臂交换，潜在影响药物有效性FRET:荧光共振能量转移RispensT,

et

al.

JBiolChem.2014;289(9):6098-109.与其他人免疫球蛋白亚型相比，已知野生型人IgG4存在单价与二价分子构相的相互转换。在这种构相转换过程中，不同的IgG4间交换半分子，产生不对称的双特异性抗体，即同一抗体具有两个不同的抗原结合位点，阻止抗原-抗体免疫复合物的形成，增加抗体的不稳定性，进而影响抗体药物的疗效。IgG4存在Fab臂交换现象，潜在影响药物有效性荧光实验验证IgG4的Fab臂交换FRET实验中，抗体被DyLight488或DyLight594荧光染料标记，Fab臂交换的产物可以同时检测到两种荧光染料的信号，证实IgG4的Fab臂交换的存在。DTTDTTEx488nmEx525nmFRET620nm+CH2CH3FcFabVHVLCH1CLS228R409Dy488Dy594PD-1抗体存在Fab臂交换，潜在影响药物有效性FRET:荧23部分PD-1抗体存在脱靶效应，导致非预期的不良事件MoH,etal.BrJCancer.2018Aug;119(5):538-545.Huang,etal.ClinCancerRes.2018Mar15;24(6):1296-1304.Huang,etal.Cancer.2019Mar1;125(5):742-749.Zhu,etal.HemaSphere:2018:2(53):41.Qin,etal.AnnalsofOncology29(suppl_8).Qin,shukuipresentedonOct.2018CSCOIOconferenceinGuangzhou.在某PD-1抗体的I/II期研究中，常见特殊的治疗相关不良事件为反应性毛细血管增生症（RCEP），发生RCEP的中位时间为23天。RCEP的不良事件在其他PD-1抗体药物的研究中未见报道。反应性毛细血管增生症发生率形态学分型:五种类型在使用该PD-1抗体后发生RCEP的病理标本中，观察到CD4+T和IL-4上调，伴随M2型巨噬细胞增加，并释放VEGF-A促进皮肤毛细血管内皮细胞增生。病理学特征:毛细血管内皮细胞增生病理组织学检查发现：局部真皮层内见大小不等的薄壁血管结节状增生，扩张充血，皮肤毛细血管内皮细胞增生Red-nevus-like

Mulberry-likePatch-likePearl-likeTumor-like红痣型珍珠型桑椹型斑片型瘤样型部分PD-1抗体存在脱靶效应，导致非预期的不良事件MoH,24部分PD-1抗体存在脱靶效应，抗体与血管生成相关蛋白结合，导致非预期不良事件FinlayWJJ,etal.MAbs.2019Jan;11(1):26-44.SHR-1210与VEGFR2受体特异性结合KDR：VEGFR2蛋白VEGFR2：血管内皮生长因子受体2FZD5：卷曲类受体5SFRP2：分泌卷曲相关蛋白2ULBP2：UL16结合蛋白2NFATc3:活化T细胞核因子3芯片分析结果显示SHR-1210与VEGFR2、FZD5和ULBP2发生特异性结合。VEGFR2与配体结合,形成二聚体及酪氨酸发生自身磷酸化,引发级联反应，调节内皮细胞的存活,促进新生血管形成并维持其完整性，

诱导内皮细胞的增殖、迁移，内皮细胞在此刺激因子作用下增殖,大量增殖的内皮细胞重新排列形成条索状,刺激成纤维细胞分泌细胞外基质,形成新的血管。阳性对照阴性对照SHR-1210SHR-1210对血管生成相关的蛋白具有特异性亲和力将相关抗体与表达VEGFR2的细胞结合，读取结合蛋白的荧光信号，SHR-1210与其鼠源抗体（SHR-1210前身）均与VEGFR2结合，信号随浓度升高而加强。验证了SHR-1210与VEGFR2特异性结合，并且这种结合能力在其鼠源抗体中即已经存在。0.11101001000Concentration(nM)Luminescence(RLU)0100002000030000400005000060000鼠源单抗SHR-1210阴性对照FZD5与血管新生相关，它是SFRP2的受体，通过钙调磷酸酶/NFATc3通路潜在调节SFRP2诱导的内皮细胞血管生成。PD1与ULBP2结合的影响未知。部分PD-1抗体存在脱靶效应，抗体与血管生成相关蛋白结合，导25ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗改造抗体结构以提升抗肿瘤能力ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展目26CancerImmunolRes.2015May;3(5):436-43.CancerImmunolRes.2016Nov;4(11)：895-902MotzGT,CoukosG.NatRevImmunol.2011;11(10):702-11.ChenandMellman,Immunity.2013Jul25;39(1):1既往机制研究提示，免疫联和可能存在协同作用免疫联合化疗PD-1/PD-L1联合化疗时，化疗可以通过促进释放抗原和增强抗原呈递细胞功能提高PD-1/PD-L1的疗效，另一方面PD-1/PD-L1可以改善肿瘤免疫微环境，可能提高肿瘤对化疗的敏感性。免疫联合抗血管生成药物肿瘤细胞通过分泌细胞因子募集免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)等，这些免疫抑制细胞通过释放包括VEGF在内的因子促进新生血管生成，而VEGF能够抑制对多种免疫反应，如抑制树突状细胞(DCs)的成熟、激活Treg细胞等，从而导致肿瘤的免疫逃逸。抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1能够打破这一机制。抗血管生成药物可以使肿瘤组织内异常增生的血管正常化，这有利于改善肿瘤组织内原本免疫抑制的微环境，促进免疫制剂发挥作用。CancerImmunolRes.2015May;327—2019ASCOAbstract2506IAP在阻止细胞凋亡的过程中扮演了重要角色，在肿瘤患者中IAP扩增，帮助肿瘤对治疗产生抵抗。而SMAC蛋白可与IAP结合，抑制其功能，从而减少肿瘤的治疗抵抗。因此IAP与检查点抑制剂可能存在协同作用。Birinapant是SMAC类似物，通过下调TNFα的主要靶点，cIAP1，来调节TNFα对细胞的杀伤作用；同时通过抑制NF-κB的传统通路来增加它的免疫活性。PD-1抑制剂增加了TNFα的生成，增强了birinapant引发的凋亡信号。因此Birinapant与PD-1抑制剂的联合可能存在协同作用。SMAC：secondmitochondria-derivedactivatorofcaspases,线粒体促凋亡蛋白IAP：inhibitorofapoptosisproteins，凋亡抑制因子cIAP1:cellularinhibitorofapoptosisproteins,细胞凋亡抑制因子1GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.IO联合治疗的新机制——SMAC—2019ASCOAbstract2506IAP在阻止28IO联合治疗的新机制——STING

STING通路通过调控DNA来调节TypeIIFN的生成，后者介导树状细胞的激活，继而杀伤肿瘤细胞。STING通路的激活通过引发APC聚集和诱导CD8+T细胞，对固有免疫和获得性免疫都有广泛的影响。MIW85（ADU-S100）是firstinclass的STING激活剂。因此，STING激活剂可能与免疫检查点抑制剂存在协同作用，未来值得关注。STING:stimulatorofinterferongenes，干扰素基因刺激蛋白APC：Antigen-presentingcells，抗原递呈细胞GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.—2019ASCOAbstract2507IO联合治疗的新机制——STING

STING通路通过调控D29IO联合治疗的新机制——LAG-3

LAG-3是一个免疫检查点受体，通过MHCII的结合给激活的T细胞传递抑制信号，在很多类型的肿瘤中表达上调。LAG-3的抑制可重新激活被抑制的T细胞，介导肿瘤细胞的杀伤。LAG-3的表达在黑色素瘤中显著与抗PD-1药物抵抗相关，提示抑制LAG-3可与抗PD-1药物产生协同作用。LAG-3:lymphocyteactivationgene3，淋巴细胞活化基因3GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.—2019ASCOAbstract2508Anti-PD-1Anti-PD-1IO联合治疗的新机制——LAG-3

LAG-3是一个免疫检查30免疫联合治疗的新数据I

—2019ASCOAbstract2528一项Ib期研究，对Ramucirumab（Ram）联合Durvalumab（Durva）治疗全身治疗进展后的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、胃/胃食管交界（G/GEJ）腺癌和肝细胞癌（HCC）的治疗方案进行了评估。肿瘤缓解根据RECISTv1.1进行评价。接受Ram治疗需特别关注的3/4级不良事件包括高血压、出血、静脉血栓栓塞；接受Durva治疗需特别关注的3/4级不良事件包括脂肪酶升高（10.7、3.4、10.6%）和AST（3.6、3.4、17.9%）升高。在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。Ram联合Durva未产生非预期毒性，并表现出较好的抗肿瘤活性。高PD-L1表达的HCC患者的结果值得进一步探索。BangYJ,etal.2019ASCOPoster2528.HCCCohortPD-L1subgroup(asdefinedinthefigurekey)Total(n=28)High(n=11)Low(n=15)Objectiveresponserate(ORR),n(%)3(11)2(18)0Diseasecontrolrate(DCR)(CR+PR+SD),n(%)17(61)8(73)7(47)Mediandurationofresponse,mo(95%CI)-(5.6,-)--MedianPFS,mo(95%CI)4.4(1.6,5.7)5.6(1.5,-)2.8(0.7,5.5)MedianOS,mo(95%CI)10.7(5.1,18.4)16.5(5.1,18.4)5.7(1.9,14.4)MedianOSfollow-up,mo(95%CI)20.0(12.9,31.0)--免疫联合治疗的新数据I

—2019ASCOAbstrac31免疫联合治疗的新数据II

—2019ASCOAbstract4098病理缓解（%）KasebAO,etal.2019ASCOAbstract4098.本研究是一项评估nivolumab（A组）或nivolumab联合ipilimumab（B组）作为可切除HCC患者术前治疗的随机、II期探索性研究。A组患者给予nivolumab240mg，每2周一次，共6周；B组患者同时接受ipilimumab1mg/kg治疗，每6周一次。在最后一个治疗周期后4周内进行手术切除。患者在切除术后继续接受辅助免疫治疗达2年。研究主要目的是评估nivolumab+/-ipilimumab的安全性和耐受性，次要目的包括总缓解率、完全缓解率和疾病进展时间，探索性目的包括评价治疗前后肿瘤组织和外周血中的免疫学变化。在本次可切除HCC围手术期免疫治疗II期初步研究的中期分析中，pCR率为29%，安全性良好，未出现手术切除延迟。该研究正在进行中，其结果可能有助于HCC围手术期治疗模式的转变。免疫联合治疗的新数据II

—2019ASCOAbstra32免疫联合治疗的新数据III

—2019ASCOAbstract4012CheckMate040研究的一个队列结果披露。患者被随机分为3组：[A组]NIVO1mg/kg联合IPI3mg/kgQ3W（用药4次）或[B组]NIVO3mg/kg联合IPI1mg/kgQ3W（用药4次），随后分别给予NIVO240mgq2w或[C组]NIVO3mg/kgQ2W联合IPI1mg/kgQ6W。治疗持续至出现不可耐受毒性或疾病进展。主要研究终点包括安全性和耐受性。次要研究终点包括ORR（盲法独立中心审查根据RECISTv1.1评估）、DOR、DCR和OS。总体人群ORR为31%（7例达到CR），中位DOR为17个月，DCR为49%，24个月OS率为40%。A组患者的mOS为23个月，4例患者达到CR。总体而言，NIVO联合IPI的耐受性良好；37%的患者发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAE；最常见为瘙痒和皮疹）；5%的患者发生了3-4级导致停药的TRAE。ORR(%)Yau,etal.2019ASCOAbstract4012.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912151821242730333639Time(months)OverallSurvivalRate(%)ArmB12.5ArmC12.7msArmA22.8No.atriseNIVO1+IPIQ3WMVO3

+IPIQ3WMVO3Q2w

+IPIQ3W504949454142393636323027292624271822251422251420231420211320191315724212000免疫联合治疗的新数据III

—2019ASCOAbstr33免疫联合治疗的新数据IV

—2019ASCOAbstract4072KudoM,etal.2019ASCOAbstract4072.N=22RECISTv1.1mRECISTforHCCORR,%(95%CI)13.6(2.9-34.9)31.8(13.9-54.9)DCR,%(95%CI)68.2(45.1-86.1)68.2(45.1-86.1)Bestoverallresponse,n(%)CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluable03(13.6)12(54.5)6(27.3)1(4.5)2(9.1)5(22.7)8(36.4)6(27.3)1(4.5)Median,mo(95%CI)PFS*DOR†TTPTTP†OS*5.5(1.9-7.4)5.5(3.7-7.3)5.5(1.9-7.31.9(1.9-3.7)12.7(8.0-NE)3.8(1.9-7.3)5.6(1.9-7.3)3.8(1.9-7.3)1.9(1.8-3.7)12.7(8.0-NE)Event-freerateat6mo,%(95%CI)PFS*38.1(18.3-57.8)33.3(14.9-53.1)Event-freerateat12mo,%(95%CI)OS*54.5(32.1-72.4)一项avulumab联合阿西替尼一线治疗晚期HCC患者的1b期研究，晚期/转移性HCC患者接受avelumab10mg/kgIVQ2W联合阿昔替尼5mgBID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6%（95%CI，2.9%-34.9%）和31.8%（95%CI，13.9%-54.9%）其中9%患者达到PR（mRECIST），mOS为12.7个月，1年OS达54.5%，mPFS为3.9个月，后续研究仍在继续。免疫联合治疗的新数据IV

—2019ASCOAbstra34免疫联合治疗的新数据V

—2019ASCOAbstract4074本研究是一项正在进行的单臂、多中心II期临床研究，初治晚期HCC或BTC患者接受卡瑞利珠单抗（3mg/kgi.v.，q2w）联合FOLFOX4或GEMOX治疗方案。主要终点为根据RECISTv1.1评估的ORR和根据CTCAE4.03评估的安全性。在34例可评价HCC患者中，ORR为26.5%，DCR为79.4%，中位至缓解时间（TTR）为2.0个月（1.5-5.7），9例缓解患者中有6例缓解仍在持续，未达到中位缓解持续时间（DoR）（3.3-11.5+个月）。中位PFS为5.5个月，中位总生存期未达到。LlovetJ,etal.2019ASCOAbstract4074.HCC(n=34)Confirmedobjectiveresponse,nCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluable091870ORRinevaluablepatients(%;95%CI)9(26.5;12.9-44.4)DCRinevaluablepatients(%;95%CI)27(79.4;62.1-91.3)TTR(mo),median(range)2.0(1.5-5.7)DoR(mo),median(range)NotreachedOngoing,n/N(%)6/9(66.7)TumorresponsesofHCCTumorresponsesofHCC0100200300400500600700StudyDaysCRPRSDPDOngoing免疫联合治疗的新数据V

—2019ASCOAbstrac35OralLBA39：GO30140：atezolizumab+贝伐珠单抗

作用于初治不可切的HCC患者的随机有效性和安全性结果该研究纳入了首次免疫检查点抑制剂+VEGF抑制剂vs.免疫检查点抑制剂单药的随机分析分层因素为地理分布（初日本外的亚洲vs.世界其余地域），大血管侵犯和/或肝外扩散（是vs.否）和AFP水平（<400ng/mLvs.≥400ng/ml）允许crossover组A组F目的评价不可切HCC患者使用atezolizumab+贝伐珠单抗的安全性和有效性评价不可切HCC患者使用atezolizumab+贝伐珠单抗vs.atezolizumab的安全性和有效性主要终点ORR（IRF评价的RECIST1.1）安全性PFS（IRF评价的RECIST1.1）安全性关键次要终点其他有效性终点（INV-和IRF-评价的RECIST1.1和IRF评价的HCCmRECIST）OS2019ESMOLBA39入组患者：按照RECIST1.1可度量的疾病ECOGPS0/1合适的血液学和器官功能Child-Pugh评分A组高于B7，F组为A既往无系统治疗，包括抗CTLA-4，抗PD-1或抗PD-L1抗体组A：1LHCCatezolizumab

1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w组F：1LHCCatezolizumab

1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3watezolizumab

1200mgIVq3w直至失去临床获益或不可接受的毒性生存随访R1:1不可切HCC患者的治疗选择较少，IO联合VEGF受体拮抗剂是潜在的治疗选择。此项Ib期研究是第一个随机研究来评价atezolizumab±贝伐珠单抗（组F），以及atezolizumab单药联合贝伐珠单抗（组A）的安全性和有效性。免疫联合治疗的新数据Ⅵ

—2019ESMOOralLBA39,GO30140：atezolizumab+贝伐珠单抗作用于初治不可切的HCC患者的随机有效性和安全性结果OralLBA39：GO30140：atezolizuma36—2019ESMOOralLBA39,GO30140组A主要终点和关键次要终点atezolizumab+贝伐珠单抗（N=104）IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1确认的ORR,n(%)(95%CI)CR,n(%)PR,n(%)37(36)(26-46)12(12)25(24)41(39)(30-50)16(15)25(24)34(33)(24-43)3(3)31(30)SD,n(%)PD,n(%)DCR,n(%)37(36)25(24)74(71)33(32)25(24)74(71)44(42)20(19)78(75)进行中的缓解,n(%)n=3728(76)n=4128(68)n=3424(71)中位DCR，月(95%CI)NE(11.8-NE)NE(11.8-NE)NE(11.7-NE)DCR范围，月

≥9个月,n(%)

≥12个月,n(%)1.6+-31.0+20(54)11(30)1.6+-31.0+25(61)11(27)3.5–31.0+21(62)12(35)主要终点：确认的ORR中位随访12.4个月atezolizumab+贝伐珠单抗（N=104）PFSIRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1事件数(%)69(66)69(66)75(72)中位PFS(95%CI),月7.3(5.4-9.9)7.3(5.4-9.9)7.4(5.6-10.7)6个月PFS率,%54555612个月PFS率,%353538OS死亡数(%)47(45)中位OS(95%CI),月17.1(13.8-NE)6个月OS率,%8212个月OS率,%63次要终点：PFS和OS2019ESMOLBA39—2019ESMOOralLBA39,GO3014037—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1阿特珠+贝伐(n=60)阿特珠(n=59)阿特珠+贝伐(n=60)阿特珠(n=59)阿特珠+贝伐(n=60)阿特珠(n=59)事件数(%)35(58%)39(66%)34(57%)39(66%)35(58%)44(75%)HR(80%CI)0.55(0.40-0.74)0.54(0.40-0.74)0.44(0.33-0.60)mPFS，月(95%CI)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.7(3.5-9.3)2.0(1.9-3.7)中位随访6.6个月IRF评价的RECIST1.112100IRF评价的HCCmRECIST月atezolizumab+贝伐珠单抗(n=60)atezolizumab

(n=59)908070605040302010036912++++++P=0.0108PFS(%)月atezolizumab+贝伐珠单抗(n=60)atezolizumab

(n=59)0369100908070605040302010+++++0INV评价的RECIST1.1月atezolizumab+贝伐珠单抗(n=60)atezolizumab

(n=59)++1009080706050403020100036912+++++6028177502502atezolizumab+贝伐珠单抗(n=60)atezolizumab

(n=59)60281775025026028150502503组F主要终点：联合组PFS显著长于单药组—2019ESMOOralLBA39,GO3014038—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39组F关键次要终点：联合组缓解率优于单药组IRFRECIST1.1atezo+贝伐(n=60)atezo(n=59)确认的ORR,n(%)(95%CI)12(20)(11-32)10(17)(8-29)CR1(2)3(5)PR11(18)7(12)SD,n(%)28(47)19(32)非CR/非PD,n(%)01(2)PD,n(%)17(28)25(42)DCR,n(%)40(67)29(49)中位DCR，月(95%CI)NE(NE)NE(3.7-NE)—2019ESMOOralLBA39,GO3014039—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39组F：联合组安全性和耐受性良好最常见Aes(≥15%的患者),n(%)atezo+贝伐(n=60)atezo

(n=58)任何级别3-4级任何级别3-4级蛋白尿14(23)3(5)1(2)0食欲减退8(13)09(15)0疲乏12(20)06(10)0皮疹12(20)06(10)0腹泻9(15)1(2)7(12)0高血压9(15)3(5)1(2)1(2)腹部疼痛9(15)04(7)0最常见SAEs(≥2%的患者),n(%)阿特珠+贝伐(n=60)阿特珠(n=58)任何级别3-4级任何级别3-4级肺炎2(3)1(2)00骨折002(3)1(2)最常见的AESIs(≥5%的患者),n(%)atezo+贝伐(n=60)atezo

(n=58)任何级别3-4级任何级别3-4级AtezolizumabAESI

皮疹12(20)06(10)0

AST升高3(5)2(3)8(14)2(3)

腹水4(7)02(3)0

血胆红素升高4(7)2(3)7(12)1(2)

ALT升高3(5)05(9)0

甲状腺功能减退3(5)01(2)0贝伐珠单抗AESI

蛋白尿14(23)3(5)1(2)0

高血压9(15)3(5)1(2)1(2)

鼻出血7(12)01(2)0AESI：特殊的不良事件组A数据显示atezolizumab+贝伐珠单抗的临床缓解有意义且可持续组F数据显示联合用药与单药相比的优越性两组治疗均可耐受，毒性可管理atezolizumab+贝伐珠单抗可能成为不可切HCC患者的治疗选择—2019ESMOOralLBA39,GO3014040免疫联合治疗的新数据Ⅵ

—2019ESMOPoster747P,Lenvatinib+pembrolizumab用于不可切HCC患者的Ib期研究：更新结果lenvatinib12或8mg/d（基于体重），口服+pembrolizumab200mgIV，

第一天，q3wDLT试验（第一部分）n=6患者不适用于其他疗法在第一个周期使用DLT评估耐受性扩大试验（第二部分）n=~94既往无uHCC的系统治疗主要入组标准uHCCBCLCB期（不适用TACE）或C期Child-PughAECOGPS0-1依据mRECIST至少一个可测量的靶病灶主要终点安全性和耐受性ORR和DOR（基于IIR的mRECIST和RECIST1.1）次要终点和探索性终点PFSTTPOSPKPembrolizumab的抗药性抗体肿瘤评价根据IR和IIR的mRECIST，和IIR的RECIST1.1DLT：剂量限制性毒性

uHCC：不可切的HCCIR：研究者评估IIR：独立影像学评估2019ESMOabstract747Plenvatinib是一个多激酶抑制剂，pembrolizumab是一个抗PD-1抗体，lenvatinib单药已被批准用于uHCC的一线治疗，pembrolizumab单药也在二线治疗中显示显著疗效，本项Ib期研究旨在探索两药联合用于uHCC治疗的安全性和有效性免疫联合治疗的新数据Ⅵ

—2019ESMOPoster41有效性截止2018.12.31，共纳入67例患者（第一部分，n=6，第二部分，n=61）中位随访时间：第一部分：27.1个月；第二部分：8.6个月；总体：11.7个月有效性汇总lenvatinib+pembrolizumab（N=67）mRECISTIRmRECISTIIRRECIST1.1IIR最佳客观缓解,n(%)CRPR

未确认的PR

SD

PD

未知/不可评估4(6.0)24(35.8)2(3.0)28(41.6)6(9.0)5(7.5)5(7.5)26(38.8)4(6.0)26(38.8)5(7.5)5(7.5)1(1.5)21(31.3)5(7.5)35(52.2)6(9.0)4(6.0)ORR，n(%)95%CI28(41.8)(29.8-54.5)31(46.3)(34.0-58.9)22(32.8)(28.5-45.4)ORR(包括未确认的缓解)n(%)95%CI30(44.8)(32.6-57.4)35(52.2)(39.7-64.6)27(40.3)(28.5-53.0)中位DOR，月（95%CI）18.7(6.9-NE)9.0(6.9-NE)11.0(5.6-NE)中位TTR，月（范围）2.6(1.2-11.8)2.4(1.1-7.6)2.8(1.3-7.7)DCR，n(%)95%CI56(83.6)(72.5-91.5)57(85.1)(74.3-92.6)57(85.1)(74.3-92.6)中位PFS，月（95%CI）9.7(7.5-26.3)9.7(5.3-13.8)9.5(5.6-11.8)中位TTP，月（95%CI）26.3(9.7-26.3)11.8(9.6-18.0)9.7(7.7-NE)中位OS，月（95%CI）20.4(