CRRT中的抗凝治疗课件

CRRT中的抗凝治疗CRRT中的抗凝治疗前言CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广前言CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗人体正常系统启动过程人体正常系统启动过程治疗目标保证CRRT能持续有效地进行延长CRRT滤器有效使用时间维持滤器的有效交换面积降低和避免出血并发症风险给予最低有效的抗凝剂剂量抗凝方法简便而有效治疗目标保证CRRT能持续有效地进行理想的抗凝方法抗凝治疗目标： 达到抗凝目标 没有出血并发症 没有严重副作用抗凝方法/药物： 价格-效果比良好 半衰期较短 有解救药物抗凝监测： 监测方法简便可行：床旁，准确，即刻出报告理想的抗凝方法抗凝治疗目标：目前可用的抗凝方法普通肝素(Unfractionatedheparin)枸橼酸盐(Citrate-regional)局部肝素－鱼精蛋白(RegionalHeparin-Protamine)低分子肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)肝素类似物（Heparinoids）凝血酶拮抗剂（ThrombinAntagonists）血小板抑制剂(Platelet-InhibitingAgents)其他：生理盐水冲洗－无肝素(Saline-Flush)目前可用的抗凝方法普通肝素(Unfractionated(一)普通肝素

(Unfractionatedheparin)是目前CRRT应用最多的抗凝药可以静脉注射及持续静脉维持肝素：分子量：5~30kDa，T1/290min，由肾脏排泄 比抗凝血酶III作用↑1000倍 能直接抑制凝血酶和X因子活性 肾衰时T1/2可达3hrs(一)普通肝素

(Unfractionatedhepar普通肝素

(Unfractionatedheparin)优点：有效，给药方便医师较熟悉价廉，容易获得有拮抗剂：鱼精蛋白缺点：代谢过程复杂滤器排泄会丢失个体差异较大肝素相关性血小板减少(HIT)肝素抵抗(抗凝血酶低下)出血风险增大普通肝素

(Unfractionatedheparin)CRRT抗凝治疗在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态给予肝素30~100u/kg，随后维持5~15u/kg/h活化凝血时间(ACT)达到并维持在180~220秒凝血活酶生成时间(APTT)提高至55~80秒(1.5~2倍)监测凝血指标：血小板，凝血功能根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白CRRT抗凝治疗在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态CRRT

肝素抗凝

示意图肝素透析液废液滤器病人CRRT

肝素抗凝

示意图肝素透析液废液滤器病人CRRT预冲抗凝预冲液肝素浓度5000~35000U/L(40~300mg/L)预冲结束管路浸泡20min后使用可提高抗凝效果置换液：不加肝素透析液：不加肝素中途洗膜液肝素配方同预冲液 （如果凝血很差，采用生理盐水预冲）CRRT预冲抗凝预冲液肝素浓度5000~35000U/CRRT抗凝特点为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT=180~220秒之间下列情况仍可引起血栓形成： 体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小 血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管 血液浓缩或粘滞度增高：Hb>150g/L,CVVH(后稀释)抗凝剂剂量存在病情及个体差异需要动态监测凝血功能：ACTq1~2h(床旁)及APTT抗凝过度会导致出血风险增高CRRT抗凝特点为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT=1CRRT抗凝治疗的监测临床观察： 皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑 伤口出血：穿刺针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口 内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内一般指标：

ACTq1~2h(床旁)

凝血全套(每次CRRT前后)：PT,APTT,Fib,D-dimer

血小板体外管道血栓形成 压力增高：Pa↓，Pm↑，Pr↑

膜发黑，管路内见有附壁血栓CRRT抗凝治疗的监测临床观察：Activatedclottingtime(ACT)ACT是一种快速床旁凝血状态检测特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整适应症：一般抗凝治疗监测 体外循环监测：CPB,ECMO,CRRT注意：需要定期检测APTT,PT,Plt等指标Activatedclottingtime(ACT)A特殊病人的抗凝治疗出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病 治疗中出现出血：穿刺点，伤口，消化道病人处理： 预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常 预先进行外科伤口处理，6~12小时后再进行CRRT

降低抗凝程度：减少肝素，使ACT低于180秒根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝 改用无肝素化CRRT颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT

改用腹透等非血透治疗方式特殊病人的抗凝治疗出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤特殊病人的抗凝治疗脓毒症特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向

ACT值水平通常较高，给监测带来困难处理对策： 维持合理的ACT，一般不低于200秒 定时清洗体外管路系统：q2~4h(NS或肝素盐水） 及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白原

ACT较高者建议降低肝素剂量 活动性出血病人： 缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT

加用止血剂或同时暂停使用肝素 维持生命体征稳定特殊病人的抗凝治疗脓毒症ICU各种抗凝药物选择KathleenSelleng.CritCareMed2007ICU各种抗凝药物选择KathleenSelleng.抗凝不足的处理预防为主积极控制DIC，改善微循环CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子避免低流量CRRT，降低血粘度根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15u/kg≈↑30”)每小时监测ACT,并密切随访各项凝血指标凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管出现栓塞者应立即停止CRRT治疗抗凝不足的处理预防为主CRRT抗凝相关研究肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关 将APTT提高10秒，可明显降低滤器血栓形成 同时使出血发生率增加50%：颅内出血，后腹膜出血APTT控制水平：正常值的1.5~2倍滤器平均寿命20~40hrs肝素抗凝治疗：出血并发症发生率：10~50%

出血并发症病死率：15%VandeWetering1996CRRT抗凝相关研究肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关(二)枸橼酸抗凝

(RegionalCitrate)是一种局部抗凝方式，成人应用较多抗凝原理及过程： 加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果 大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子)

回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解 回输部分钙重新释放至血液中膜后离子钙（iCa++）降至<0.35mmol/L可达最佳效果血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/L需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失(二)枸橼酸抗凝

(RegionalCitrate)是一枸橼酸抗凝示意图中心静脉补钙CRRT枸橼酸盐病人枸橼酸盐置换液

滤出液枸橼酸抗凝示意图中心静脉补钙CRRT枸橼酸盐病人枸橼酸盐置换CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）枸橼酸抗凝方法： 药液分别注入循环管路 枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释)CRRT模式：CVVHDF等等张枸橼酸盐置换液 一般碳酸氢盐透析液代谢并发症不多见治疗效果良好局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）枸橼酸抗局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）抗凝治疗药物4%枸橼酸以180ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml)需使用专用透析液，输液速度1L/hr(约20%体外血流量）

(透析液：Na+117,K+4,Mg++1.5,Cl-121.5,G0.5-2.5%,Ca++=0)静滴CaCl2(0.8%,0.06mmol/L):40~60ml/hr(2~3mmol/hr)维持目标：血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/LJamshidAmanzadeh2006局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）抗凝治疗枸橼酸盐

(RegionalCitrate)枸橼酸钠(SodiumCitrate)别名:柠檬酸三钠分子式C6H5Na3O7

分子量：258一般用于体外抗凝血输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低配方：4%溶液：150mmol/L；30%溶液：1160mmol/L枸橼酸盐

(RegionalCitrate)枸橼酸钠(S局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）周薇2007(解放军第181医院)：30%枸橼酸钠维持：20～25mmol/h（15~20ml/h)血量120～180ml/min，置换液1.2～1.5L/h10%的葡萄糖酸钙：2.5mmol/h陈舜杰2005(长征医院)枸橼酸钠置换液:3%枸橼酸钠13.3mmol/L血流量120～160ml/min，超滤250ml/h置换液2L/h（枸橼酸钠25mmol/h)

持续性补钙:10%葡萄糖酸钙15～30ml/h另一静脉补镁:25%硫酸镁0.6ml/h局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）周薇20局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）注意点肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用枸橼酸中毒：血离子钙↓，血清钙↑，代酸，AG↑低钙及代碱处理： 应除外CRRT中同时输血的因素 暂停枸橼酸抗凝10~30分钟 然后以70%原剂量持续输注 酌情降低相应血流量 局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）注意点局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）优点避免了全身性抗凝及肝素后HIT出血并发症少滤器使用寿命较长缺点存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会↓增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙↓)，代碱局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）优点枸橼酸抗凝相关研究透析膜使用寿命延长，出血并发症减少(38–58).组织相容性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,60)凝血控制： 体外血iCa++<0.3mmol/L出血并发症减少代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗枸橼酸抗凝相关研究透析膜使用寿命延长，出血并发症减少(38三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较(三)局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝 在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和 需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险↓研究报告：临床可行。滤器寿命延长？(BiancofioreG,2003)(三)局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractCRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）开始阶段：（膜前肝素:膜后鱼精蛋白）比值≈100u:1mg肝素15~20u/kg/hr(1000～1500u/hr)于膜前注入鱼精蛋白0.2mg/kg/hr（10～12mg/hr）于膜后注入维持阶段：根据APTT结果进行调整局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfraction局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）缺点与不足技术较复杂，膜前肝素:膜后鱼精蛋白剂量难以准确估计抗凝～中和过程控制不准可引起出血或血栓形成并发症肝素－鱼精蛋白复合物： 进入体内后在网状内皮系统代谢分解 肝素－鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性 导致临床剂量很难统一和标准化局部肝素法目前已较少应用局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractio局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）鱼精蛋白不良反应血压下降过敏反应心脏抑制白细胞减少血小板减少局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractio(四)低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)LWMH特性： 抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性较高 代谢稳定，蛋白结合率低优点：抗凝同时出血并发症较低 肝素相关性血小板减少(HIT)发生率低种类：dalteparin(达肝素钠,法安明) nadroparin(那屈肝素,速碧林) enoxaprin(伊诺肝素)(四)低分子肝素

(lowmolecularweig低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)临床应用： 预冲液浓度：2500U/L

负荷量：那屈肝素15~25u/kg,iv (吉派林:单次剂量：70-80anti-XaIU/kg)

维持：5u/kg/hr (吉派林:10-15anti-XaIU/kg/hr)

监测并维持抗Xa活性0.1~0.4u/ml(<0.8u/ml)药物剂量存在个体差异低分子肝素

(lowmolecularweighth低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)缺点及不足因抗凝血活酶(Xa)作用强，鱼精蛋白中和效果较差低剂量易出现滤器血栓形成经肾脏排泄，肾衰者体内半衰期↑需要特殊监测：抗Xa活性价格比普通肝素贵低分子肝素

(lowmolecularweighthLWMHs抗凝相关研究Dalteparin(达肝素） 负荷量15~40u/kg；维持量5~15u/kg/hrNadroparin(那屈肝素)

负荷量15~25u/kg；维持量5u/kg/hrEnoxaprin(伊诺肝素)

负荷量0.15mg/kg;维持量0.05mg/kg/hr抗Xa活性控制目标：0.25~0.35u⁄ml抗Xa活性高至0.45~0.8u⁄ml：出血并发症↑滤器寿命↑：EnoxaprindePontAC,2000JoannidisM,2007ReevesJH,1999LWMHs抗凝相关研究Dalteparin(达肝素）deP(五)肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danaparoid,低分子肝素混合物)

猪肠中提炼出的一种硫酸葡萄糖胺糖（glycosaminoglycuron）具有抗凝血活酶(Xa)作用，而抗凝血酶(IIa)作用较弱硫酸盐化作用低：↓血小板反应和↓肝素抗体较适用于HIT病人(五)肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Da肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danaparoid)

负荷量15~40u/kg(750~2500u)

维持量1~2u/kg/hr.抗Xa监测方法参考性不强并发症：出血46％（用抗Xa监测）不推荐长期应用Lindhoff-LastE,2001肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danapa肝素类似物

（Heparinoids）缺点及不足（Danaparoid）5～10％与肝素抗体和血小板4因子有交叉反应半衰期较长：肾衰时可达48hrs无拮抗剂

肝素类似物

（Heparinoids）缺点及不足（Danap(六)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonists）重组水蛭素(r-hirudin)能不可逆地抑制结合与未结合的凝血酶不依靠其他抗凝因子或PF4参与分子量4980Da，体内半衰期1~2hr，由肾脏排泄无拮抗剂高剂量具有抗凝作用，APTT不能作为抗凝治疗参考指标有报道用ECT(ecarinclottingtime)来控制抗凝剂量 (六)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonistECT

(ecarinclottingtime)ECT：Ecarin(红背桂花)凝血时间原理：利用Ecarin(含凝血酶原激活酶)监测血浆水蛭素水平临床应用：危重症合并HIT患者剂量：每次2mg/kg注射， 或持续静滴5~10ug/kg/hr监测：ECT目标值为80~100sec出血并发症较多：38%（KernH,1999）ECT

(ecarinclottingtime)ECT阿戈托班（Argatroban）Argatroban是第二代凝血酶抑制剂主要用于合并HIT肾衰患者的CRRT治疗肝脏代谢，半衰期35min可用APTT进行抗凝评价没有拮抗剂剂量：负荷量250ug/kg,维持量0.5–2ug/kg/APTT监测目标值：1–1.4倍范围(七)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonists）阿戈托班（Argatroban）(七)凝血酶拮抗剂

（Thr重组人活化蛋白C（rhAPC）rhAPC是一种新发现的凝血酶拮抗剂通过降解凝血因子Va和VIIIa达到抑制血栓形成作用rhAPC在CRRT应用的经验和研究不多半衰期与肝素接近凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonists）重组人活化蛋白C（rhAPC）凝血酶拮抗剂

（Thrombi(八)血小板抑制剂

(Platelet-InhibitingAgents)前列环素(Prostacyclin,PGI2)作用：抑制血小板聚集和黏附半衰期2min，作用维持时间2hrs临床应用：单独应用，膜前注射剂量2~8ng/kg/min

或与肝素(5–6u/kg/hrs)联合应用凝血监测：ACT，Plt功能；加用肝素需监测APTT不良反应：大剂量可引起低血压(>20ng/kg/min)(八)血小板抑制剂

(Platelet-Inhibitin血小板抑制剂

(Platelet-InhibitingAgents)甲磺酸卡萘司他(Nafamostatmesilate)人工合成丝氨酸蛋白酶抑制剂结构类似PGI2

，但无降压作用治疗剂量0.1mg/kg/hr抗凝效果受下列因素影响： 凝血酶原激活物↑

凝血酶-抗凝血酶III复合物↑ APC↓不良反应：过敏反应，粒细胞减少，高血钾血小板抑制剂

(Platelet-InhibitingA血小板抑制剂相关研究前列环素(Prostacyclin)临床报道最多可作为肝素抗凝禁忌症病人的替换方法联合应用肝素可使膜可用时间长达22hrs安全性：血流动力学问题较多停用用药原因：血压不稳定，药价较高其他同类药物：依前列醇(Epoprostenol)—人工合成血小板抑制剂相关研究前列环素(Prostacyclin)临血小板抑制剂相关研究Prostacyclin临床报道最多可作为肝素抗凝禁忌症病人的替换方法联合应用肝素可使膜可用时间长达22hrs安全性：血流动力学问题较多停用用药原因：血压不稳定，药价较高同类药物：依前列醇(Epoprostenol)—人工合成血小板抑制剂相关研究Prostacyclin临床报道最多(九)无肝素抗凝CRRTCRRT期间不用肝素及其他抗凝剂主要针对出血不能用抗凝剂的病例CRRT方式：CVVH,CVVHD治疗过程中不予肝素存在问题：血小板消耗↑？滤器寿命↓？可靠性？器材改进：体外管路及滤器制造时进行肝素涂层处理(九)无肝素抗凝CRRTCRRT期间不用肝素及其他抗凝剂无肝素抗凝CRRT利用生理盐水（或肝素液）进行管路预冲预冲液：生理盐水，或肝素钠20mg加入500ml生理盐水(双重)

生理盐水，或5%白蛋白50ml加盐水至250ml(双重)需要每0.5~1h管路用生理盐水(1L)冲洗1次治疗过程中不予肝素及其他抗凝药物膜凝血者给予更换管路操作要求及难度较高尽量提高血流量，置换液量（前稀释）尽量缩短无肝素CRRT时间无肝素抗凝CRRT利用生理盐水（或肝素液）进行管路预冲白蛋白涂布法

(无肝素CRRT)原理：使透析膜与白蛋白溶液充分接触提前激活Ⅻ生成Ⅻａ，启动凝血级链反应，使纤维蛋白成网筛状紧附透析膜表面，形成“蛋白屏蔽层”减少无肝素透析过程凝血激活及血栓形成的机会白蛋白涂布法

(无肝素CRRT)原理：无肝素抗凝CRRT适应症急性复合外伤，伴出血急性活动性出血伴血压不稳定内脏活动性出血：消化道，腹腔重要脏器出血：颅内出血手术后24h以内的病人凝血障碍，血小板减少症，肝功能衰竭无肝素抗凝CRRT适应症注意事项

（无肝素抗凝CRRT）无肝素CRRT中应避免输注： 血及血制品、脂肪乳剂、甘露醇、高张盐、高渗糖等如病情需要，应选CRRT以外另一侧静脉输入超滤量不能设太高，以免增加血液粘稠度注意事项

（无肝素抗凝CRRT）无肝素CRRT中应避免输注CRRT抗凝方法总结HIT-----肝素相关性血小板减少症CRRT抗凝方法总结HIT-----肝素相关性血小板减少症结语CRRT抗凝方法选择应根据病情进行选择同时应兼顾经验，本地条件及药物供应等因素抗凝剂选择目前仍以普通肝素应用最广枸橼酸在CRRT的应用及安全性也得到了广泛认可抗凝治疗中仍存在个体化差异，需要特殊监测进行指导主要监测内容：抗凝水平，滤器状态及相关并发症结语CRRT抗凝方法选择应根据病情进行选择CRRT抗凝哪种方法最好?是否可以常规使用无抗凝CRRT?普通肝素抗凝治疗的挑战?枸橼酸盐的治疗地位？思考题CRRT抗凝哪种方法最好?思考题陈舜杰2005陈舜杰2005CRRT中的抗凝治疗课件CRRT中的抗凝治疗课件Sulodexide舒洛地特抗凝 20LSU/kgiv/im/POCilostazol西洛他唑 血小板抑制剂 2mg/kgPOSulodexide舒洛地特抗凝 20LCRRT中的抗凝治疗CRRT中的抗凝治疗前言CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广前言CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗人体正常系统启动过程人体正常系统启动过程治疗目标保证CRRT能持续有效地进行延长CRRT滤器有效使用时间维持滤器的有效交换面积降低和避免出血并发症风险给予最低有效的抗凝剂剂量抗凝方法简便而有效治疗目标保证CRRT能持续有效地进行理想的抗凝方法抗凝治疗目标： 达到抗凝目标 没有出血并发症 没有严重副作用抗凝方法/药物： 价格-效果比良好 半衰期较短 有解救药物抗凝监测： 监测方法简便可行：床旁，准确，即刻出报告理想的抗凝方法抗凝治疗目标：目前可用的抗凝方法普通肝素(Unfractionatedheparin)枸橼酸盐(Citrate-regional)局部肝素－鱼精蛋白(RegionalHeparin-Protamine)低分子肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)肝素类似物（Heparinoids）凝血酶拮抗剂（ThrombinAntagonists）血小板抑制剂(Platelet-InhibitingAgents)其他：生理盐水冲洗－无肝素(Saline-Flush)目前可用的抗凝方法普通肝素(Unfractionated(一)普通肝素

(Unfractionatedheparin)是目前CRRT应用最多的抗凝药可以静脉注射及持续静脉维持肝素：分子量：5~30kDa，T1/290min，由肾脏排泄 比抗凝血酶III作用↑1000倍 能直接抑制凝血酶和X因子活性 肾衰时T1/2可达3hrs(一)普通肝素

(Unfractionatedhepar普通肝素

(Unfractionatedheparin)优点：有效，给药方便医师较熟悉价廉，容易获得有拮抗剂：鱼精蛋白缺点：代谢过程复杂滤器排泄会丢失个体差异较大肝素相关性血小板减少(HIT)肝素抵抗(抗凝血酶低下)出血风险增大普通肝素

(Unfractionatedheparin)CRRT抗凝治疗在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态给予肝素30~100u/kg，随后维持5~15u/kg/h活化凝血时间(ACT)达到并维持在180~220秒凝血活酶生成时间(APTT)提高至55~80秒(1.5~2倍)监测凝血指标：血小板，凝血功能根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白CRRT抗凝治疗在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态CRRT

肝素抗凝

示意图肝素透析液废液滤器病人CRRT

肝素抗凝

示意图肝素透析液废液滤器病人CRRT预冲抗凝预冲液肝素浓度5000~35000U/L(40~300mg/L)预冲结束管路浸泡20min后使用可提高抗凝效果置换液：不加肝素透析液：不加肝素中途洗膜液肝素配方同预冲液 （如果凝血很差，采用生理盐水预冲）CRRT预冲抗凝预冲液肝素浓度5000~35000U/CRRT抗凝特点为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT=180~220秒之间下列情况仍可引起血栓形成： 体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小 血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管 血液浓缩或粘滞度增高：Hb>150g/L,CVVH(后稀释)抗凝剂剂量存在病情及个体差异需要动态监测凝血功能：ACTq1~2h(床旁)及APTT抗凝过度会导致出血风险增高CRRT抗凝特点为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT=1CRRT抗凝治疗的监测临床观察： 皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑 伤口出血：穿刺针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口 内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内一般指标：

ACTq1~2h(床旁)

凝血全套(每次CRRT前后)：PT,APTT,Fib,D-dimer

血小板体外管道血栓形成 压力增高：Pa↓，Pm↑，Pr↑

膜发黑，管路内见有附壁血栓CRRT抗凝治疗的监测临床观察：Activatedclottingtime(ACT)ACT是一种快速床旁凝血状态检测特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整适应症：一般抗凝治疗监测 体外循环监测：CPB,ECMO,CRRT注意：需要定期检测APTT,PT,Plt等指标Activatedclottingtime(ACT)A特殊病人的抗凝治疗出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病 治疗中出现出血：穿刺点，伤口，消化道病人处理： 预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常 预先进行外科伤口处理，6~12小时后再进行CRRT

降低抗凝程度：减少肝素，使ACT低于180秒根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝 改用无肝素化CRRT颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT

改用腹透等非血透治疗方式特殊病人的抗凝治疗出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤特殊病人的抗凝治疗脓毒症特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向

ACT值水平通常较高，给监测带来困难处理对策： 维持合理的ACT，一般不低于200秒 定时清洗体外管路系统：q2~4h(NS或肝素盐水） 及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白原

ACT较高者建议降低肝素剂量 活动性出血病人： 缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT

加用止血剂或同时暂停使用肝素 维持生命体征稳定特殊病人的抗凝治疗脓毒症ICU各种抗凝药物选择KathleenSelleng.CritCareMed2007ICU各种抗凝药物选择KathleenSelleng.抗凝不足的处理预防为主积极控制DIC，改善微循环CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子避免低流量CRRT，降低血粘度根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15u/kg≈↑30”)每小时监测ACT,并密切随访各项凝血指标凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管出现栓塞者应立即停止CRRT治疗抗凝不足的处理预防为主CRRT抗凝相关研究肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关 将APTT提高10秒，可明显降低滤器血栓形成 同时使出血发生率增加50%：颅内出血，后腹膜出血APTT控制水平：正常值的1.5~2倍滤器平均寿命20~40hrs肝素抗凝治疗：出血并发症发生率：10~50%

出血并发症病死率：15%VandeWetering1996CRRT抗凝相关研究肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关(二)枸橼酸抗凝

(RegionalCitrate)是一种局部抗凝方式，成人应用较多抗凝原理及过程： 加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果 大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子)

回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解 回输部分钙重新释放至血液中膜后离子钙（iCa++）降至<0.35mmol/L可达最佳效果血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/L需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失(二)枸橼酸抗凝

(RegionalCitrate)是一枸橼酸抗凝示意图中心静脉补钙CRRT枸橼酸盐病人枸橼酸盐置换液

滤出液枸橼酸抗凝示意图中心静脉补钙CRRT枸橼酸盐病人枸橼酸盐置换CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）枸橼酸抗凝方法： 药液分别注入循环管路 枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释)CRRT模式：CVVHDF等等张枸橼酸盐置换液 一般碳酸氢盐透析液代谢并发症不多见治疗效果良好局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）枸橼酸抗局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）抗凝治疗药物4%枸橼酸以180ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml)需使用专用透析液，输液速度1L/hr(约20%体外血流量）

(透析液：Na+117,K+4,Mg++1.5,Cl-121.5,G0.5-2.5%,Ca++=0)静滴CaCl2(0.8%,0.06mmol/L):40~60ml/hr(2~3mmol/hr)维持目标：血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/LJamshidAmanzadeh2006局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）抗凝治疗枸橼酸盐

(RegionalCitrate)枸橼酸钠(SodiumCitrate)别名:柠檬酸三钠分子式C6H5Na3O7

分子量：258一般用于体外抗凝血输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低配方：4%溶液：150mmol/L；30%溶液：1160mmol/L枸橼酸盐

(RegionalCitrate)枸橼酸钠(S局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）周薇2007(解放军第181医院)：30%枸橼酸钠维持：20～25mmol/h（15~20ml/h)血量120～180ml/min，置换液1.2～1.5L/h10%的葡萄糖酸钙：2.5mmol/h陈舜杰2005(长征医院)枸橼酸钠置换液:3%枸橼酸钠13.3mmol/L血流量120～160ml/min，超滤250ml/h置换液2L/h（枸橼酸钠25mmol/h)

持续性补钙:10%葡萄糖酸钙15～30ml/h另一静脉补镁:25%硫酸镁0.6ml/h局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）周薇20局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）注意点肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用枸橼酸中毒：血离子钙↓，血清钙↑，代酸，AG↑低钙及代碱处理： 应除外CRRT中同时输血的因素 暂停枸橼酸抗凝10~30分钟 然后以70%原剂量持续输注 酌情降低相应血流量 局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）注意点局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）优点避免了全身性抗凝及肝素后HIT出血并发症少滤器使用寿命较长缺点存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会↓增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙↓)，代碱局部枸橼酸抗凝

（RegionalCitrate）优点枸橼酸抗凝相关研究透析膜使用寿命延长，出血并发症减少(38–58).组织相容性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,60)凝血控制： 体外血iCa++<0.3mmol/L出血并发症减少代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗枸橼酸抗凝相关研究透析膜使用寿命延长，出血并发症减少(38三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较(三)局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝 在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和 需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险↓研究报告：临床可行。滤器寿命延长？(BiancofioreG,2003)(三)局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractCRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）开始阶段：（膜前肝素:膜后鱼精蛋白）比值≈100u:1mg肝素15~20u/kg/hr(1000～1500u/hr)于膜前注入鱼精蛋白0.2mg/kg/hr（10～12mg/hr）于膜后注入维持阶段：根据APTT结果进行调整局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfraction局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）缺点与不足技术较复杂，膜前肝素:膜后鱼精蛋白剂量难以准确估计抗凝～中和过程控制不准可引起出血或血栓形成并发症肝素－鱼精蛋白复合物： 进入体内后在网状内皮系统代谢分解 肝素－鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性 导致临床剂量很难统一和标准化局部肝素法目前已较少应用局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractio局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）鱼精蛋白不良反应血压下降过敏反应心脏抑制白细胞减少血小板减少局部肝素－鱼精蛋白

（RegionalUnfractio(四)低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)LWMH特性： 抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性较高 代谢稳定，蛋白结合率低优点：抗凝同时出血并发症较低 肝素相关性血小板减少(HIT)发生率低种类：dalteparin(达肝素钠,法安明) nadroparin(那屈肝素,速碧林) enoxaprin(伊诺肝素)(四)低分子肝素

(lowmolecularweig低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)临床应用： 预冲液浓度：2500U/L

负荷量：那屈肝素15~25u/kg,iv (吉派林:单次剂量：70-80anti-XaIU/kg)

维持：5u/kg/hr (吉派林:10-15anti-XaIU/kg/hr)

监测并维持抗Xa活性0.1~0.4u/ml(<0.8u/ml)药物剂量存在个体差异低分子肝素

(lowmolecularweighth低分子肝素

(lowmolecularweightheparins,LWMHs)缺点及不足因抗凝血活酶(Xa)作用强，鱼精蛋白中和效果较差低剂量易出现滤器血栓形成经肾脏排泄，肾衰者体内半衰期↑需要特殊监测：抗Xa活性价格比普通肝素贵低分子肝素

(lowmolecularweighthLWMHs抗凝相关研究Dalteparin(达肝素） 负荷量15~40u/kg；维持量5~15u/kg/hrNadroparin(那屈肝素)

负荷量15~25u/kg；维持量5u/kg/hrEnoxaprin(伊诺肝素)

负荷量0.15mg/kg;维持量0.05mg/kg/hr抗Xa活性控制目标：0.25~0.35u⁄ml抗Xa活性高至0.45~0.8u⁄ml：出血并发症↑滤器寿命↑：EnoxaprindePontAC,2000JoannidisM,2007ReevesJH,1999LWMHs抗凝相关研究Dalteparin(达肝素）deP(五)肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danaparoid,低分子肝素混合物)

猪肠中提炼出的一种硫酸葡萄糖胺糖（glycosaminoglycuron）具有抗凝血活酶(Xa)作用，而抗凝血酶(IIa)作用较弱硫酸盐化作用低：↓血小板反应和↓肝素抗体较适用于HIT病人(五)肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Da肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danaparoid)

负荷量15~40u/kg(750~2500u)

维持量1~2u/kg/hr.抗Xa监测方法参考性不强并发症：出血46％（用抗Xa监测）不推荐长期应用Lindhoff-LastE,2001肝素类似物

（Heparinoids）达那肝素(Danapa肝素类似物

（Heparinoids）缺点及不足（Danaparoid）5～10％与肝素抗体和血小板4因子有交叉反应半衰期较长：肾衰时可达48hrs无拮抗剂

肝素类似物

（Heparinoids）缺点及不足（Danap(六)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonists）重组水蛭素(r-hirudin)能不可逆地抑制结合与未结合的凝血酶不依靠其他抗凝因子或PF4参与分子量4980Da，体内半衰期1~2hr，由肾脏排泄无拮抗剂高剂量具有抗凝作用，APTT不能作为抗凝治疗参考指标有报道用ECT(ecarinclottingtime)来控制抗凝剂量 (六)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonistECT

(ecarinclottingtime)ECT：Ecarin(红背桂花)凝血时间原理：利用Ecarin(含凝血酶原激活酶)监测血浆水蛭素水平临床应用：危重症合并HIT患者剂量：每次2mg/kg注射， 或持续静滴5~10ug/kg/hr监测：ECT目标值为80~100sec出血并发症较多：38%（KernH,1999）ECT

(ecarinclottingtime)ECT阿戈托班（Argatroban）Argatroban是第二代凝血酶抑制剂主要用于合并HIT肾衰患者的CRRT治疗肝脏代谢，半衰期35min可用APTT进行抗凝评价没有拮抗剂剂量：负荷量250ug/kg,维持量0.5–2ug/kg/APTT监测目标值：1–1.4倍范围(七)凝血酶拮抗剂

（ThrombinAntagonists）阿戈托班（Argatroban）(七)凝血酶拮抗剂

（Thr重组人活化蛋白C（rhAPC）rhAPC是一种新发现的凝血酶拮抗剂通过降解凝血因子Va和VIIIa达到抑制血栓形成作用rhAPC在CRRT应用的经验和研究不多半衰期