肾素血管紧张药

关于肾素血管紧张药第1页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五1

ACE抑制剂的基本药理作用、临床应用、主要不良反应；

卡托普利的特点。

血管紧张素II受体拮抗药的基本药理作用与应用；

AT1受体拮抗药与ACE抑制剂比较及合用问题；第2页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五2第－节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）

RAS是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用第3页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五3Aldosterone

第4页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五4

血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽

⑴

ACE

血管紧张素Ⅱ无活性物PGE2EDRF

⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）

增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓第5页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五5作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管紧张素受体特异性阻断药第6页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五6AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡ

receptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡreceptorantagonists

第7页，共40页，2022年，5月20日，22点27分，星期五7第二节血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

（ACEI）

一、化学结构与分类

1．ACEI的化学结构和构效关系：

ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。第8页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五8肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。第9页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五9现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。

一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。

第10页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五102．活性药与前药

许多ACEI为前药（prodrug）

如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+

结合起作用

福辛普利（fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。

第11页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五11第12页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五12否第13页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五13二、药理作用与应用基本药理作用【1】阻止AngⅡ

的生成及其作用：

ACEI阻止AngⅡ

的生成，从而取消AngⅡ

收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用

有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。第14页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五14

肾素－血管紧张素－醛固酮系统是促进心肌间质重构的最重要因素血管紧张素II和醛固酮可以刺激心肌纤维母细胞大量合成I、III型胶原，这样导致胶原合成增多，同时抑制了间质金属蛋白酶I，该酶是降解胶原的关键酶，使胶原分解减少，大量的胶原沉积在心肌间质，使心肌僵硬度变大，顺应性下降，影响心肌的舒张功能。

第15页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五15【2】保存缓激肽的活性：

动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时，其降压作用与其血浆AngⅡ水平无平行关系。提示ACE抑制药阻止AngⅡ的生成不是它降压作用的唯一机制第16页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五16保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽激活激肽B2受体激活磷酯酶C（PLC）产生IP3释放细胞内Ca2+激活NO合酶产生NO

细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶A2（PLA2），诱生PGI2。

NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。

第17页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五17【3】保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：

ACEI有保护血管内皮细胞的作用，

恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。

【4】抗心肌缺血与心肌保护作用：。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。第18页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五18【5】对胰岛素敏感性的影响：卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。第19页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五19【6】阻止心血管病理性重构：

ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。

第20页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五20临床应用

1.治疗高血压：

ACEI治疗高血压疗效好轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACE抑制药的剂量更有效。肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效，对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选药。

第21页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五21优越性：适于各型高血压，不伴有反射性心率加快可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍第22页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五222.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。

第23页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五23

3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：

对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。

第24页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五24

其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。

但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。第25页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五25三、不良反应

ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：

1．首剂低血压

2．咳嗽

无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为6％～12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。

3．高血钾因减少醛固酮生成第26页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五26

4．低血糖能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。

5．肾功能损伤

在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤，第27页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五276．妊娠与哺乳可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。7．血管神经性水肿8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等第28页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五28四、常用ACEI的特点

卡托普利（captopril）是第一个口服有效的含巯基ACEI。【药理作用】-降压作用起效快，口服后30min开始降压，-1h达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。-含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。第29页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五29【体内过程】

口服吸收快，生物利用度为75％，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前服用。血浆蛋白结合率约为3O％。在体内分布较广，但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较低。

T1/2为2h，约40％～50％以原形从肾脏排出，其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。

第30页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五30【临床应用】

1．高血压

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死

4．糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。第31页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五31依那普利

enalapril1、在肝内转化成有活性的依那普利酸；2、抑制ACE比captopril强10倍，维持24h,每日一次3、明显增加肾血流量4、长期应用逆转心肌肥厚5、用于高血压、CHF6、不良反应较少（<10%）。不含-SH，不引起味觉、嗅觉等障碍。双侧肾动脉狭窄禁用第32页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五32赖诺普利lisinopril与enalapril相似苯那普利benazepril1、在肝内转化为苯那普利酸后起效2、口服吸收快（1h起效），每日1次3、作用与应用与enalapril相似第33页，共40页，2022年，5月20日，22点28分，星期五33

第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理作用与应用

AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点有氯沙坦（losa