经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键研究的意义幻灯片

经典未过时-卡培他滨晚期乳腺癌关键注册研究解析段琼文NP-XLD-2015.12-001ValidUntil2017.12声明本幻灯可能涉及未在中国批准的处方信息，仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解）或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。贝伐珠单抗在中国并无乳腺癌适应症。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官（MIO）：China.mi@择7主要内容HER2阴性晚期乳腺癌化疗方案卡培他滨MBC关键注册研究的解析卡培他滨相关手足综合症的管理晚期乳腺癌患者化疗适应证HR阴性有症状内脏转移HR阳性但三线以上内分泌治疗失败的中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015版）靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试：贝伐珠单抗研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.89.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值<0.0001<0.001d0.0002<0.0001进展风险52%33%31%36%ORR(%)2250466424353851ORRP值<0.0001<0.001d0.00970.0054OSHR0.881.030.851.03OSP值0.160.850.270.83a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kgq3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类1Klenckeetal.ASCO2008;2Grayetal.JCO2009;3Milesetal.JCO2010;4Robertetal.ASCO2009贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR，没有OS获益靶向治疗药物在HER2-MBC的尝试:舒尼替尼442例1线或2线MBCRSunitinib37.5mg/qdCapecitabine2000mg/m2D1-14q3wCapecitabine2500mg/m2D1-14q3w主要终点：PFS1:1优效检验，假设PFS4m提升到6mPFSOSNCT00435409新型化疗药物在HER2-MBC的尝试：艾日布林RKaufmanPA,etal.ProcSABCS2012;AbstractS6-6.艾日布林(n=554)

1.4mg/m2

for2-5min(IV)*d1&8,q21d卡培他滨(n=548)1,250mg/m2BID(口服)d1-14,q21d局部进展期或转移性乳腺癌既往化疗≤3次(进展期治疗≤2线)既往（新）辅助化疗或进展期化疗中蒽环紫杉类治疗史R301研究研究主要终点:总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)中位PFS（月）艾日布林（n=554）4.1卡培他滨（n=548）4.2HR：0.87995%CI：0.770-1.003p=0.056生存概率时间（月）中位OS（月）艾日布林（n=554）15.9卡培他滨（n=548）14.5HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305在2线内晚期乳腺癌解救化疗艾日布林较卡培他滨未能改善PFS新型化疗药物在HER2-MBC的尝试：伊沙匹隆，白蛋白紫杉醇Nab-紫杉醇150mg/m2,d1,8,15q4w

贝伐珠单抗10mg/m2,d1-15,q4w紫杉醇90mg/m2,d1,8,15q4w贝伐珠单抗10mg/m2d1-15,q4w伊沙匹隆16mg/m2,d1,8,15,q4w贝伐珠单抗10mg/m2,d1-15,q4wR晚期一线MBC患者CALGB40502RugoHS,JClinOncol.2015Jul20;33(21):2361-9.

HR=1.59(95%CI,1.31to1.93;P˂

.001)HR=1.20(95%CI,1.00to1.45;lP=0.054)晚期一线伊沙匹隆周疗PFS差于紫杉醇周疗，白蛋白紫杉醇周疗较紫杉醇周疗未改善PFSHER2阴性晚期乳腺癌化疗进展缓慢近年出现的靶向药物和新型化疗药物，未能带来突破性疗效进展，均未有较大幅度PFS和OS的改善传统化疗方案仍然是HER2阴性晚期乳腺癌化疗的标准优选药物蒽环类多柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇抗代谢类卡培他滨吉西他滨其他抗微管类长春瑞滨艾日布林其他药物环磷酰胺卡铂多西他赛白蛋白紫杉醇顺铂表柔比星伊沙匹隆NCCN指南推荐HER2阴性MBC单药化疗方案NCCNBreastCancerGuideline2016V1NCCN指南推荐HER2阴性MBC联合化疗方案CAF/FACFECACECCMFDX（多西他赛+卡培他滨）GT（吉西他滨+紫杉醇）GP（吉西他滨+卡铂）PB（紫杉醇+贝伐珠单抗）NCCNBreastCancerGuideline2016V1晚期乳腺癌患者的一线化疗方案如何选择？对于HER2-晚期转移性乳腺癌，若既往未接受过蒽环和紫杉辅助治疗，通常选择紫杉或蒽环为基础的方案，一线治疗可选择单药或联合方案，其他药物包括卡培他滨，长春瑞滨，吉西他滨，等。如果对于蒽环耐药或出现蒽环类药物达到累积剂量或出现蒽环类药物的剂量限制性毒性（如，心脏毒性），并既往未用过紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，后续化疗通常选择以紫杉类药物为基础的化疗，优选紫杉类单药。其他可选择的药物包括卡培他滨，长春瑞滨，吉西他滨，等。对于在辅助治疗中已经用过紫杉类药物，如果在紫杉类药物辅助化疗结束1年以上出现肿瘤进展的患者，复发转移后仍可再次使用紫杉类药物中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015版）主要内容HER2阴性晚期乳腺癌化疗方案卡培他滨MBC关键注册研究的解析卡培他滨相关手足综合症的管理卡培他滨在体内通过三步酶联反应被活化卡培他滨活化过程中三个催化酶：羧基酯酶（Carboxylesterase)胞苷脱氨酶(Cyddeaminase)胸苷磷酸化酶（TP）MiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.卡培他滨代谢酶在肿瘤中浓度高于正常组织，MiwaM,etal.EurJCancer.

1998

Jul;34(8):1274-81.正常组织肿瘤组织卡培他滨通过利用肿瘤内高浓度胸苷磷酸化酶（TP）增加肿瘤内5-FU浓度，模拟连续静脉注射5-FU胞苷脱氨酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶卡培他滨MBC关键注册三期临床研究背景对于蒽环类治疗失败的患者，紫杉类为基础的方案是标准治疗多西他赛单药治疗是蒽环经治患者的有效方案临床研究提示卡培他滨单药治疗蒽环，紫杉经治的多线治疗失败的患者缓解率仍然能达到20-26%，中位生存期超过1年1，2卡培他滨因为较少引起骨髓抑制相关事件是联合化疗的理想药物动物实验提示紫杉类药物能上调肿瘤组织内TP酶，因此多西他赛与卡培他滨联合化疗有协同作用，提高抗肿瘤活性I期临床研究确定了卡培他滨1250mg/m2BIDd1-14，联合多西他赛75mg/m2，d1，Q3w，的给药剂量，供三期临床研究进一步探索联合化疗XT与多西他赛100mg/m2，d1，Q3w的疗效和安全性的比较O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23卡培他滨MBC关键注册研究目的和设计主要目的：验证XT组TTP优于T组次要目的：验证XT组较T组有更优的ORR，两组至少有等效OS，如果OS等效假设成立验证XT组OS优于T组其他目的：安全性，QOLXT(n=255)X:1,250mg/m2BID, d1-14,q21dT:75mg/m2(1-hr)IV, d1,q21dT(n=256)T:100mg/m2(1-hr)IV,d1q21d局部晚期和/或转移性乳腺癌女性≥18岁有可测量病灶不可切除既往蒽环类治疗失败RO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23卡培他滨MBC关键注册研究主要入组标准≥18岁女性不可切除的局部晚期/MBC经蒽环方案治疗失败≥1处可二维测量、未经放疗的病灶肝转移≥20mm肺、皮肤和淋巴结转移≥10mmKPS评分≥70%生存预期≥3个月经蒽环治疗失败，体力状态好MBCO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23研究对蒽环治疗失败的定义在接受含蒽环方案化疗时，没有改善直接进展在经历≥4个周期含蒽环方案化疗后仍无缓解在含蒽环方案（新）辅助化疗后2年内复发含蒽环方案化疗获得暂时缓解，但随后接受同样治疗时进展或在最后一次给药后

12个月内进展O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23卡培他滨MBC关键注册研究主要排除标准既往多西他赛治疗（既往可以接受过紫杉醇治疗）ABC/MBC患者经历≥3种化疗方案近4周内接受过中轴骨放疗近4周内接受过化疗近10天内接受过内分泌治疗有明显的心脏病，CNS转移迹象，对5-FU过敏，意外发生过对含聚山梨醇酯80成份的药品或氟尿嘧啶的严重反应近5年内患过其他肿瘤O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23其他排除标准中性粒细胞˂1.5x109/L血小板˂100x109/L血清肌苷>1.5UNLALT，AST，ALP>5UNL血清胆红素˃1UNLO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23研究评估基线评估项目：

治疗开始2周内做心电图,胸片，骨扫描，肿瘤评估

，治疗开始7天内评估生命体征，Karnofsky体力状态评分，血常规，血生化，尿常规肿瘤评估：WHO标准，6

周

一次，48周后12周一次，以及停药的2周内。首次有反应的患者需在4周后确认疗效O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23统计学考虑假设T组中位TTP为4.5个月，XT组延长6周，α=0.05，Power=80%，需要454例可评估病例，假设10%的脱落率，需要入组500例患者假设ORR从45%提高到60%，454例可评估病例，可以达到90%的PowerO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23患者基线特征16个国家75个中心入组511例患者XT

(n=255)T

(n=256)中位年龄,(范围)52(26–79)51(25–75)诊断至入组的时间(月)2928中位KPS(%)(范围)90(70–100)90(70–100)ER/PgR阳性(%)3942转移部位(%)

淋巴结/骨

肝/肺47/42

45/3749/46

48/39转移部位数目(%)

1/2/≥3

13/22/64

11/21/69O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23既往治疗情况

既往治疗(%)XT(n=255)T(n=256)蒽环类药物100100烷化物93925-FU7774紫杉醇109几线治疗一线 二线 三线

354817

315316*O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23蒽环类治疗失败，多发肝/肺/淋巴结转移，体能评分较好的患者XT显著延长至疾病进展时间疾病进展风险下降35%O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23XT显著延长总生存时间死亡风险下降23%O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23两组后续治疗相似研究后治疗XTT手术（%）74放疗（%）3030内分泌（%）3027化疗（%）7063长春瑞滨3126蒽环（%）10115-FU（%）2023多西他赛（%）207卡培他滨（%）317曲妥珠单抗（%）99XT组显著提高客观缓解率O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.*WHO标准

XT(n=255)

%(95%CI)T(n=256)

%(95%CI)P值确认的ORR*42(36–48)30(24–36)0.006CR5(2-8)4(2-7)SD38(32–44)44(38–50)PD11(7–15)20(15–25)安全性：3/4级不良事件O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.*4级不适用；HFS=手足综合症患者(%)口腔炎50403020100腹泻HFS*恶心乏力/虚弱中性粒细胞减少性发热X1,250T75(n=251)T100(n=255)3级4级3级4级24%17%14%16%14%XT：减量后毒性减少LeonardR,etal.AnnOncol2006;17:1379–85.报告不良事件的周期数第二及后续周期的剂量足量：X1,250BIDT75(共670周期)减量：X950BIDT55(共405周期)腹泻口腔炎手足综合征中性粒细胞减少性发热XT剂量减少不影响OSLeonardR,etal.AnnOncol2006;17:1379–85.XT：对生活质量没有负面影响O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23.80706050400总体健康状况 0 6 12 18 24 30 36 42 48时间(周)XTT讨论在多西他赛基础上加入卡培他滨降低了23%的死亡风险，延长3个月生存期，生存优势在早期就已显示出并贯穿整个研究随访期多西他赛单药组的OS11.5个月与其他的三期临床研究结果相似（OS在9-12个月之间），ORR达到30%也与之前的三期临床研究结果一致，单药多西他赛是一个高抗肿瘤活性的方案，没有其他研究证明其他方案较单药多西他赛治疗MBC有生存优势两组患者研究结束后使用后续化疗的比例相似（70%，63%），联合组多西他赛剂量减少到75mg/m2，之前并未显示足剂量多西他赛会增加死亡风险，因此XT组较T组的生存优势得益于卡培他滨联合组的不良反应可控，较多发生手足综合症和胃肠道反应，与已知安全性一致，单药多西他赛组较多发生肌肉痛，关节痛，粒细胞减少性发热值得注意的是从QOL调查问卷结果联合组增加的手足综合症和胃肠道反应没有较单药组降低生活质量卡培他滨MBC关键注册研究小结卡培他滨联合多西他赛较多西他赛单药有显著生存获益对于下列患者，卡培他滨联合多西他赛是一个重要的选择蒽环治疗失败疾病进展迅速内脏转移体能状态好卡培他滨联合多西他赛不良反应可控对生活质量无负面影响卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类

一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效1.MavroudisD,etal.AnnOncol.2010;21(1):48-54.2.LückHJ,etal.BreastCancerResTreat.2013;139(3):779-87.研究11研究22治疗卡培他滨+多西他赛表柔比星+多西他赛卡培他滨+紫杉醇表柔比星+紫杉醇人数136136170170ORR%52.9%51.5%47%42%P值0.8080.351TTP中位值(月)11.010.6——P值0.735——PFS中位值(月)——10.49.2P值或HR——HR:1.01295%CI0.785–1.304OS中位值(月)35.737.622.026.1P值或HR0.744HR:1.02795%CI0.740–1.424卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP、PFS和OS方面均无显著差异ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期AB-01：晚期一线EP方案较EC方案无疗效优势晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2Q3w，6周期EC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2Q3w，6周期主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性RLangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.1996-1999比例时间（月）HR=1.0795%CI,0.92to1.24p=0.41PFSOS比例时间（月）HR=1.0295%CI，0.87to1.19P=0.8mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%综合其它几项类似研究的结果晚期乳腺癌蒽环+紫杉方案未较EC/FAC显示出生存优势OSPFSLangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.AB-01：EPvsEC安全性EPEC3/4级AE患者数%患者数%P脱发23871204620.02感染451336110.09恶心/呕吐331042130.60疼痛461438110.02粘膜炎206820.0006神经毒16531˂0.0001EP在晚期一线较EC方案没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合LangleyRE,etal.JClinOncol2005;23:8322-8330.卡培他滨联合多西他赛与多西他赛联合吉西他滨

一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效1.ChanS,etal.JClinOncol.

2009Apr10;27(11):1753-60.2.SeidmanAD,etal.AnnOncol.2011May;22(5):1094-101.

.研究11研究22治疗卡培他滨+多西他赛吉西他滨+多西他赛卡培他滨+多西他赛(

进展后交叉单药吉西他滨）吉西他滨+多西他赛（进展后交叉单药卡培他滨）人数152153236239ORR%32%32%40.8%34.8%P值0.930.216TTP中位值(月)——9.38.9(不含交叉后）P值——0.385PFS中位值(月)7.988.05——P值或HR0.121——OS中位值(月)21.4519.2923.323P值或HR0.9830.785卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异ORR：有效率；TTP：进展时间；PFS：无进展生存期；OS：总生存期GTXvs.XTG：XT组的骨髓抑制发生率显著低于GT组SeidmanAD,etal.JClinOncol2009;27(Suppl.15s):(Abst1000).*P<0.0013/4级不良事件(%)100806040200中性粒细胞减少血小板减少白细胞减少贫血中性粒细胞减少性发热***XT(n=226)GT(n=237)76.4%30.5%28.7%7.5%8.0%0.0%小结卡培他滨联合多西他赛是蒽环治疗失败，疾病进展迅速，内脏转移，体能状态好MBC患者的重要选择卡培他滨联合紫杉类与紫杉类联合蒽环类一线治疗晚期乳腺癌具有相似疗效EP在晚期一线没有疗效优势，增加了毒性，不支持其作为晚期一线方案用于临床试验以外的场合卡培他滨联合多西他赛与吉西他滨联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌，在ORR、TTP/PFS和OS方面均无显著差异，卡培他滨联合多西他赛骨髓抑制发生率显著低于吉西他滨联合多西他赛主要内容HER2阴性晚期乳腺癌化疗方案卡培他滨MBC关键注册研究的解析卡培他滨相关手足综合症的管理卡培他滨相关手足综合症发生率关键注册研究联合组HFS发生率65%，3级HFS发生率24%卡培他滨引起HFS的可能机制卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚：观点1：认为是5-fu的代谢产物而非5-fu本身导致观点2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加观点3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因观点4：认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关观点5：基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)过表达有关。[J]．CancerInvest，2002，20(1)：3—10．EurJOncolNurs，2004，8(Suppl1)：s31-40．JOncolPharmPractice，2006，12(3)：131-141．JClin—Pharmaeokinet，2006，45(6)：567—592．JCancerResClinOncol,2010分级标准NCI分级标准WHO分级标准加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准NCI分级标准分级定义图示1级轻微的皮肤改变或皮炎（如红斑、脱屑）伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常活动2级如前皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常活动；皮肤表面完整3级溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活；明显组织破坏（如脱屑、水疱、出血、水肿）Nagore,E,etal.AmericanJournalofClinicalDermatology,2000;1:

225–234.WHO分级标准加拿大国立癌症研究所CTC分级标准分级定义定义1级手足感觉迟钝感觉异常，麻刺感；可见红斑，组织学可见表皮网状组织血管扩张。麻木、感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和/或红斑，不影响日常生活。2级持物或行走时不适，无痛性肿胀或红斑，还可出现红肿。痛性肿胀和/或红斑，影响日常生活。3级掌和跖部痛性红斑和肿胀，甲周红斑和肿胀，可见皮肤皲裂，组织学表皮见孤立坏死的角质细胞。湿性脱屑、溃疡、水疱和/或疼痛，无法进行日常生活4级脱屑，溃疡，水疱，剧烈疼痛，可见水疱，组织学示表皮完全坏死。Blum.J.L,etal.JournalofClinicalOncology,1999;17:485-493.

单变量多变量*终点时依变量危险比(95%CI)p－值危险比(95%CI)p－值

PFS

HFS(是vs否)

0.577(0.431,0.772)

0.0002

0.558(0.409,0.760)

0.0002

HFS1级

0.639(0.440,0.927)

0.0184

0.536(0.350,0.821)

0.0042

HFS2级

0.481(0.321,0.720)

0.0004

0.487(0.320,0.741)

0.0008

HFS3级

0.641(0.411,0.999)

0.0495

0.740(0.466,1.178)

0.2043

OS

HFS（是vs.否)

0.417(0.273,0.637)

<0.0001

0.436(0.285,0.666)

0.0001

HFS1级0.568(0.334,0.968)0.03750.548(0.322,0.934)0.0270

HFS2级0.417(0.227,0.765)0.00480.448(0.243,0.824)0.0098

HFS3级0.220(0.093,0.520)0.00060.247(0.104,0.586)0.0015TURANDOT试验的亚组分析：Cox比例风险分析手足综合症的发生与疗效的关系无进展生存时间和总生存时间的Cox比例风险模型(手足综合症：时依协变量)*多变量模型的重要基线因子：所有模型中的ECOG评分(0对比1-2)、两个总生存时间模型中的雌激素受体/孕激素受体状态(任何阳性对比其他)不论是否考虑手足综合症分级，手足综合症的发展均与无进展生存时间和总生存时间的延长有强烈的相关性(单变量分析)在患手足综合症的患者中，进展或死亡的风险降低超过40%(在多变量分析中危险比为0.56)，而总生存时间的风险降低超过55%(在多变量分析中危险比为0.44)总生存时间的风险下降度随手足综合症等级的增高而增高1.Langetal,LancetOncol2013在研究治疗前3个月内患有手足综合症的92例患者中，界标之后的中位无进展生存时间为10个月(95%CI6.2-13.4个月)，而在前3个月期间未患有手足综合症的123例患者中，该值为6.2个月(95%CI5.0-8.3个月)(双边log-rank检验，P=0.0026)早期发生HFS患者较无早期HFS有更好的无进展生存时间无进展生存比例，%早期HFS(N=92)无早期HFS(N=123事件，n(%)中位值，月风险比(95%CI)早期HFS(N=92)无早期HFS(N=123月风险患者Langetal,LancetOncol2013ZielinskiC,etal.SABCS2014.AbstractP3-6-10.卡培他滨相关手足综合症的管理根据级别暂停和调整剂量药物治疗局部护理NCIC不良反应分级治疗过程中下一疗程剂量调整（%起始剂量）1级维持原剂量维持原剂量2级第一次出现暂停用药，直至恢复到0-1级100%第二次出现暂停用药，直至恢复到0-1级75%第三次出现暂停用药，直至恢复到0-1级50%第四次出