环境毒理学课件

第五章影响外源性化学物

毒作用的因素一、污染物形态及生物有效性二、污染物的毒激活过程三、环境因子的影响四、来自生物的差异五、多因子的联合作用一、污染物形态及生物有效性（一）化学结构（二）理化特性化学结构取代基团构型（一）化学结构研究外源性化学物的结构和毒效应之间的关系，可对同类的新化学物的生物活性及其安全限量范围进行预测，同时也可以推测其毒作用机理。结构活性相关性研究QSAR烃类在烷烃中，甲烷和乙烷是惰性气体丙烷至庚烷，碳原子数量增加，其麻醉作用增强庚烷之后，碳原子数量增加，其麻醉作用减弱丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇甲醇在体内可转化为甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大同系物的碳原子数量非烃类化合物中引入烃基分子不饱和度分子中不饱和键增多可使化学物活性增大，毒性增强。乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷芳香烃毒性大于脂肪烃丙烯醛对眼结膜的刺激作用大于丙醛丁烯醛毒性大于丁醛。卤素基团卤族元素有强烈的吸电子效应，在化学物分子结构中增加卤素，可使分子极性增加，更易与酶系统结合，从而毒性增强。如对肝脏的毒性CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4羟基脂肪族化合物引入羟基后，麻醉作用增强，毒性增高。芳香族化合物引入羟基后，毒性增高。多羟基的芳香族化合物毒性更高。如苯引入羟基后成为苯酚，后者具弱酸性，易与蛋白质中的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力。毒性增大。酸基酯基羧基和磺酸基引入分子中时，水溶性和电离度增高，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。如苯甲酸毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。酸基经酯化后，电离度降低、脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。胺基和硝基胺具碱性，易与核酸、蛋白质的酸性基团起反应，易与酶发生作用。伯胺RNH2>仲胺RNHR‘>叔胺RNR’R’’芳香族化合物的H原子被硝基取代后，毒性发生改变。如苯环上引入硝基后，即成为高铁血红蛋白的形成剂。醛和酮这两类化学物质性质活泼，易与体内多种成分发生反应。醛的生物学效应一般高于酮类，但其毒性随C原子的增加而递减。同分异构体旋光异构体构型同分异异构体体一般：：对位位>邻位>间位如二甲甲苯、、硝基基酚、、氯酚酚等但也有有例外外：如如邻硝硝基苯苯醛>对硝基基苯醛醛旋光异构体由于受体或酶一般只能与一种旋光异构体结合而产生生物效应。故同一化学物的不同旋光异构体的毒性不同。一般L-异构体易与酶、受体结合，具生物活性；而D-异构体则反之。如L-吗啡对机体有作用，而D-吗啡对机体无作用。但也有例外，如D-尼古丁毒性>L-尼古丁结构活活性相相关性性模型型QSAR（二））理化化特性性脂/水分配系数电离度挥发度和蒸气压分散度纯度脂/水分配配系数数一般脂脂溶性性高的的毒物物易于于被吸吸收且且不易易被排排泄，，在体体内停停留时时间长长，毒毒性较较大。。如机机体对对氯化化高汞汞的吸吸收率率为2%，醋酸酸汞为为50%，苯基基汞50-80%，甲基基汞90%以上。。有毒化化学物物在体体液中中的溶溶解度度愈大大，毒毒性愈愈强。。如砒砒霜（（As2O3）在水水中的的溶解解度比比雄黄黄（As2S3）大3万倍，，因而而毒性性较后后者大大；氯氯气和和二氧氧化硫硫易溶溶于水水，能能迅速速对上上呼吸吸道产产生刺刺激作作用，，而NO2的水溶溶性较较低，，不易易引起起上呼呼吸道道病变变，需需经一一定潜潜伏期期才能能引起起深部部呼吸吸道病病变。。电离度度电离度度低，，非离离子型型比例例越高高，越越易被被吸收收而发发挥毒毒效应应。电离度度高，，离子子型比比例越越高，，化合合物虽虽易溶溶于水水，但但较难难被吸吸收而而易随随尿排排出，，毒性性的发发挥受受到影影响。。挥发度度和蒸蒸气压压汽油、、四氯氯化碳碳、二二硫化化碳有些液液态毒毒物的的LD50相近，，即绝绝对毒毒性相相当，，但由由于各各自的的挥发发度不不同，，所以以实际际毒性性（即即相对对毒性性）可可相差差很大大。分散度度化学物物以粉粉尘、、烟和和雾等等状态态污染染空气气，其其毒性性与该该物质质的分分散度度有关关。如ZnO粉尘进进入呼呼吸道道后，，毒作作用并并不太太明显显；但但金属属Zn熔融时时产生生的Zn蒸气，，在空空气中中进一一步氧氧化成成ZnO烟尘，，其颗颗粒极极为微微细，，表面面活性性相应应增大大，可可引起起急性性中毒毒。纯度工业化化学品品中往往往混混有溶溶剂、、剩余余的原原料、、原料料中的的杂质质、合合成的的副产产品等等；商商品中中往往往还含含有赋赋形剂剂、添添加剂剂等。。这些些杂质质有可可能影影响、、增强强、甚甚至改改变原原化合合物的的毒性性作用用，有有的杂杂质毒毒性比比原化化合物物的毒毒性还还要大大。例如，，除草草剂2，4，5-T的致畸畸性主主要是是由于于其中中所含含有的的杂质质TCDD所致。。二、污染物物的毒激活活过程毒物的代谢谢饱和状态态：一些能能解毒的途途径饱和后后转而以其其他解毒途途径。低浓度氯乙乙烯——氯乙酸高浓度氯乙乙烯——环氧氯乙烯烯+氯乙醛三、环境因因子的影响响地质条件气象条件地质条件地壳、空气气和水的化化学组成物物为人类和和其他生物物提供了多多种可被机机体利用的的元素，从从而直接或或间接地影影响生物体体的正常生生理活动。。这些元素有有些是构成成蛋白质或或酶的关键键成分，对对核酸、激激素、细胞胞起着稳定定和激活作作用。因此此机体必须须维持一定定量和一定定比例的多多种为两元元素，才能能保证机体体正常的生生长发育和和实现正常常的生理功功能。但在自然地地质环境中中，这些元元素的分布布是不均匀匀的，过多多或过少都都会影响人人体的健康康，从而影影响人体抵抵御环境毒毒物的能力力。气象条件气温气温升高可可使机体毛毛细血管扩扩张、血液液循环加快快、呼吸加加速、经皮皮和经呼吸吸道吸收的的环境化学学物吸收速速度加快。。高温多汗时时氯化钠随随汗液排出出增多，胃胃液分泌减减少，胃酸酸减少，从从而影响胃胃肠吸收。。排汗增多则则尿量减少少，使经肾肾随尿排出出的毒物在在体内滞留留时间延长长，毒作用用增强。研究：58种化学物中中，有55种在36摄氏度的高高温环境中中毒性最大大，26摄氏度时毒毒性最小。。气湿高气湿（尤尤其伴随高高气温时））能使环境境化学物经经皮吸收的的速度加快快。气湿增大，，汗液蒸发发困难，皮皮肤表面的的水合作用用增强，水水溶性强的的环境化学学物可溶于于皮肤表面面的水膜而而被吸收；；同时也延延长了化学学物与皮肤肤的接触时时间，使吸吸收量增加加。在高湿环境境下，某些些化学物如如HCl、HF、H2S的刺激作用用增大；某某些毒物还还可改变形形态，如SO2可转化为SO3和H2SO4，使毒性增增大。气压气压可引起起某些化学学物毒性作作用的变化化。如在高原低低气压下士士的宁的毒毒性降低，，而氨基丙丙苯的毒性性增强。其他某些环境化化学物（如如大气中的的氮氧化物物和醛类））在强烈的的日光照射射下可转化化为毒性更更强的光化化学烟雾等等。四、来自生生物的差异异（一）种属属和个体差差异（二）性别别和激素（三）年龄龄（四）营养养与健康（五）生物物节律（一）种属属和个体差差异不同种属动动物对同一一毒物的反反应不一。。研究：154种化合物中中，小鼠对对其中38种敏感，家家兔28种，狗44种。研究：260种化合物的的致死量比比较发现，，多数毒物物对动物的的致死量比比人高1-10倍，约有3%高出25-450倍，只有8%左右人的致致死量比动动物高。即即人对毒物物比动物普普遍敏感。。吸收部位的的生理特点点和物理状状态皮肤——明显的种属属差异——如有机磷化化合物的毒毒性由强及及弱依次为为——兔、大鼠、、豚鼠、猪猪、人消化道——种属消化道道的pH环境不同——如羊胃pH为7.6-8.2、大鼠胃pH为2.0-4.0、人胃pH为1.5-2.5。呼吸系统——呼吸频率、、呼吸强度度等。对吸收的影影响差异不同种属动动物的血浆浆蛋白质浓浓度、组成成配比和类类型不同，，变动范围围也不同。。血浆蛋白质质浓度——从某些鱼的的大约20g/L至牛的83g/L。不同动物的的血浆蛋白白质——可能结合的的毒物量不不同。对分布的影影响差异氧化反应绝大多数哺哺乳动物，，都能进行行外来化合合物的氧化化代谢，但但不同种属属的氧化代代谢有很大大不同。种间差异，，常常是对对某种化合合物氧化速速率的不同同，而不是是氧化途径径的不同。。对代谢转化化的影响差差异还原反应水解反应应绝大多数数生物都都含有水水解酯和和酰胺的的酯酶，，但不同同种属之之间的活活性差异异很大。。研究：哺哺乳动物物中，马马拉硫磷磷主要水水解成二二羟酸，，毒性很很小；而而在昆虫虫中，则则被代谢谢为马拉拉氧磷，，是一种种很强的的胆碱酯酯酶抑制制剂。——马拉硫磷磷的选择择毒性即即源于此此。结合反应应不同生物物对外来来化合物物的结合合反应有有明显差差异。多数种属属都有一一个主要要的结合合途径。。葡萄糖醛醛酸结合合——是大多数数动物，，包括哺哺乳动物物、鸟类类、两栖栖类、爬爬行类的的一个重重要途径径，但鸟鸟类除外外。昆虫利用用葡葡萄糖——葡萄糖苷苷化合物物猫体内缺缺乏某种种葡萄糖糖醛酸苷苷基转移移酶，不不能生成成葡萄糖糖醛酸苷苷化合物物；但猫猫却有另另外一种种葡萄糖糖醛酸苷苷基转移移酶，能能生成胆胆红素葡葡萄糖醛醛酸苷。。因此，，猫对苯苯酚的毒毒性比那那些能通通过葡萄萄糖醛酸酸苷结合合解毒的的动物敏敏感。硫酸结合合绝大多数数哺乳类类、两栖栖类、鸟鸟类、爬爬行类动动物和昆昆虫，都都存在外外来化合合物与硫硫酸的结结合代谢谢，但鱼鱼类缺乏乏这种代代谢反应应。因此此，对于于一些需需要与硫硫酸结合合而解毒毒的化学学物，鱼鱼类就很很敏感。。氨基酸结结合有些鸟类类不具备备这种结结合反应应方式。。谷胱甘肽肽结合生成N-乙酰半胱胱氨酸/半胱氨酸酸衍生物物，由尿尿液排出出，如人人、大鼠鼠、田鼠鼠、小鼠鼠、猫、、狗、兔兔、豚鼠鼠、苍蝇蝇等。甲基化反反应包括N、S、O的甲基化化多数研究究过的哺哺乳类动动物、鸟鸟类、两两栖类、、昆虫等等。乙酰化反反应除狗以外外的哺乳乳动物都都有。总之，在在哺乳动动物体内内发现的的所有代代谢反应应，人体体内均存存在。代谢量的的差异，，主要是是由于酶酶浓度、、酶动力力学参数数、辅因因子的有有效性和和组织底底物浓度度的种属属差异。。量的差异异意味着着不同的的种属，，其占优优势的代代谢途径径不同，，导致药药理学或或毒理学学活性的的差异。。经肾脏的的排除大多数哺哺乳动物物的肾脏脏相似，，但种属属之间有有功能上上的不同同，而且且尿的pH、排泄量量和产尿尿速率明明显不同同。如大鼠产产尿率比比人大得得多。尿尿pH只要有一一点变化化，都将将明显改改变毒物物的溶解解度，因因而改变变排泄。。pH改变1个单位，，某些磺磺胺和乙乙酰化代代谢物的的溶解度度显著改改变，剂剂量大时时，甚至至在肾小小管内形形成结晶晶，引起起肾脏毒毒性。对排泄的的影响差差异经胆汁的的排除种属差异异非常明明显，如如兔和豚豚鼠胆汁汁排出能能力弱，，而大鼠鼠则很强强。化合物分分子量的的大小，，是影响响胆汁排排出的重重要原因因。分子子量小于于300的化合物物，很少少由胆汁汁排出，，分子量量大于300的化合物物，胆汁汁排出容容易。分分子量300左右的化化合物，，种属差差异最明明显。（二）性性别和激激素性激素甲状腺素肾上腺素胰岛素（三）年年龄新生动物物老年动物物组织器官官和酶系系的发育育不全CNS膜通透性性混合功能能氧化酶酶体系体液pH肠道内微微生物菌菌群etal血浆白蛋蛋白含量量酶活力下下降：葡葡萄糖-6-磷酸脱氢氢酶、线粒体细细胞色素素还原酶酶、红细胞的的Na+、K+-ATP酶。肠道的蠕蠕动状况况37.024.9167.8狄氏剂194.5437.8>4000.0DDT3697.0925.5134.4马拉硫磷成年大鼠断奶前大鼠新生大鼠农药大鼠年龄对3种农药急性毒性LD50的影响（mg/Kg）CNS兴奋剂CNS抑制剂DDT狄氏剂马拉硫磷不敏感敏感八甲磷代谢活化成年大鼠敏感对硫磷代谢灭活幼年大鼠敏感（四）营营养与健健康营养不足足或失调调将影响响化学物物的毒性性。病理状况况将影响响化学物物的毒性性。蛋白质缺缺乏将引引起酶蛋蛋白合成成减少及及酶活性性降低，，使毒物物代谢减减慢，机机体对多数毒物的解解毒能力力降低，，毒物毒毒性增强强。吸收障碍碍症——消化道血管扩张张并发症症——肌肉肝脏疾病病损伤——半衰期肾脏——毒物积累累心肺疾病病等。（五）生生物节律律化学物的的毒性与与其进入入机体发发挥作用用的时间间有关。。例如，给给小鼠腹腹腔注射射相同剂剂量的乙乙醇，发发现下午午16:00和20:00死亡率最最高；给给大鼠相相同剂量量的苯丙丙胺，清清晨3:00死亡率为78%，而上午8:00仅为7%。不仅在一日内内的不同时间间化学物的毒毒性不同，而而且季节变化化也会影响化化学物的毒性性。五、多因子的的联合作用凡两种或两种种以上的化学学物同时或短短期内先后作作用于机体所所产生的综合合毒性作用，，称为化学物物的联合毒性性作用。相加作用协同作用拮抗作用联合作用独立作用（一）联合作作用的类