肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药

关于肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药第1页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第一节肾素－血管紧张素系统

（renin-angiotensinsystem,RAS）

肾素-血管紧张素系统是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用第2页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

肾素血管紧张素系统第3页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管紧张素受体特异性阻断药第4页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡ

receptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡ

receptor

antagonists

第5页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第二节血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

（ACEI）

一、ACEI的化学结构与分类

1．ACEI的化学结构和构效关系：

ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。第6页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。

一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。

第7页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五2．前药与活性药

许多ACEI为前药（prodrug）

如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+

结合起作用

福辛普利（fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。

第8页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五二、药理作用与应用基本药理作用阻止AngⅡ的生成及其作用：

ACEI阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用

有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。第9页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽激活激肽B2受体激活磷酯酶C（PLC）产生IP3释放细胞内Ca2+激活NO合酶产生NO

细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶A2（PLA2），诱生PGI2。

NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。

第10页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：

ACEI有保护血管内皮细胞的作用，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。

抗心肌缺血与心肌保护作用：此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。第11页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五对胰岛素敏感性的影响：卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。阻止心血管病理性重构：

ACEI能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关。

第12页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五临床应用治疗高血压：

ACEI治疗高血压疗效确切轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEI优先考虑。

第13页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五优越性：适于各型高血压，不伴有反射性心率加快可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍第14页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。

第15页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五治疗糖尿病性肾病和其他肾病：

对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。

第16页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五三、不良反应

ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：

1．首剂低血压

与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关

2．咳嗽

无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为6％～12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因

第17页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五3．高血钾ACEI减少AngⅡ生成，使依赖AngⅡ的醛固酮减少，因此血钾升高4．低血糖能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。

5．肾功能损伤

在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤第18页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五6．妊娠与哺乳可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。

7．血管神经性水肿多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关

8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等第19页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五四、常用ACEI的特点

卡托普利（captopril）是第一个口服有效的含巯基ACEI。

【药理作用特点】

降压作用起效快，口服后30min开始降压，

1h达高峰。降压效果与患者的RAS活动状态有关。含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。

第20页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五【临床应用】

1．高血压

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死

4．糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI

卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者第21页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理作用与应用

AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点第22页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五AT1受体被阻滞后，AngⅡ收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用同时，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2～3倍，导致血浆AngⅡ浓度升高，激活AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。第23页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第24页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第25页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五血管紧张素II受体阻断药代表药物

氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）特点

对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。第26页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五氯沙坦Losartan[药理作用]

1.降血压选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。

2.促进尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。第27页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五临床应用

1.高血压

降压特点

1）口服起效快

2）作用维持久：24h平稳降压，

3~6周后达最大效应

3）不良反应较ACEI少较少引起干咳及血管神经性水肿；但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。氯沙坦Losartan第28页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五临床应用2.改善左心室肥厚3.治疗充血性心力衰竭4.治疗心肌梗死5.防治血管成形术后再狭窄6.肾脏保护作用氯沙坦Losartan第29页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第24章利尿药和脱水药第30页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第一节利尿药

概述:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,产生利尿作用的药物。主要用于治疗水肿。也可用于高血压、尿崩症、高钙血症的治疗。第31页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五利尿药作用的生理学基础：

肾脏:由肾单位组成

肾单位生成的尿液:

肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收肾小管的分泌：H+，K+，NH3第32页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五肾小球的滤过除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过每天滤过180升，但只排出1-2升尿液一般难通过增加肾小球滤过率实现利尿第33页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五肾小管和集合管的重吸收（一）近曲小管：重吸收原尿中60-65%的Na+H2O+CO2H2CO3H++HCO3-Na+被转运至上皮细胞Na+-K+-ATP酶碳酸酐酶乙酰唑胺（-）第34页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第35页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第36页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五（二）髓袢降支细段：存在水通道，仅对水通透，对Na+和尿素不通透管腔内渗透压逐渐升高第37页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五（三）髓袢升支粗段髓质部和皮质部重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收肾调节尿液稀释和浓缩功能的重要部位对Na+的重吸收机制：

Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白

——高效利尿药的重要作用部位第38页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第39页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五（四）远曲小管近端：重吸收原尿中的5-10%的Na+，对水几无通透性，尿液进一步稀释。Na+-Cl-同向转运蛋白甲状旁腺激素（PTH）钙通道Na+-Ca2+交换系统Ca2+的重吸收

——中效利尿药的重要作用部位第40页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第41页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五（五）集合管再吸收5%Na+重吸收方式：

Na+-H+交换

Na+-K+交换醛固酮调节水的重吸收受抗利尿激素（加压素）的调节

第42页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第43页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五第44页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五利尿药分类：碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺；袢利尿药，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，如呋噻米；噻嗪类，又称中效能利尿药或Na+—Cl-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如氢氯噻嗪；保钾利尿药，又称低效能利尿药，作用于远曲小管远端和集合管，拮抗醛固酮作用，减少K+排出，如螺内酯；渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢和肾小管，如甘露醇。第45页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

高效能利尿药

（Highefficacydiuretics）呋塞米 furosemide(速尿)药理作用:

1.使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为70％～80％，利尿作用强大

2.袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学。扩张全身静脉,

增加心力衰竭患者全身静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。扩张肾血管，增加肾血流量（促进PGs的合成有关)第46页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五利尿作用机制

:

抑制髓袢升支

Na+/K+/2CI-Cotransporter

Na+

、K+

、CI-

重吸收减少髓质间液NaCl减少渗透压降低集合管重吸收水减少。尿排Na+

、K+

、CI-、水、*Ca2+、*Mg2+

增加。

*K+

重吸收减少，管腔液正电位下降，

Ca2+、Mg2+

重吸收减少。

第47页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效2、分布：血浆蛋白结合率大3、与吲哚美辛和丙磺舒竞争近曲小管有机酸分泌途径体内过程第48页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五临床应用：1.

急性肺水肿和脑水肿2.其他各类严重水肿（心、肝、肾性）3.急慢性肾功能不全4.加速毒物排泄5.急性高血钙第49页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五不良反应1.水与电解质紊乱。2.耳毒性，并用氨基糖苷类易发生，且可致永久性耳聋。3.高尿酸血症

4.

其它，高血糖、高血脂、胃肠道反应、过敏反应等本类其他药物：依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）

第50页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

药物相互作用1氨基糖苷类——耳毒性2第一、二代头孢——肾毒性3阿司匹林、华法令——出血4糖皮质激素——低血钾第51页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五中效能利尿药

噻嗪类 thiazide

本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的代表药，常用的噻嗪类尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。 其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。

第52页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五中效能利尿药Moderateefficacydiuretics

噻嗪类：氯噻嗪chlorothiazide

氢氯噻嗪

hydrochlorothiazide

氢氟噻嗪hydroflumethiazide

卞氟噻嗪bendroflumethiazide

环戊噻嗪cyclopenthiazide

氯噻酮chlortalidone

吲哒帕胺

indapamide

美托拉宗metolazone第53页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

1.利尿作用diuresis

增加NaCl和水的排出，温和持久。作用机制：抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。

a.促进K+-Na+交换→排出Na+、K+、Cl-↑；

b.轻度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑；

c.促进基质膜Na+-Ca2+交换→尿Ca2+↓；

d.促肾脏PG合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用（二）中效能利尿药Moderateefficacydiuretics

〔药理作用〕第54页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

（二）中效能利尿药2.抗利尿作用

明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状。抗利尿作用机制不明，降低口渴感主要因为排钠使血浆渗透压降低3.降压作用

常用降压药，早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药通过扩张外周血管降压第55页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五1.各种原因引起的轻、中度水肿2.高血压3.尿崩症4.特发性高尿钙伴有尿结石者(促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收抑制尿钙的排出)。临床应用第56页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

1.电解质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症等。

2.高尿酸血症:

痛风者慎用。

3.高血糖

：降低糖耐量，糖尿病者慎用；

高血脂：增加血清胆固醇和LDL-cho，并伴有HDL的减少。

4.过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎。（二）中效能利尿药〔不良反应〕第57页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

（三）低效能利尿药

Lowefficacydiuretics

作用弱，少单用，一般不作首选。保钾利尿药：螺内酯

碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺。

第58页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

螺内酯

spironolactone，（安体舒通

antisterone）化学结构与醛固酮相似是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少－

保钾利尿药。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力低，作用弱、显效慢、持续长。（三）低效能保钾利尿药Lowefficacydiuretics

〔药理作用〕第59页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；

2.充血性心力衰竭。

（三）低效能利尿药---螺内酯〔临床应用〕第60页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五不良反应高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用胃肠道反应：溃疡患者禁用中枢神经系统反应性激素样作用口渴、皮疹等第61页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五

乙酰唑胺

acetazolamide(diamox)

本药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物。又名醋唑磺胺diamox作用和作用机制抑制CA→

H+和H+-Na+交换↓→管内Na+↑→Na+-

K+交换↑→Na+、水、HCO3-和

K+排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的CA，减少房水和脑脊液的生成及脑组织pH值

第62页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五1.治疗青光眼：

是应用最广的适应症

2.预防急性高山病：减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH值，减轻症状。

3.碱化尿液：初期应用，促进尿酸排泄

4.纠正代谢性碱中毒：用于心衰病人使用过多利尿剂造成的代碱；迅速纠正呼酸继发的代碱。5.其他：癫痫的辅助治疗，伴低血钾的周期性麻痹，严重的高磷酸盐血症。（三）低效能利尿药---乙酰唑胺〔应用〕第63页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五1.过敏反应

2.代谢性酸中毒：体内HCO3-减少可导致高氯性酸中毒3.尿结石：HCO3-减少可导致磷酸盐尿和高钙尿4.失钾：补充KCL5.其他：嗜睡，感觉异常；肾衰者CNS毒性（三）低效能利尿药---乙酰唑胺〔不良反应〕第64页，共73页，2022年，5月20日，22点28分，星期五利尿药的临床应用原则

1)心性水肿：

轻、中度：噻嗪类+钾盐或留钾利尿药；

重度：高效类+留钾利尿药

2)肾性水肿：

原发性和继发性肾小球疾病：噻嗪类

急性肾衰早期：高效类

急性肾衰少尿