药物研发与评价研讨班会议文件集

107/107莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅羁膅芄薅肃羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅虿羂肂蒁虿肄芈莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿节芈螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肃荿袆螅艿芅袅袈肂薃袄羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂莅莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蒇螆膆蒂薆袈莂莈薅药物研发与评价研讨班会议资料集2009.5新法规下仿制药的研发和评价陈震仿制原料药的工艺研究黄晓龙仿制制剂的处方工艺研究王亚敏仿制药的质量研究——有关物质检查研究陈震仿制药的质量研究——其他常见问题分析吕东生物等效性研究中的要紧问题分析高晨燕来自企业的实践经验——软胶囊及其生产和质量操纵0讲明0.1研讨的主题有：

0.1.1新法规下仿制药的研发和评价0.1.2仿制原料药的工艺研究0.1.3仿制制剂的处方工艺研究0.1.4仿制药的质量研究中的有关物质检查研究0.1.5其他常见问题分析0.1.6物等效性研究中的要紧问题分析等。

石药集团的牛占旗博士的企业实践经验讲座

“软胶囊及其生产和质量操纵”

0.2下面是集体答疑的问题：

0.2.1复方氨基酸制剂，因使用柱前衍生法进行处理，会带入其它衍生物，因此目前专门难测定有关物质（也不要求），能够通过操纵原料药的有关物质含量。0.2.2二氯甲烷属二类溶剂，目前无药用标准，需在使用分析纯的基础上进行精制，参考有机溶剂的药用要求制定订内控标准。今后在审评中，关于有机溶剂的使用和限度问题时，审评中心只会考虑其安全性，可不能考虑成本及溶剂使用的多少。0.2.3三类药的工艺验证问题，目前没有进行前动态核查，但最终目的依旧要确保制剂工艺能够满足生产放大规模；0.2.4在旋光度测定中旋光性不稳定可能是物质在溶剂中出现消旋化或旋光转化现象，但旋光异构体应选择异构体检查来检测光学纯度；0.2.5阿奇霉素的生物效价法改成HPLC法的问题，因为目前中检所只有提供供效价法的标准品，但供HPLC的对比品不久也会出台，其有关物质测定方法已统一并公布在药监局网站，目前难于买到杂质对比品，但能够购买已知杂质含量的杂质混合液，通过相对保留时刻来进行定位后测定。0.2.6某一胶囊仿制药的生物等效性问题，假如国内有胶囊，国外有片剂进口，依旧建议我们要以进口片剂作为参比制剂为好，最好是两个都用。0.2.7双室袋制剂国家目前暂缓处理，涉及到政策导向及产业化的问题，要紧是包材技术、质量不成熟完善。0.2.8多糖类药物、核酸类药物以及蛋白多肽类药物，目前不要求测定有关物质，要紧对平均分子量与分子量分布进行质量研究和稳定性考察。0.2.9原料用料较少0.3新法规下仿制药的研发和评价

0.3.1坚决打击药品研制中的不规范和弄虚作假行为，严格高风险产品的审评；

0.3.2现时期仿制药通过率差不多大幅下降，可绝对数量依旧专门大，但考虑国情，中国目前需要大量仿制药，不能靠新药去满足国内的用药需求，因此支持高水平的仿制药，做到保证上市药品的质量安全，同时要保持群众有药可用（即积极引进临床急需的品种）；

0.3.3关于双室袋及肝素的审评采取暂缓处理，双室袋需等待政策导向或包材技术成熟后进入正常审评。肝素需解决杂质问题，待中检所把杂质检查方法确定后开始审评；

0.3.4在不批准的品种中，资料雷同或不真实的品种占37.80%，其它不批准的品种要紧存在工艺不合理、缺中间体操纵方法，生物等效性分析方法不合理、图谱不真实等问题。关于多组分生化药、来源于脏器的生化药注射液几乎不批准（100%），存在组分不清，缺少有效质控指标、病毒灭活等诸多问题；

0.3.5原则上不再批准缺乏系统研究，关键信息不全，临床有效性证据不足或风险大于获益的仿制药上市。对临床已淘汰或正在淘汰、组方不合理、安全性风险高的药物或品种不宜接着开发，采纳宽进严出的审评原则，保证公众需求用高质量的好药。

0.4仿制原料药的工艺研究

0.4.1强调了仿制原料药工艺研究中的质量一致性，对理化性质应进行详细研究；

0.4.2要考虑起始原料的质量，因为起始原料可控，终产品才能够可控，而终产品的质控（杂质与溶剂）越全面、深入，对起始原料质量的依靠性相应减小（前提是能够有通用的检测方法），因此，相同条件下，反应的步数越多，对起始原料的质控要求也相对减少；

0.4.3原料药仿制存在的问题集中在：

a真实性问题

消旋氨氯地平投料量为186.0g（0.46mol），经拆分后S-氨氯地平理论得量应为93.0g（0.23mol），但资料里为136.2g（0.33

mol），明显高于理论得量；盐酸格拉司琼的酰氯化一步反应的操作完全照抄文献，文献中的草酰氯的摩尔数错误，资料也存在同样问题，也未依照工艺路线制定有效的质控方法。b起始原料的操尽情况缺失酒石酸长春瑞滨的一步成盐反应资料中，只提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准（无有关物质），因为没有提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，各步反应的质量操纵方法，未依照长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量操纵（尤其是有关物质）方法，无法保证产品质量；另一企业采纳外购的9′-溴脱水长春碱为起始原料，经脱溴得长春瑞滨粗品,柱层析纯化后加酒石酸成盐制得成品。资料中制定了内控标准，但未对该关键起始原料的要紧杂质进行研究和归属，也未对这些杂质是否会混入终产品进行研究，也无法保证终产品质量。c生产或研究过程质量操纵方法不合理、制定的限度无法保证产品质量恩替卡韦分子中含有三个手性中心，其合成使用的起始原料中差不多包含了最终产品的三个手性中心，未提供该起始原料详细的生产工艺和生产过程操纵资料、质量标准等，起始原料的质量操纵没有包含光学纯度操纵，后续工艺过程未对各步中间体的光学纯度进行有效操纵，终产品质量研究中也没有针对可能存在的异构体进行研究考察，仅依据质量标准中的比旋度不能有效操纵该产品质量；另一企业采纳经授权的专利路线，购买其4、3-苄氧基爱护的物质为起始原料经一步反应得恩替卡韦。资料中对原料制定了详细的质量标准，依照其合成路线分析了可能的异构体，并用对比品法操纵对映异构体、三个非对映异构体及工艺杂质，残留溶剂等；相关研究中采纳反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了分析，相应的杂质对比品来源于专利授权公司，提供了起始原料可能存在的四个异构体的合成路线，质量研究进行了3个非对映异构体与主峰的分离度试验，分离度良好。用LC-MS对3个异构体与主峰进行了定性，五批样品非对映异构体均为0.02%。在稳定性考察中增加了恩替卡韦与非对映异构体1、2、3混合溶液作为系统适用性试验，增加了恩替卡韦与对映异构体的混合溶液的系统适用性试验。因此前面原料的质量尽管不是专门理想，但后面的工作详细，且通过操纵，使终产品的杂质低于原料，也通过了审查。4）缺乏工艺研究的汇总分析使得工艺的评价工作难于进行1新法规下方制药的研发与评价1.1老法规仿制药审评的回忆与分析1.1.12008年药品审评情况a完成审评任务：25034个b结论为建议批准：9228个（36.86%）批准临床：1057个批准生产：6154个c仿制药和简单改剂型：16378个d结论为建议批准：3780个（23.08%）1.1.256/89类品种的审评结果56/89类品种共有16378个，审评拟批准品种为3780个，总的通过率为23.08%中药审评情况化药审评情况拟批准2303（22.58%）1477（24.18%）你不批准7598（74.50）4532（74.20%）暂缓处理29799（要紧涉及双室袋、肝素等）总计1019861082008年，国家局共批准新药临床申请434件，其中有52种属于新化合物；批准新药生产申请165件，涉及119种药品，其中包括1类新药5个；批准仿制药生产1502件，涉及614种药品；批准药品进口申请99件，涉及83种药品——2008年药品注册情况通报1.1.32008年中心建议批准的药品涉及重大疾病谱分析艾滋病肿瘤肝炎阿尔茨海默氏结合备注国产上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/1657.88%进口上市2（2）13（12）00015/9915.15%批准临床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/43416.13%1.1.4治疗艾滋病药品批准情况目前国外上市的HIV药品有六类、共24种。国内批准上市的抗HIV药品有六类、共18种（进口9种、国产9种）。4个自主创新的抗HIV药物正在临床试验之中。HIV统计.doc1.1.5反映的理念a鼓舞和支持创新b鼓舞和支持高水平的仿制c积极引进临床急需的药品1.1.65/6类不批准情况a集中审评不批准的品种.xlsb资料比对工作总结（080505）.docc不批准的原料药合计（20080701）.xlsd生物等效性—未批准品种情况.xlse注射剂终端灭菌工艺不合格品种汇总080707.xls1.1.75/6类不批准情况分析a涉及真实性或雷同问题品种：37.80%（总量）b原料药不批准：59.50%（原料药总量）要紧问题集中在工艺不合理、过程操纵缺失等方面c生物等效性不批准：40.71%（生物等效性总量），要紧问题集中在分析方法、图谱等方面d多组份生化药注射剂不批准：100%，要紧问题集中在组份不清、缺少有效质控指标、病毒灭活等诸多方面e其他制剂不批准：60.35%（其他制剂总量），要紧问题集中在注射剂灭菌工艺、原辅料质量操纵、关键质控项目缺失或研究严峻不足等方面f其他不批准：未缴费、关联等（关联指的是制剂不批准，原料也不批准；原料不批准，制剂也不批准）1.1.8反映理念a坚决打击药品研制中的不规范和弄虚作假行为；b加强风险操纵，严格高风险产品的审评；c遏制低水平重复，切实保证上市药品的质量、安全性和有效性。1.1.9工作成效a重点关注了一些治疗艾滋病、恶性肿瘤等重大疾病和涉及公共健康危机的药物，保证了临床急需药物、治疗重大疾病等药物的及时上市。b采取积极措施，有效解决了申报品种过多、审评审批严峻超时的历史问题，极大地遏制了药品研制不规范和低水平重复的行为，同时也使一批高质量的药品尽快得以上市，并切实保证上市产品的质量、安全性和有效性。即做到保证上市药品的质量安全，同时要保持群众有药可用（即积极引进临床急需的品种）。1.1.10审评工作原则“依法规、按程序、照标准”a56/89类品种：在《过渡期品种集中审评工作方案》及所附“总体技术要求”的基础上，制定的10项工作程序和10项技术标准。b非56/89类品种：严格按照注册司公开公布的48项技术指导原则进行审评。c高风险品种：如中药注射剂、多组分生化药注射剂等涉及安全性问题的，始终坚持“高标准，严要求”。1.1.11技术标准a化学药品技术标准.doc关于涉及提取的原料药审评技术要点.doc关于涉及微生物发酵来源药物的技术审评要点.doc合成多肽类原料药技术要点.docb多组分生化药技术标准.docc化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准.doc1.1.12技术标准的形成过程a四次论证医药界两院院士论证会（2008年1月）药品审评专家论证会（2008年1月）企业家代表征求意见座谈会（2008年2月）药监系统内专家前期论证会（2008年4月）b五次修改中心内部多次讨论、评估c2008年4月21日专家会议定稿1.1.13技术标准的制定依据a要紧依据《药品注册治理方法》及其附件药品注册治理的各种规定差不多颁布的技术指导原则和技术要求b差不多考虑以保障人体用药安全，维护人民躯体健康为全然动身点平衡好现实和进展的关系，关注技术要求的科学性、合理性、可行性和渐进性。1.1.14集中审评化药审评要点a制剂所用原料药和辅料的来源、质量操纵b剂型、规格的必要性和合理性c原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性d质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性e质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）f稳定性研究内容、考察指标的全面性，要紧指标检查方法的可行性，样品规模、考察时刻的合理性g非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性h生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性1.1.15采取有效措施，保证技术标准的落实a严格依法规、按程序、照标准开展审评，减少偏差b加强会议治理，用“双盲法”组织会议，做到品种清单与专家名单两分离，减少会议的干扰；c会议前加强专家的技术标准培训，保证尺度的一致性；d加强资料借阅治理，明确个人权限，做到权责分明；e对所有上会品种的研究单位进行梳理，在专家分组时尽可能幸免专家“自己审自己”的问题，同时同一单位的专家分在不同的审评组；f会前，中心组织内部与外聘专家撰写每个品种的背景资料，在专家审评过程中，与专家审评意见逐一印证。发觉专家意见与申报资料有出入时，及时与专家核实和讨论；g会议期间多次组织召开专家组长会议，统一审评尺度和要求，另外关于各审评组内争议大的品种由专家组长会议讨论确定最后结论；h会议期间，每天专家审评会议结束后，中心参会人员即召开工作会议对当天审评情况进行总结、分析，发觉问题归纳提交次日的专家审评会讨论；i会后，专业组会同中心相关审评部门的审评人员对专家意见进行梳理，对比技术标准，对专家会议结论有明显偏差的品种如相同问题不同结论，经专项工作集体讨论后予以纠正。1.1.16技术标准的地位和价值a多方面专家讨论的结果b浓缩了已颁布技术指导原则和技术要求的核心问题c通过了集中审评工作的严格检验d新法规5/6类品种技术审评的最差不多要求新法规品种的审评要以《化学药品技术标准》为基础，并依照法规的相关规定，严格执行已颁布技术指导原则的相关要求！1.1.17老法规品种审评的现实考虑a高度关注了品种的安全性和临床价值，但未从立题下结论上市基础薄弱的品种，缺少充分数据论证药品的风险/利益比（患者获得利益要大于风险）复方制剂中组方不合理的品种，如氨苄西林丙磺舒等部分复方抗生素品种临床差不多淘汰或正在淘汰的品种安全性风险高的品种，如多组分生化药注射剂、葛根素注射液、氢溴酸高乌甲素注射液、细辛脑注射液、新鱼腥草素钠注射液等b考虑到历史因素和现实国情，对一些部问题采取了“容忍”态度部分研究资料和研究内容不规范、不完善问题，例如滴眼液的抑菌剂定量检查，非关键质控项目研究不充分等问题生产工艺放大和工艺验证问题剂型合理性问题，例如非首家的改剂型问题，大容量注射液、小容量注射液和粉针剂并存的问题等（如可终端灭菌，就不许做成冻干剂型）1.1.18过渡期品种审评情况调研国家局先后组织多次调研活动，赴四川、山东、甘肃、海南、广东等地广泛听取意见；同时积极开通其他渠道听取意见和建议1.1.19反馈情况a加强部分技术要求的执行力度得到大部分企业的理解b高度关注过渡期品种技术标准的连续性c高度关注不批准品种的后续走向d希望加强对选题、等工作的指导关于山东省过渡期品种集中审评相关情况的调研报告.doc1.1.20审查和复审a关于过渡期品种查询有关事宜的公告.htmb真实性查询.docc复审品种审评工作程序（试行）.docd第二批复审结果.doce第三批复审打算.doc1.2新法规仿制药研发前景和出路1.2.1严格实施新修订的《药品注册治理方法》建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与仿制药一致”。利用审评审批政策鼓舞和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册治理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面——关于2009年药品监督治理工作的安排（吴浈）1.2.2新法规要义a新药要“新”b仿制要“同”c改剂型要“优”d研究要“实”仿制药（genericmedicines）的研究目标确实是要达到和已上市产品（innovativemedicines）的质量一致，临床可替代。1.2.3公众需求决定研发方向a公众需求：由有药可用，到用“好”药，再到用高质量的“好”药b研发方向：由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药c“好”——选“好”品种d高质量——科学研发，保证质量1.2.4现实国情下仿制药研发的核心问题a慎重立题：高度关注被仿制药的研究与评价基础，原则上不再批准缺乏系统研究，关键信息不全，临床有效性证据不足或风险大于获益的仿制药上市。关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再审报的几点建议.doc关于有充分的临床研究信息和临床应用信息，能够证明患者获益大于风险的品种，可选择接着开发；关于临床已淘汰的药物，或者现有信息证明风险较大且已有其他安全性、有效性更好的药品替代的品种，则不宜再接着开发；关于缺少充分的临床研究信息和临床应用信息，无法进行利益/风险比评估的品种，即使是按5、6类申报，也有可能需要进行系统的安全性、有效性方面的研究，应慎重开发b系统研究：仿制药是被仿制药的“Copy”，其研发过程确实是通过系统研究求证和被仿制药“一致性”的过程，尽管仿制药和被仿制药的处方工艺可能不同，但要保证质量特性、安全性和有效性与被仿制药相同c求证“一致性”的关键问题：仿制原料药的工艺问题仿制制剂的处方工艺研究仿制药的质量研究有关物质检查研究仿制药的质量研究其他常见问题分析生物等效性研究中的要紧问题分析1.2.5药品注册——链条式治理a资料审评—现场检查（有因核查）—检验（第三方验证）b对仿制药的意义：解决申报资料真实性、准确性问题解决申报工艺和生产工艺不相符问题一定程度上解决工艺放大研究和生产规模问题关于印发药品注册现场核查治理规定的通知.doc1.2.6对审评工作的现实要求a现实审评工作常态运行，切实解决审评超时问题b采取有效举措，在品种审评中真正体现《药品注册治理方法》中“新”、“优”、“同”、“实”的核心要义1.2.7应对策略——治理方面a依照不同申报时期，适度把握重点，加强风险操纵。对临床申请，在安全性有保证的情况下，部分问题可在临床期间解决；对申请上市的产品，则严格保证上市产品的质量、安全性和有效性。b按需发补，幸免因发补造成的资源白费。c临床急需的品种优先审评。d对高风险品种，如中药注射剂、多组分生化药注射剂等，始终坚持“高标准，严要求”，果断决策，幸免因积压导致更大被动。e同品种集中处理，保证审评尺度的一致性。f在审评程序上，关于简单补充申请，简化审评程序，建立特不通道，集中快速审评，有效缓解审评时限超时的压力。1.2.8应对策略——技术方面a系统梳理国内外相关技术明白原则，进一步完善国内技术指导原则体系，加快指导原则的修订和起草步伐。b对内加强相关技术问题的研究和讨论，同意审评原则和要求：加强对审评薄弱环节例如统计学、生物等效性等方面的培训和学习，保证审评的全面性和深入性。c对外采取各种形式的调研向企业和研发单位学习；公布典型审评案例，举办各类研讨班，传递相关技术要求，有效指导药品研发工作。1.2.9应对策略——其他方面a立卷审查：研究资料严峻不符合要求的品种及时清除；申报资料不完整的品种及时补正新修订的立卷表090305\化药6类审查表090305.doc新修订的立卷表090305\化药6类审查要点讲明090305.doc立卷审查结论处理——final.doc立卷审查结果.doc1.2.10新法规品种申报情况受理：7723个国内：5534个国外：1593个创新药：71个（2.7%）新药：827（31.7%）改剂型：239（9.2%）仿制药：1239（47.5%）生物制品：231个（8.9%）1.2.11新法规品种审评情况a自新法规实施以来，共计接收7723个任务，其中补充申请4388个（国内3884；进口504）；新申请共3335个（国内2163、进口860）；进口再注册312个，另外接收复审任务1029个。b截止09年4月1日，上述8725个任务，已送局2617个，尚在中心6135个，（包括复审）。c尚在中心的6315个品种中，尚未形成综合结论品种3869个；已形成综合结论的品种757个；等待的任务1509个，其中待企业回复补充资料及质量标准品种813个，等待生产现场检查的85个，暂停品种611个。2月份审评打算完成情况分析.doc3月份审评打算完成情况分析.doc1.3我们共同面临的任务1.3.1研发理念问题a药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。药品研发和生产过程中所获得的信息和知识为建立设计空间、规范和生产操纵提供科学依据。b理想和现实的差距药品质量是通过检验来操纵的药品质量是通过生产过程操纵来实现的药品质量是通过良好的设计而生产出来的（国外状况）1.3.2参比制剂问题a原创药、初级仿制药、次级仿制药并存，质量和生物利用度等方面存在差异b生物等效的标准要求汲取程度差异小于20%，多级仿制可能造成相对利用度的下降c《药品注册治理方法》规定的实操困惑《临床研究用对比品课题》后期工作方案—080121.doc1.3.3其他技术问题a研制规模问题b工艺验证问题c药用辅料问题d仿制药临床研究及豁免问题e本次研讨班所探讨的相关问题仿制原料药的工艺研究2.1前言2.1.1工艺研究的目的与重要性目的：获得能够稳定地生产出质量恒定药品的优化的生产工艺重要性：药品质量可控的源头，进而保证药品的安全有效2.1.2仿制药工艺研究的思路a遵循工艺研究的一般规律和要求具体参考《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》b考虑质量一致性对工艺研究提出的专门要求杂质、毒性溶剂、晶形、粒度等工艺取舍，优化的阻碍c注意文献调研与参比品的分析研究简化研究、保证质量一致性2.1.3存在的要紧问题a申报工艺缺乏大生产可行性小试工艺研究不充分、缺乏中试放大与工艺验证b申报资料过于简单，缺乏可评价性缺乏背景资料、详细可操作的制备工艺、整个工艺研究结果的汇总分析过渡期品种工艺研究现状c经初步统计，纳入集中审评的越540个原料药，有210个左右不批准的品种存在工艺问题，大概占39.3%。d除有资料真实性问题的品种外，15个恩替卡韦，有9个不批准，均存在各种工艺方面的问题。2.2工艺研究中的关键问题2.2.1起始原料的选择a起始原料的重要性其质量直接关系到产品质量的操纵与稳定、工艺路线的稳定、GMP监管的起点b选择时需考虑的因素起始原料质量的可控与稳定、后续工艺对其中杂质的可去除性、来源的稳定与可获得性、工艺路线的优劣与成本等其他考虑之一a药品质量的责任主体与GMP的有效监管全程质控（包含原材料）、起始原料工艺的可获得性与可靠性、完善的供应商审计平衡好GMP与操纵实施成本的关系，幸免原料药GMP监管的虚化b起始原料的工艺、变更与质量工艺变更可能会阻碍终产品质量、质量标准仅针对原工艺2.2.1.2其他考虑之二a终产品的质控终产品的质控（杂质与有毒试剂溶剂）越全面、深入，对起始原料质量的依靠相应减小，但方法存在局限性（无通用的检测方法）。例1:盐酸帕罗西丁b反应步数相同条件下，反应的步数越多，对起始原料的质控要求也相对减少。FDA对原料药工艺变更的要求，及对最后一步反应中间体的质控要求也印证了此规律。c我国指导原则提出的质控要求起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应建立内控标准（具体方法与限度、验证）。对由起始原料引入的杂质、异构体必要时应进行相关研究并提供质量操纵方法，对具有手性中心的起始原料应制定作为杂质的对映体或非对映体的限度。应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。d起始原料的质控建议研究中应注意考察起始原料的质量与终产品质量间的关系，依照研究结果确定如何操纵起始原料的质量固定起始原料的来源、制备工艺与质控标准，如有变更，应及时进行相应的研究，考察对终产品质量有无阻碍供应商的良好信誉与信息沟通.HCI.12H2.HCI.12H2O例1：盐酸帕罗西汀反应路线如下：N-甲基帕罗西汀取代中间体水解成盐成品起始原料的质控两个手性中心，直接外购，未提供质控要求终产品的质控采纳对比品法操纵非对映异构体与对映异构体杂质，限度也比进口药严格。2.2.2生产过程的操纵a生产过程是否可控是终产品质量能否稳定的关键因素之一。小试时期进行充分的研究，确定各种关键的过程操纵因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。b要紧包括：中间体的质控工艺参数与关键工艺步聚的操纵建立严格的操作规范，GMP进行操纵2.2.2.1中间体的质控a依照研究结果建立专属有效的分析方法与限度要求例2：恩替卡韦对关键的第一步反应的手性助剂（1R）-（＋）-α-哌烯制订了内控标准，提供了中间体1的立体异构体杂质的详细分析方法与验证资料。非对映体限度：1.0%，三批际测值均为0.19%对映体限度：3.0%，三批际测值均为2.15%、2.12%、2.09%对第4步反应的中间体4制订了非对映体杂质限度（1.0%，三批实测值0.66、0.88、0.84%）对第10步反应的中间体10制订了非对映体杂质1、2的限度（0.5%，三批实测值0.17、0.18、0.18%；0、0、0%）b工艺参数与关键工艺的操纵为保证操作的一致性，所有的工艺操作均应依照研究结果设定合适的参数范围；将经研究确认的对原料药质量有重要阻碍的工艺步骤作为关键工艺，进行重点操纵。2.2.3放大研究a工艺研究的目的决定，必须进行放大研究b解决申报工艺的大生产可行性差的技术关键c新法规要着力解决的要紧问题需“三合一”通过:省局组织进行生产现场检查；现场抽检连续生产的三批样品；技术审评。2.2.4工艺的评价与申报资料a生产工艺对药品的质量至关重要，是药学评价的重点b研究者：通过全面深入的研究，确定工艺是否稳定、能否顺利大生产出合格的药品。掌握着第一手资料。c评价者：要紧依照提供的申报资料进行评价d工艺申报资料的重要性：证明申报工艺可行的依据；证明产品质量可控的依据；动态三批生产现场检查的依据；大生产与GMP检查的工艺依据；为质量研究提供杂质线索。工艺申报资料的差不多要求:全面、系统地介绍工艺研究的背景、过程、结论详细提供研究数据与图谱（如纯化工艺）、申报工艺重点突出——工艺的关键点汇总分析通过翔实的数据证明按照所提供的申报工艺能够生产出与研究样品质量一致的上市药品。2.2.5规范的工艺资料a工艺设计的理论依据与文献；b小试工艺研究的报告（或综述），包括对那些工艺步骤与参数进行了研究与优化，具体的研究结果、结论等；c中试放大研究的批次、规模、产品的质量，研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；d工艺验证及结果（保证生产的稳定）e对整个研究过程中所产生的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总。f最终确定的生产工艺申报工艺工艺研究数据汇总表批号试验日期试验地点试验目的规模收率产品用途产品质量含量杂质性状

2.3案例分析2.3.1真实性问题申报资料的真实是进行技术评价的前提。省局对研制现场的核查、有因核查、第三方验证。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工艺：以消旋氨氯地平苯磺酸盐为起始原料，与D-(-)-酒石酸反应拆分，与氢氧化钠反应、磺酸化得成品。存在的问题：1、消旋氨氯地平投料量为186.0g(0.46mol)，经拆分后S-氨氯地平理论得量应为93.0g(0.23mol)，但资料里为136.2g(0.33mol)，明显高于理论得量。2、经对本申报资料进行对比，发觉本申请药学方面资料存在真实性问题。例4：盐酸格拉司琼存在的问题：1、本品酰氯化一步反应的操作完全照抄文献，文献中草酰氯的摩尔数有错误，本品工艺资料中也存在同样的错误。2、本品合成工艺中的两个重要原料1-甲基吲哚-3-羧酸和endo-9-甲基-9-氮杂双环[3,3,1]壬-3-胺均系外购，未依照其工艺路线制订有效的质量操纵方法，无法保证终产品质量。本品合成工艺研究资料存在严峻缺陷。2.3.2起始原料的操尽情况缺失a采纳一步成盐工艺，未提供起始原料的生产工艺，且质控不充分。b采纳复杂起始原料，无该原料的工艺，质控也无针对性。例6：夫西地酸钠存在问题：本品以夫西地酸为起始原料经一步成盐制备，仅提供了夫西地酸制备工艺的文献资料，未提供充分详细的该起始原料的实际生产工艺和过程操纵资料，无法推断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量操尽情况以及对本品质量的阻碍。例7：酒石酸长春瑞滨合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。有关起始原料的资料提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。（无有关物质）存在的问题：未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量操纵方法，未依照长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量操纵（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。例8：帕米膦酸二钠存在问题：本品采纳帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程操纵资料、质量标准等，无法推断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量操尽情况以及对本品质量的阻碍。例9、酒石酸长春瑞滨合成路线以9’-溴脱水长春碱为起始原料，经脱溴得长春瑞滨粗品，再经柱层析纯化后加酒石酸成盐制得成品。存在的问题采纳外购的9’-溴脱水长春碱为起始原料，内控标准中规定单一杂质不得过10%，总杂质不得过30%(HPLC法)。未对该关键起始原料的要紧杂质进行研究和归属，也未对这些杂质是否会混入终产品进行研究，也无法保证终产品的质量。例10、恩替卡韦合成路线：经授权，采纳专利路线，购买其4、3-苄氧基爱护的恩替卡韦为起始原料经一步反应得恩替卡韦。有关起始原料的资料详细的质量标准：依照其合成路线分析了可能的异构体，并用对比品法操纵对映异构体(0.8%)、三个非对映异构体(0.8%及0.5%)及工艺杂质，残留溶剂，HPLC含量97.0%。合成路线包括所有使用的有机溶剂相关研究采纳反相柱结合手性柱对可能存在的8个异构体进行了分析，相应的杂质对比品来源于专利授权公司，提供了起始原料可能存在的四个异构体的合成路线，质量研究：进行了3个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用LC-MS对3个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体均为0.02%。稳定性考察：增加了恩替卡韦与非对映异构体1、2、3混合溶液作为系统适用性试验，增加恩替卡韦与对映异构体的混合溶液的系统适用性试验。前面原料质量不是专门理想，但后面的工作详细，且通过操纵，使终产品的杂质低于原料，通过了审查。（另一企业申报的恩替卡韦）存在的问题：本品分子中含有三个手性中心，光学纯度的操纵是药品质量操纵的重要指标之一。本品合成使用的起始原料差不多包含了最终产品的三个手性中心，未提供该起始原料详细的生产工艺和生产过程操纵资料、质量标准等，难于评价该起始原料的质量操纵包括光学纯度操纵；后续工艺过程未对各步中间体的光学纯度进行有效操纵，终产品质量研究中也没有针对可能存在的异构体进行研究考察，仅依据质量标准中的比旋度不能有效操纵该本品的光学纯度。例12：酒石酸长春瑞滨合成路线：采纳文多灵和长春质碱为原料，在酸性缓冲液中反应，用硼氢化钠还原得长春碱，长春碱与间氯过氧苯甲酸反应，再与三氟乙酸酐和酒石酸反应，共三步反应得到酒石酸长春瑞滨。存在问题未结合该关键起始原料的制备工艺制定有效的质控方法，无法有效保证终产品的质量。本品合成工艺研究资料和内容存在严峻缺陷；两步反应得到的中间体均未进行纯化，中间体仅采纳TLC法监控，只观看到一个斑点，采纳TLC法难于有效监控中间体的质量。例13：盐酸纳曲酮存在问题本品以14-羟基二氢降吗啡酮为起始原料，与溴甲基环丙烷反应制备，所用起始原料非已批准上市的药用产品，且未提供该起始原料的生产工艺和过程操纵资料，无法推断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量操尽情况以及对本品质量的阻碍。例14：维库溴铵以2β,16β-二(1-哌啶基)-3α-17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷为起始原料，经与溴甲烷发生甲基化反应，即得粗品存在问题：本品采纳外购的原料经一步化学反应制备，仅讲明了外购原料的工艺路线和制备中所用溶剂，未提供该起始原料的详细生产工艺和生产过程操纵资料，提供的起始原料质量标准不完善，含量限度仅要求85%且无光学纯度的操纵。由于该原料的合成工艺较复杂，且工艺中涉及多个手性中心的形成和转化，依照现有资料无法推断该起始原料的生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量操尽情况以及对本品质量的阻碍。2.3.3过程操纵例15：西司他丁钠合成路线：以7-溴-2-氧代庚酸和(S)-2，2-二甲基环丙烷羧酰胺为起始原料，经加成、脱水两步反应制得西西司他丁钠。存在问题：工艺研究资料较为粗略，缺少必要的研究信息和数据。例如，中间体1的质量要求不明确，未详细讲明E异构体的操纵方法，也未提供E异构体检查的方法学验证资料；中间体2经树酯处理后未进一步的精制即直接与氢氧化钠成盐，然后直接过滤、冻干得无菌原料粉，因此中间体2的质量直接决定终产品的质量，但申报资料中未提供中间体2的详细质量标准，同时也未讲明成盐步骤氢氧化钠用量的确定依据(现有资料显示，氢氧化钠和中间体2的摩尔比非1：1)。例16：氢溴酸高乌甲素以毛茛科植物高乌头的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，2%盐酸提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的氢溴酸成盐即得成品。存在的问题:a未提供提取工艺的详细工艺参数和工艺参数筛选研究资料，工艺过程中亦缺少必要的过程操纵，无法保证生产工艺的稳定可控。b其他生物碱检查采纳TLC法，提供的方法学研究资料显示，选用的色谱条件未能够将主斑点和杂质斑点分开，破坏性试验未检出降解产物斑点，同时方法的检测灵敏度也较低。综上，本品其他生物碱检查所用方法不能有效分离和检测出本品中可能存在的杂质，检查结果不能真实反映本品的杂质情况。含量采纳非水滴定法(96.0%)。c申报资料整理混乱例17：盐酸多塞平合成路线：以“羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料“羟基物”系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程操纵资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量操尽情况以及对本品质量的阻碍。质量研究中未对有关物质检查进行研究，不能全面反映药品质量情况；同时，稳定性研究中未对有关物质等重要指标进行考察，研究结果也不能充分反映药品的稳定性。例18：培哚普利叔丁胺盐存在问题：本品含有多个手性中心，生产工艺中未对手性起始原料和手性中间体的光学纯度进行充分的研究和操纵，质量研究中也缺少对光学异构体的检查研究，质量标准中仅操纵了比旋度，不能有效操纵本品的光学纯度。存在问题：阿托伐他汀钙为手性化合物，光学纯度是其重要的质量指标之一，如在终产品的质量标准中操纵光学纯度有困难，则应加强工艺过程的操纵。本品质量标准中无光学纯度操纵项目，制备工艺中也未对可能阻碍本品光学纯度的起始原料、中间体的光学纯度以及反应过程进行充分地研究和操纵，包括外购起始原料和阿托伐他汀钙手性侧链的工艺过程中也未提供或讲明反应的立体选择性和异构体的操尽情况。例20:恩替卡韦合成路线：从起始原料经3步反应得产品存在问题：起始原料差不多包含了最终产品的三个手性中心，但未提供该起始原料的详细生产工艺和生产过程操纵资料，其质量标准中操纵了比旋度，但未对有关物质，光学异构体等进行有效操纵，依照现有资料无法评价该起始原料的质量操纵特不是光学纯度操纵是否可行。合成工艺中的多个中间体均采纳旋蒸法得到残留物，直接进行下一步反应，虽采纳HPLC法进行了检测，但没有提供方法学验证资料，同时也未规定限度要求，不能保证生产工艺的稳定、可控。合成路线：共7步反应。存在问题：本品生产工艺较为复杂，生产过程操纵对药品质量有重要阻碍。目前提供的申报资料中关于起始原料，中间体等的质量操纵不充分，不能保证生产工艺的稳定、可控。申报资料提供的样品有关物质检查结果显示本品中有关物质含量与同品种相比偏高，无研究资料证明杂质的安全性。工艺研究资料中，数据真实性存在疑问。申报情况：总共11家企业申报，有5家通过审评；产品合成路线有1步反应，也有多至11步反应。其中一步反应通过厂家1家，11步反应的申报企业也通过审评。讲明问题：工艺研究能否通过审评与反应步数的多少无必定联系。关键在于：原材料质控、过程操纵与终产品的质控相结合，看是否能够充分操纵药品质量。恩替卡韦审评结果分析工艺研究能否通过审评与反应步数的多少无必定联系。关键在于：原材料质控、过程操纵与终产品的质控相结合是否能充分操纵药品的质量。2.4总结2.4.1工艺研究是药品质量可控的基础与源头，也是药品生产的源头，研发时应重视对工艺的研究；2.4.2企业是药品质量的责任主体，应从原材料的质量开始全程监控药品的生产与质量。2.4.3为保证申报的大生产可行性，应高度关注公益的放大与验证研究。3仿制制剂的处方工艺研究

a尽量参考过渡期品种技术要求、已上市产品变更指导原则，加强处方研究，重视处方设计，选择关键考察项目进行筛选和优化，同时进行对比性研究，也要充分考虑工业化放大生产的可行性；b专门制剂工艺研究的关键工艺环节更重要；c仿制药处方工艺研究的差不多思路和分析

可获得部分或全部被仿制品处方、工艺信息时应考虑原辅料来源、规格是否一致，生产设备、关键过程操纵能否一致。如某药物本地化生产过程中，工艺处方与国外产品差不多一致，包衣设备不相同，造成包衣干燥效果差而阻碍片剂水分含量，导致加速试验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。可获得被仿品详细处方时

应分析处方的合理性进行对比验证研究，如调整辅料用量，应该进行筛选优化研究。如该处方不采纳，则进行详细的处方研究，考察对比与体内汲取和疗效有关的重要理化参数或指标是否还保持一致。如复方巴布膏剂的本地化生产时，处方工艺相同，但辅料的来源不相同，没有进行本品与国外产品体外透皮试验比较研究，也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：粘附力等），存在了研究缺陷。上述例中应该进行对比性研究，考察透过速率和透过量的对比、粘附力的比较等关键特征性指标；

3.3在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知时

分析处方合理性，进行用量筛选优化研究，应尽猎取全面的资料，对不合理的进行改进。如某公司硫辛酸注射液，猎取信息不全面，只拿到较老的国外讲明书，也没有进行合理分析，就采纳了60年代差不多淘汰的讲明书的处方；考察原料的理化性质、杂质情况，稳定性情况，是否存在多晶型等。假如有多种晶型，而又无法得到各种晶型和体内汲取的关系时，应进行晶形的对比研究；对原辅料的质量操纵应符合要求；要对辅料性质调研，应依照制剂需用选择必要的辅料，如辅料的安全性、有无更好辅料替代？各给药途径下合理用药的范围及依据，假如选择的是国外讲明书里未出现的辅料时，进行辅料相容性研究是必需的；对差不多淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全风险大的辅料不要使用，对一些专门的辅料，如助溶剂、表面活性剂类的丙二醇、PEG、吐温以及防腐剂、抑菌剂，必须通过研究证明加入这些辅料是必需的，且用量是合理的；存在的问题：

原辅料质量操纵不符合要求：如吐温用于注射用辅料时没有通过精制，没有参考JP建立内控标准；处方设计未考虑药物、辅料性质，处方设计不合理：二巯丁二酸胶囊的处方不合理（处方：二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg）。药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一，设计了2个处方筛选但没有进行溶出度考察；

处方中的部分辅料用量过大或缺乏依据：盐酸小檗碱制剂，制成的1000g总量中，辅料日落黄占50g，明显用量较大；

处方筛选优化缺乏关键考察项目，结果不可靠：如克霉唑为水难溶性药物，设计了5个处方，进行了其它项目的检查，但缺乏重要考察项目溶出度的考察；双氯芬酸钠凝胶没有进行与疗效有关的重要项目经皮渗透情况的比较研究；多潘立酮混悬液中，使用了高达了30%的蔗糖，但使用的防腐剂的用量比其他仿制品或已上市样品中的防腐剂用量较低，又没有防腐剂的用量试验依据（筛选/稳定性试验），因此缺乏了试验依据，无法进行评价。处方设计时没有充分考虑到剂型的差不多特性：伏格列波糖口腔崩解片中，使用了微晶纤维素、交联聚维酮等水难溶性辅料占45%以上，造成了崩解时限不合格，要紧是忽视了处方设计和处方筛选研究，没有考察处方的组成，没有依照剂型选择辅料，将口崩片制成了一个良好的分散片。总之，在进行仿制药处方工艺研究应考虑原辅料的理化性质、生物学性质，考虑剂型特点，充分考察关键项目，证明处方的可行性，结合生产设备，研究各环节，确定工艺参数。当简单产品中使用了复杂的工艺时，应对复杂工艺进行研究和操纵，如某药物颗粒，工艺为制备微囊后加入辅料制粒，再加入矫味剂。在微囊工艺中使用了丙酮、正己烷等有机溶剂，因此应对关键环节进行操纵。4仿制药的质量研究有关物质检查研究

a有关物质研究问题占了质量研究要紧问题的55.3%，因此不容忽视；研究中应全面收集资料，在建立合适的分析方法为前提情况下进行论证，原则上仿制药的限度要求不能低于被仿制药，放宽限度应有充分、合理的理由；b要求结合合成工艺和化合物结构的理论分析，结合各国药典，分析可能存在的杂质，对强制降解试验结果进行分析，注意研发过程中检测到的实际存在的杂质；采纳多种的相互补充，相互比较，要重视分析方法的建立，而不是像往常一样，重限度、轻方法；c常见的问题要紧在于检测方法不合理、限度确定缺乏依据、研究项目不全面，例如缺少有关物质检查、抗氧剂、防腐剂、抑菌剂的定量检查、活性成分的含量测定等；d审评中发觉的问题要紧有：4.1未进行有关物质（包含异构体检查、β-内酰胺抗生素聚合物）检查研究4.1.1布洛芬缓控胶囊，参考CP，原料中采纳TLC法，制剂未规定有关物质检查，而USP、BP原料药、片剂、口服混悬剂采纳HPLC法检查有关物质；4.1.2复方硫酸新霉素滴眼液采纳了自建的TLC法对硫酸新霉素滴眼液进行了简单研究，而CP、BP、USP等收载了硫酸新霉素、地塞米松磷酸钠原料药、相关制剂中，有成熟方法可对硫酸新霉素已知杂质新霉胺、新霉素C及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查；4.2未进行方法的比较、优选研究，所用方法不能够有效检出药品中存在的杂质

如氟哌利多注射液中，UV法测光照10天含量，下降了10%，但未检出杂质斑点；而参照USP标准检查时，原料药杂质含量高达7.6%；未进行充分验证研究，提供的资料不能证明方法的可行性如注射用阿魏酸钠中，一些厂家通过调整流淌相比例，致使降解产物被主峰掩盖，但又没将建立的方法和中国药典2005年版质量标准中2种色谱条件进行详细的对比研究。且光照10天后，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%；4.4系统适用性不符合要求，色谱系统、操作等存在问题，导致试验数据不可靠氟马西尼注射液稳定性资料各时刻点未检出有关物质，但主峰保留时刻波动大，图谱记录时刻短，进样量偏低，试验结果不可靠。后来发觉是系统老化，气温变化较大的问题；4.5杂质水平高于上市产品，忽视杂质的安全性论证，杂质限度的确定缺乏充分依据

如罗库溴铵，收载于BP/EP：杂质A不得过0.2%，杂质B、C不得过0.3%，杂质D、E、F、G均不得过0.1；其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过1.5%。有2品种采纳了和BP/EP一样的差不多的色谱条件，但是有关物质实际测定结果远远超出了BP/EP同品种的限度要求，但未提供相关资料证明杂质的安全性。质量标准中有关物质限度过宽，限度设定缺乏充分依据。5仿制药的质量研究其他常见问题分析

5.1溶出度、释放度研究

5.1.1原料的晶型、粒度，辅料的种类都可能对药物的稳定性、溶解度、溶出行为乃至体内释放度带