2022年医学专题-第3章-镇静催眠和抗癫痫药概要

第3章中枢神经系统(xìtǒng)药物

CentralNervousSystemDrugs

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋(xīngfèn)作用，用于治疗中枢神经系统疾病。第一页，共四十五页。第一节镇静(zhènjìng)催眠药sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？第二页，共四十五页。作用：镇静(zhènjìng)、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生(chǎnshēng)不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似(lèisì)正常睡眠状态的药物。

小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡

1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万.第三页，共四十五页。基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类(fēnlèi)：1、巴比妥类（20世纪(shìjì)初）3、新型(xīnxíng)镇静催眠药（20世纪90年代）2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）

第四页，共四十五页。一、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全(ānquán)作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药基本结构发展及常用(chánɡyònɡ)药物化学命名构效关系代表药物：地西泮主要(zhǔyào)内容：第五页，共四十五页。（一）基本(jīběn)结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓第六页，共四十五页。氯氮卓（利眠宁）1960年－临床。

结构(jiégòu)简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用(chánɡyònɡ)药物地西泮的代谢(dàixiè)产物地西泮的取代基改变产物第七页，共四十五页。

在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用(zuòyòng)增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第八页，共四十五页。

在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加(zēngjiā)了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定(zhèndìng)用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效。第九页，共四十五页。小结：苯二氮卓类药物的结构(jiégòu)类型母环：1，4苯并二氮杂卓第十页，共四十五页。（三）苯二氮卓类药物的构效关系(guānxì)*1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元(qīyuán)亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个(yīɡè)氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，例如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。第十一页，共四十五页。地西泮化学名：1-甲基-5-苯基(běnjī)-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示(biāoshì)氢第十二页，共四十五页。1、性质(xìngzhì)：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解(shuǐjiě)-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环第十三页，共四十五页。在胃酸作用(zuòyòng)下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解(shuǐjiě)第十四页，共四十五页。2、药物(yàowù)代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢(dàixiè)产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第十五页，共四十五页。3、药物(yàowù)作用作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠(cuīmián)、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第十六页，共四十五页。二、新型(xīnxíng)镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆(kèlónɡ)第十七页，共四十五页。唑吡坦的介绍(jièshào)第一个上市(shàngshì)的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐第十八页，共四十五页。内容(nèiróng)小结1，基本结构2，发展及常用(chánɡyònɡ)药物3，化学命名4，构效关系5，典型药物：地西泮第十九页，共四十五页。癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构(jiégòu)类型典型药物第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其他类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类第二十页，共四十五页。环内酰脲类第二十一页，共四十五页。（一）基本结构(jiégòu)通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1903年1912年第二十二页，共四十五页。代表(dàibiǎo)药物：苯巴比妥化学名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲鲁米那白色有光泽的结晶(jiéjīng)或白色结晶(jiéjīng)粉末，弱酸性。第二十三页，共四十五页。（二）理化(lǐhuà)性质：弱酸性：溶于氢氧化钠(qīnɡyǎnɡhuànà)或碳酸钠溶液1、通过(tōngguò)成Na盐增加水溶性，可制成注射剂2、钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用3、钠盐水溶液避免与空气接触第二十四页，共四十五页。2、水解(shuǐjiě)性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关(yǒuguān):10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑第二十五页，共四十五页。3、与重金属铜、汞、银形成(xíngchéng)盐的性质（可用于鉴别）a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液(shìyè)反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。第二十六页，共四十五页。b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色(báisè)胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中

第二十七页，共四十五页。c.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成(shēnɡchénɡ)银盐沉淀第二十八页，共四十五页。（三）构效关系(guānxì)：①作用的强弱(qiánɡruò)和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配(fēnpèi)系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系第二十九页，共四十五页。取代(qǔdài)基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生(chǎnshēng)惊厥作用2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低(jiàngdī)酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短第三十页，共四十五页。（五）命名(mìngmíng)：

化学命名(mìngmíng)：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用(tōngyòng)名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短分为：长时、中时、短时、超短时四类。（四）分类：加氢第三十一页，共四十五页。（六）合成方法(fāngfǎ)：以丙二酸二乙酯为原料第三十二页，共四十五页。（七）临床应用：镇静(zhènjìng)、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围

自2001-04-09起，法国(fǎɡuó)暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。

使用(shǐyòng)受限第三十三页，共四十五页。二、*苯妥英钠sodiumphenytoin（一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑(mīzuò)烷二酮钠盐

第三十四页，共四十五页。(二）理化(lǐhuà)性质1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用，钠盐水溶液不能与空气长时间接触。2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制。3、成盐反应：与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色(báisè)沉淀，但不溶于氨试液中。第三十五页，共四十五页。(三）体内(tǐnèi)代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形(yuánxíng)由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点治疗指数低第三十六页，共四十五页。(四）作用治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效(wúxiào)。亦可用于三叉神经痛和洋地黄引起的心律不齐。第三十七页，共四十五页。安息香辅酶合成(héchéng)--二苯乙醇酮的合成(héchéng)二苯乙二酮的合成(héchéng)苯妥英钠的合成(héchéng)苯妥英钠的合成第三十八页，共四十五页。二、卡马西平carbamazepine(一）结构(jiégòu)特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构第三十九页，共四十五页。

(二）化学(huàxué)命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

稠环化合物的命名规则：1）母环各边按顺序(shùnxù)标以a,b,c。。。。。2）稠和环各原子按顺序标以1，2，3.。。。3）稠和环并［稠和环数字-母环字母］母环

注意(zhùyì)：

以母环为准，方向相同的数字从小到大，方向相反的数字从大到小。第四十页，共四十五页。(三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定(yīdìng)波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。第四十一页，共四十五页。（四）代谢：在肝脏广泛代谢，代谢物主要(zhǔyào)自尿排出，一部分自粪便排出。10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药。第四十二页，共四十五页。（五）作用(zuòyòng)口服从胃肠道吸收(xīshōu)由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作

第四十三页，共四十五页。相关(xiāngguān)药物10位引入羰基(tānɡjī)，得到奥卡西平(oxcarb