索磷布韦维帕他韦片说明书

核准日期:修改日期:索磷布韦维帕他韦片说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用【药品名称】通用名称：索磷布韦维帕他韦片商品名称：丙通沙®（Epclusa®）英文名称：SofosbuvirandvelpatasvirTablets汉语拼音名称：SuolinbuweiWeipataweiPian【成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含400mg索磷布韦和100mg维帕他韦。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至棕黄色。薄膜衣片一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7916”。【适应症】本品用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。【规格】每片含400mg索磷布韦和100mg维帕他韦。【用法用量】剂量Epclusa的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物或不随食物服用（参见【药代动力学》。第1页/共30页表1：所有HCV基因型的推荐治疗方案和持续时间患者人群a治疗方案和持续时间无肝硬化的患者和代偿期肝硬化患者12周Epclusa治疗对于患代偿期肝硬化的基因型3感染患者，可考虑增加利巴韦林（参见【药理毒理】）。失代偿期肝硬化患者12周Epclusa+利巴韦林治疗a.包括合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者和肝脏移植后HCV复发的患者（参见【注意事项】）。与利巴韦林合用时，另请参考含利巴韦林药品的处方信息。推荐以下给药方案，其中利巴韦林剂量每日分两次随食物服用：表2：与Epclusa联用向失代偿性肝硬化患者给药时利巴韦林的给药指南患者利巴韦林剂量移植前Child-Pugh-Turcotte(CPT)B级肝硬化对于体重＜75kg的患者，剂量为1,000mg/天；对于体重三75kg的患者，剂量为1,200mg/天移植前CPTC级肝硬化移植后CPTB或C级起始剂量为600mg,如果耐受性良好，可以将剂量上调至最高值1,000/1,200mg（对于体重＜75kg的患者，剂量为1,000mg；对于体重三75kg的患者，剂量为1,200mg）。如果起始剂量耐受性不良，应根据临床指示基于血红蛋白水平降低剂量如果利巴韦林用于患代偿期肝硬化的基因型3感染患者（移植前或移植后），则利巴韦林的推荐剂量为1,000/1,200mg（对于体重＜75kg的患者，剂量为1,000mg,对于体重三75kg的患者，剂量为1,200mg）。关于利巴韦林剂量调整，请参考含利巴韦林药品的处方信息。应指示患者如果在给药后3小时内发生呕吐，则应补服一粒Epclusa片剂。如果在给药超过3小时后发生呕吐，则无需补服Epclusa（参见【药理毒理】）。如果在正常时间18小时内漏服一剂Epclusa,则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间服用下一剂药物。若已超过18小时，则应指示患者等至平常用药时间服用下一剂Epclusa。应指示患者不可服用两倍剂量的Epclusa。先前采用含NS5A的方案治疗失败的患者可考虑24周Epclusa+利巴韦林治疗（参见【注意事项】）。第2页/共30页老年人对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整Epclusa剂量。尚未在重度肾功能损害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中评估Epclusa的安全性和疗效（参见【药代动力学】）。肝功能损害对于轻度、中度或重度肝功能损害（CPTA、B或C级）患者，无需调整Epclusa剂量（参见【药代动力学】）。已在CPTB级肝硬化患者中评估了Epclusa的安全性和疗效，但尚未在CPTC级肝硬化患者中进行相应评估（参见【注意事项】、【不良反应】”和【药理毒理】）。儿童人群尚未确定Epclusa在儿童及18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。给药方法口服。应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用（参见【药代动力学）。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。【不良反应】安全性特征总结Epclusa的安全性评估基于基因型1、2、3、4、5或6HCV感染患者（患或未患代偿期肝硬化）的汇总3期临床研究数据，包括接受12周Epclusa治疗的1,035名患者。对于接受12周Epclusa治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.2%,出现任何严重不良事件的患者比例为3.2%。在临床研究中，头痛、疲劳和恶心是在接受12周Epclusa治疗的患者中报告的最常见（发生率三10%）的治疗引发不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受Epclusa治疗的患者中的报告频率相似。失代偿期肝硬化患者已在一项开放标签研究中评估了Epclusa的安全性特征，在该研究中CPTB级肝硬化患者接受了12周Epclusa治疗（n=90）、12周Epclusa+RBV治疗（n=87）或24周Epclusa治疗（n=90）。研究观察到的不良事件与失代偿期肝病的预计临床后遗症或当患者接受Epclusa与利巴韦林联合用药时，利巴韦林的已知毒性特征一致。第3页/共30页在接受12周Epclusa+RBV治疗的87名患者中，分别有23%和7%的患者在治疗期间的血红蛋白下降至低于10mg/dL和8.5mg/dLo15%的接受12周Epclusa+RBV治疗的患者因不良事件而停用了利巴韦林。选定不良反应的说明心律失常当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物联合，并合用药物胺碘酮和/或降低心率的其他药品时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（参见【注意事项】和【药物相互作用］）o疑似不良反应的报告药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。【禁忌】对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。与强效P-gp诱导剂和强效CYP诱导剂联用强效P-糖蛋白（P-gp）诱导剂或强效细胞色素P450（CYP）诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草［Hypericumperforatum］、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致Epclusa失去疗效（参见【药物相互作用】）。【注意事项】警告：HCV和HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险在开始EPCLUSA治疗前对所有患者进行当前或既往乙型肝炎病毒（HBV）感染迹象检测。已在正接受或已完成HCV直接作用抗病毒药物治疗及未接受HBV抗病毒治疗的HCV/HBV合并感染患者中报告了HBV再激活。一些病例导致了暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。在HCV治疗和治疗后随访期间监测HCV/HBV合并感染患者是否出现肝炎发作或HBV再激活。根据临床指征对HBV感染实施适当的患者管理。Epclusa不应与含索磷布韦的其他药品同时给药。严重心动过缓和心脏传导阻滞当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物（DAA）联合用药，并合用药物胺碘酮（含或不含其他降低心率的药品）一起使用时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。整个索磷布韦加DAA的临床开发过程中，合并使用胺碘酮的的病例数量非常有限。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才在接受Epclusa治疗的患者中使用胺碘酮。第4页/共30页如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始Epclusa治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对明确存在高心动过缓风险的患者进行48小时的持续监测。由于胺碘酮的半衰期较长，对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始Epclusa治疗的患者，也要进行适当监测。应该提醒所有接受Epclusa与胺碘酮联合给药（含或不含其他降低心率的药品）的患者注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者在出现此类症状时须立即寻求医疗建议。先前采用含NS5A的方案治疗失败的患者尚无临床数据支持索磷布韦维帕他韦用于治疗先前采用含另一种NS5A抑制剂的方案治疗失败患者的疗效。然而，基于通常在采用含其他NS5A抑制剂的方案治疗失败的患者中观察到的NS5A耐药相关变异（RAV）、维帕他韦的体外药理学及ASTRAL研究中纳入的存在基线NS5ARAV且未经NS5A相关治疗的患者中索磷布韦/维帕他韦的治疗结局，对于采用含NS5A的方案治疗失败和被认为有较高的临床疾病进展风险以及没有替代治疗选择的患者，可考虑24周Epclusa+RBV治疗。肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整Epclusa剂量。尚未在重度肾功能损害（eGFR<30mL/min/1.73m2）或需要进行血液透析的ESRD患者中评估Epclusa的安全性。对于肌酐清除率<50mL/min的患者，当Epclusa与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息（参见【药代动力学】）。与中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂联用中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。不建议此类药品与Epclusa联用（参见【药物相互作用】）。与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案联用已证明Epclusa可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案一起使用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在Epclusa与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑Epclusa与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受Epclusa与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型HIV蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。CPTC级肝硬化尚未在CPTC级肝硬化患者中评估Epclusa的安全性和疗效（参见【不良反应】和【药理毒理】）。肝脏移植患者第5页/共30页尚未评估肝脏移植后HCV感染患者使用Epclusa治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量（参见【用法用量】）进行Epclusa治疗。对驾驶及操作机械能力的影响Epclusa对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。【孕妇及和哺乳期妇女用药】妊娠尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦弗pclusa的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。索磷布韦关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见【药理毒理》。相对于推荐临床剂量下的人类暴露量，无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界（参见【药理毒理】）。维帕他韦动物研究已表明可能与生殖毒性相关（参见【药理毒理】）。作为一种预防措施，妊娠期间不建议使用Epclusa。哺乳尚不清楚索磷布韦、索磷布韦的代谢物或维帕他韦是否会分泌到人乳中。动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物通过乳汁排出。不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用Epclusa。生育力尚无Epclusa影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明索磷布韦或维帕他韦对生育力产生有害影响。如果利巴韦林与Epclusa联合使用，则参考利巴韦林的处方信息，了解关于妊娠、避孕和哺乳的详细建议。第6页/共30页【儿童用药】尚未确定Epclusa在儿童及18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。【老年用药】Epclusa的临床研究纳入了156名年龄为65岁及以上的患者（占3期临床研究中患者总数的12%）。在各治疗组间，三65岁的患者的应答率与＜65岁患者的应答率相似。【药物相互作用】由于Epclusa含索磷布韦和维帕他韦，单独使用这些活性物质时发现的任何相互作用均可能在使用Epclusa时发生。Epclusa影响其他药品的可能性维帕他韦是药物转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3的抑制剂。Epclusa与这些转运体的底物类药品联用时，可能会增加此类药品的暴露量。关于与P-gp（地高辛）、BCRP（瑞舒伐他汀）和OATP（普伐他丁）的敏感底物的相互作用示例，请参阅表3。其他药品影响Epclusa的可能性索磷布韦和维帕他韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物。维帕他韦还是药物转运体OATP1B的底物。在体外，观察到维帕他韦通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转换。P-gp强效诱导剂或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂类药品（例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致索磷布韦/维帕他韦的疗效降低。禁止此类药品与Epclusa联用（参见【禁忌症】）。中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品（如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦）可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。使用Epclusa时不建议与此类药品联用（参见【注意事项】）。与抑制P-gp或BCRP的药品联用可能会增加索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度。抑制OATP、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4的药品可能会增加维帕他韦的血浆浓度。预计不会出现有临床意义的、由P-gp、BCRP、OATP或CYP450抑制剂介导的与Epclusa之间的药品相互作用；Epclusa可与P-gp、BCRP、OATP和CYP抑制剂联用。使用维生素K拮抗剂治疗的患者由于Epclusa治疗期间肝功能可能发生变化，所以建议密切监测国际标准化比值（INR）的数值。Epclusa与其他药品之间的相互作用表3提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表（其中最小二乘几何平均值［GLSM］比的90%置信区间［CI］标示如下：在预先确定的相互作用界限范围之内"”，高于此范围“T”或低于此范围“J”）。所述药品相互作用基于使用索磷布韦/维帕他韦或维帕他韦和索磷布韦作为单一药剂开展的研究得出，或者其是使用索磷布韦/维帕他韦时可能发生的预计药品相互作用。此表并未包含全部。第7页/共30页

表3：Epclusa与其他药品之间的相互作用按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）a,b关于与Epclusa联用的建议活性成分 CAUC C.制酸剂 … …维帕他韦溶解度随着pH值升高而降低。预计使胃内pH值升高的药品会使维帕他韦的浓度降低。抗酸剂例如氢氧化铝或氢氧化镁；碳酸钙（胃内pH值升高）尚未研究相互作用。预计：―索磷布韦;维帕他韦建议抗酸剂和Epclusa分开给药，间隔4小时。H2r受体拮抗剂法莫替丁（40mg单次给药）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg单次给药）与Epclusa同时给药的法莫替Td西咪替Te尼扎替Te雷尼替Te（胃内pH值升高）索磷布韦QQH2受体拮抗剂可以与Epclusa同时给药或错时给药，但剂量不得超过与每日两次40mg法莫替了相当的剂量。维帕他韦;0.80(0.70,0.91);0.81(0.71,0.91)法莫替T（40mg单次给药）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg单次给药）c在Epclusa给药前12小时给予的法莫替Td（胃内pH值升高）索磷布韦；0.77(0.68,0.87)；0.80(0.73,0.88)维帕他韦QQ第8页/共30页

按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷关于与Epclusa联用的建议活性成分 C AUC C.质子泵抑制剂奥美拉唑（20mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg空腹状态单次给药）c与Epclusa同时给药的奥美拉唑d兰索拉唑e雷贝拉唑e泮托拉唑e埃索美拉唑e（胃内pH值升高）索磷布韦；0.66(0.55,0.78)；0.71(0.60,0.83)不建议与质子泵抑制剂联用。如果认为有必要联用，则应随食物服用Epclusa,且应在给予质子泵抑制剂（最大剂量相当于奥美拉唑20mg）之前4小时服用。维帕他韦；0.63(0.50,0.78)；0.64(0.52,0.79)奥美拉唑（20mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg进食状态单次给药）c在Epclusa给药后4小时给予的奥美拉唑d（胃内pH值升高）索磷布韦；0.79(0.68,0.92)Q维帕他韦；0.67(0.58,0.78);0.74(0.63,0.86)抗心律失常药胺碘酮尚未研究相互作用。对胺碘酮、维帕他韦和索磷布韦浓度的影响尚未明确。仅在无其他替代药物的情况下使用。如果此药品与Epclusa联用，建议进行密切监测（参见【注意事项】和【不良反应】）。地高辛仅研究与维帕他韦的相互作用。预计：―索磷布韦Epclusa与地高辛合用可能会增加地高辛浓度。在与Epclusa联用时务必小心，并建议监测地高辛的治疗浓度。地高辛（0.25mg单次给药）f/维帕他韦（100mg单次给药）（P-gp抑制）未研究对维帕他韦暴露量的影响预计：一维帕他韦观测结果：地高辛f1.9(1.7,2.1)f1.3(1.1,1.6)第9页/共30页

按照治疗领域/可能的相互对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）a,b作用机制列出的药品活性成分CAUCC.关于与Epclusa联用的建议抗凝药达比加群酯（P-gp抑制）尚未研究相互作用。预计：f达比加群―索磷布韦一维帕他韦当达比加群酯与Epclusa联用时，建议进行临床监测，以查找出血和贫血迹象。凝血检测有助于确定因达比加群暴露量增加而导致出血风险升高的患者。维生素K拮抗剂尚未研究相互作用。使用所有维生素K拮抗剂时建议密切监测INR。这是因为使用Epclusa治疗时肝功能发生的变化。抗惊厥药卡马西平苯妥英苯巴比妥（P-gp和CYP诱导）尚未研究相互作用。预计：J索磷布韦；维帕他韦禁止Epclusa与卡马西平、苯巴比妥和苯妥英（强效P-gp和CYP诱导剂）联用（参见【禁忌症】）。奥卡西平（P-gp和CYP诱导）尚未研究相互作用。预计：J索磷布韦；维帕他韦预计Epclusa与奥卡西平联用会降低索磷布韦和维帕他韦的浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。不建议联用（参见【注意事项】）。抗真菌药酮康唑仅研究与维帕他韦的相互作用预计：―索磷布韦无需对Epclusa或酮康唑进行剂量调整。酮康唑（200mg每日两次）/维帕他韦（100mg单次给药）d未研究对酮康唑暴露量的影响。预计：—酮康唑（P-gp和CYP抑制）伊曲康唑e伏立康唑e泊沙康唑e艾沙康唑e观测结果：维帕他韦1.(11.f30,6)f1.7(1.4,2.2)第10页/共30页

按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷关于与Epclusa联用的建议活性成分CAUCC.抗分支杆菌药利福平（600mg每日一次）/索磷布韦（400mg单次给药）d（P-gp和CYP诱导）未研究对利福平暴露量的影响。预计：一利福平禁止Epclusa与利福平（一种强效P-gp和CYP诱导齐D联用（参见【禁忌症】）。观测结果：索磷布韦；0.23(0.19,0.29)；0.28(0.24,0.32)利福平（600mg每日一次）/维帕他韦（100mg单次给药）（P-gp和CYP诱导）未研究对利福平暴露量的影响。预计：一利福平观测结果：维帕他韦；0.29(0.23,0.37)；0.18(0.15,0.22)利福布丁利福喷丁（P-gp和CYP诱导）尚未研究相互作用。预计：J索磷布韦；维帕他韦禁止Epclusa与利福布丁（一种强效P-gp和CYP诱导剂）联用（参见【禁忌症】）。预计Epclusa与利福喷丁联用会降低索磷布韦和维帕他韦的浓度，从而导致Epclusa的疗效降低。不建议联用（参见【注意事项】）。HIV抗病毒药：逆转录酶抑制剂富马酸替诺福韦酯已显示Epclusa会增加替诺福韦暴露量（Pgp抑制作用）。在Epclusa与富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（作为各种HIV治疗方案的一部分）的联合治疗期间替诺福韦暴露量（AUC和Cm）增加约40-80%。应对接受富马酸替诺福韦酯和Epclusa联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与富马酸替诺福韦酯相关的不韦酯药品的处方信息，了解关于肾脏监测艮反应。请参考含富马酸替诺福的建议（参见【注意事项】）。依非韦仑/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（600/200/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）c,d依非韦仑QQQ预计Epclusa与依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯联用会降低维帕他韦的浓度。不建议Epclusa与含依非韦伦的治疗方案联用（参见【注意事项】）。索磷布韦f1.4(1.1,1.7)Q维帕他韦；0.53(0.43,0.64);0.47(0.39,0.57);0.43(0.36,0.52)第11页/共30页

按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷关于与Epclusa联用的建议活性成分CAUCC.恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯（200/25/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）c,d利匹韦林QQQ无需对Epclusa或恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。索磷布韦QQ维帕他韦QQQHIV抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂经利托那韦增强的阿扎那韦（300mg/100mg每日一次）+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（200mg/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）。，d阿扎那韦QQf1.4(1.2,1.6)无需对Epclusa、阿扎那韦（经利托那韦增强）或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。利托那韦Qf1.3(1.5,1.4)索磷布韦QQ维帕他韦f1.6(1.4,1.7)f2.4(2.2,2.6)f4.0(3.6,4.5)经利托那韦增强的地瑞那韦（800mg/100mg每日一次）+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（200mg/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）。，d地瑞那韦QQQ无需对Epclusa、地瑞那韦（经利托那韦增强）或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。利托那韦QQQ索磷布韦;0.62(0.54,0.71);0.72(0.66,0.80)维帕他韦；0.76(0.65,0.89)QQ经利托那韦增强的洛匹那韦（4x200mg/50mg每日一次）+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（200mg/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）洛匹那韦QQQ无需对Epclusa、洛匹那韦（经利托那韦增强）或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。利托那韦QQQ索磷布韦;0.59(0.49;0.7(0.6,第12页/共30页

按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品c,d对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷关于与Epclusa联用的建议活性成分 C AUC C.0.71)0.8)维帕他韦；0.70(0.59,0.83)f1.6(1.4,1.9)第13页/共30页

对药品水平的影响。按照治疗领域/可能的相互 平均值比（90%置信区间）犷作用机制列出的药品 活性成分 Cmax AUC Cmin 关于与Epclusa联用的建议HIV抗病毒药：整合酶抑制剂雷特格韦（400mg每日两次）g+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（200/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）c,d雷特格韦QQ;0.79(0.42,1.5)无需对Epclusa、雷特格韦或恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。索磷布韦QQ维帕他韦QQQ艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸磷丙替诺福韦（150/150/200/10mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）c,d艾维雷韦QQQ无需对Epclusa或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸磷丙替诺福韦进行剂量调整。考比司他QQf2.0(1.7,2.5)磷丙替诺福韦QQ索磷布韦Qf1.4(1.2,1.5)维帕他韦f1.3(1.2,1.5)f1.5(1.4,1.7)f1.6(1.4,1.8)艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（150/150/200/300mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）c,d艾维雷韦QQQ无需对Epclusa或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。考比司他QQf1.7(1.5,1.9)索磷布韦QQ维帕他韦QQf1.4(1.2,1.5)度鲁特韦（50mg每日一次）/索磷布韦/维帕他韦（400/100mg每日一次）度鲁特韦QQQ无需对Epclusa或度鲁特韦进行剂量调整。索磷布韦QQ第14页/共30页

按照治疗领域/可能的相互对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷作用机制列出的药品活性成分CAUCC.关于与Epclusa联用的建议维帕他韦QQQ草本补充剂圣约翰草（P-gp和CYP诱导）尚未研究相互作用。预计：J索磷布韦；维帕他韦禁止Epclusa与圣约翰草（一种强效P-gp和CYP诱导剂）联用（参见【禁忌症】）。HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀仅研究与维帕他韦的相互作用预计：―索磷布韦Epclusa与瑞舒伐他汀联用可增加瑞舒伐他汀的浓度，这与包括横纹肌溶解症在内的瑞舒伐他汀（10mg单次给药）/维帕他韦（100mg每日一次）d（OATP1和BCRP观测结果：瑞舒伐他汀f2.6(2.3,2.9)f2.7(2.5,2.9)肌病风险增加相关。在不超过10mg的剂量下瑞舒伐他汀可与Epclusa联用。抑制）未研究对维帕他韦暴露量的影响预计：一维帕他韦普伐他丁仅研究与维帕他韦的相互作用预计：―索磷布韦无需对Epclusa或普伐他丁进行剂量调整。普伐他丁（40mg单次给药）/维帕他韦（100mg每日一次）d（OATP1B抑制）观测结果：普伐他丁f1.3(1.1,1.5)f1.4(1.2,1.5)未研究对维帕他韦暴露量的影响预计：一维帕他韦其他他汀类预计：f他汀类无法排除与其他HMG-CoA还原酶抑制剂的相互作用。与Epclusa联用时，应密切监测他汀类药物的不良反应，并应考虑减少他汀类的剂量（如必要）。麻醉镇痛药美沙酮（美沙酮维持治疗［30至130mg/天］）/索磷布韦R-美沙酮QQQ无需对Epclusa或美沙酮进行剂量调整。（400mg每日一次）dS-美沙酮QQQ第15页/共30页

按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）犷关于与Epclusa联用的建议活性成分 C AUC C.索磷布韦Qf1.3(1.0,1.7)美沙酮仅研究与索磷布韦的相互作用预计：一维帕他韦免疫抑制剂环抱霉素（600mg单次给药）/索磷布韦（400mg单次给药）f环抱霉素QQ无需对Epclusa或环抱霉素进行剂量调整。索磷布韦f2.5(1.9,3.5)f4.5(3.3,6.3)环抱霉素（600mg单次给药）f/维帕他韦（100mg单次给药）d环抱霉素Q；0.88(0.78,1.0)维帕他韦f1.6(1.2,2.0)f2.0(1.5,2.7)他克莫司（5mg单次给药）f/索磷布韦（400mg单次给药）d他克莫司；0.73(0.59,0.90)f1.1(0.84,1.4)无需对Epclusa或他克莫司进行剂量调整。索磷布韦；0.97(0.65,1.4)f1.1(0.81,1.6)他克莫司未研究对维帕他韦暴露量的影响。预计：一维帕他韦口服避孕药诺孕酯/快雌醇（诺孕酯0.180 mg/0.215mg/0.25mg/快雌醇0.025mg）/索磷布韦（400mg每日一次）d甲基孕酮QQQ无需对口服避孕药进行剂量调整。甲基快诺酮Qf1.2f1.2第16页/共30页按照治疗领域/可能的相互作用机制列出的药品对药品水平的影响。平均值比（90%置信区间）a,b关于与Epclusa联用的建议活性成分CAUCC.(0.98,1.5)(1.0,1.5)快雌醇QQQ诺孕酯/快雌醇（诺孕酯0.180 mg/0.215mg/0.25mg/快雌醇0.025mg）/维帕他韦（100mg每日一次）d甲基孕酮QQQ甲基快诺酮QQQ快雌醇f1.4(1.2,1.7)Q;0.83(0.65,1.1)a.研究药品单独或联合用药的合用药物药代动力学平均值比（90%CI）。无影响=1.00。b.所有相互作用研究均在健康志愿者中进行。c.以Epclusa给药。d.无药代动力学相互作用的界限范围为70-143%。e.这些药品属于能够预测到相似相互作用的类别。f.生物等效性/等效性界限范围为80-125%。g.无药代动力学相互作用的界限范围为50-200%。【药物过量】索磷布韦和维帕他韦的最高记录剂量分别为单次给药1,200mg和单次给药500mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量/暴露量的影响。尚未提供针对Epclusa药物过量的特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。治疗Epclusa药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007,提取率为53%。由于维帕他韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦。【临床试验】临床疗效和安全性针对三项3期研究中患或未患代偿性肝硬化的基因型1至6HCV感染患者、一项3期研究中患失代偿性肝硬化的基因型1至6HCV感染患者以及一项3期研究中基因型1至6HCV感染的HCV/HIV-1合并感染患者，评估了Epclusa的疗效，相关总结见表4。表4：在基因型1、2、3、4、5或6HCV感染患者中进行的Epclusa研究第17页/共30页研究人群研究组（接受治疗的患者人数）ASTRAL-1基因型1、2、4、5和6TN和TE,无肝硬化或有代偿性肝硬化Epclusa12周（624）安慰剂12周（116）ASTRAL-2基因型2TN和TE,无肝硬化或有代偿性肝硬化Epclusa12周（134）SOF+RBV12周（132）ASTRAL-3基因型3TN和TE,无肝硬化或有代偿性肝硬化Epclusa12周（277）SOF+RBV24周（275）ASTRAL-4基因型1、2、3、4、5和6TN和TE,患有CPTB级失代偿性肝硬化Epclusa12周（90）Epclusa+RBV12周（87）Epclusa24周（90）ASTRAL-5基因型1、2、3、4、5和6TN和TE,无肝硬化或有代偿性肝硬化，有HCV/HIV-1合并感染Epclusa12周（106）TN=未接受过治疗的患者；TE=接受过治疗的患者（包括接受过基于聚乙二醇干扰素a+利巴韦林、含或不含HCV蛋白酶抑制剂的治疗方案但治疗失败的患者）当利巴韦林在ASTRAL-2和ASTRAL-3研究中与索磷布韦联用时或在ASTRAL-4研究中与Epclusa联用时，利巴韦林剂量基于体重得出（对于＜75kg的患者，每日1,000mg分两次剂量给予；对于三75kg的患者，剂量为1,200mg）并分两次剂量给予。根据利巴韦林处方信息执行了利巴韦林剂量调整。临床研究期间使用COBASAmpliPrep/COBASTaqmanHCV检测（2.0版）测定了血清HCVRNA值，定量下限（LLOQ）为15IU/mL。持续病毒学应答（SVR12）是确定HCV治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后12周时HCVRNA低于LLOQ。在无肝硬化患者和患代偿性肝硬化患者中进行的临床研究基因型1、2、4、5和6HCV感染成人-庆$T区庆1-1（研究1138）ASTRAL-1是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在基因型1、2、4、5或6HCV感染患者中评估了12周Epclusa治疗相较于12周安慰剂治疗。将基因型1、2、4或6HCV感染患者以5:1的比例随机分入12周Epclusa治疗组或12周安慰剂组。将基因型5HCV感染患者纳入Epclusa组。按HCV基因型（1、2、4、6和不确定）以及是否存在肝硬化对随机分配进行分层。人口统计学信息和基线特征在Epclusa组和安慰剂组之间均衡。在740名接受治疗的患者中，中位年龄为56岁（范围：18至82）；60%的患者为男性；79%为白人；9%为黑人；21%的患者基线身体质量指数至少为30kg/m2基因型1、2、4、5或6HCV感染患者的比例分别是53%、17%、19%、5%和7%；69%携带非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；74%的患者基线HCVRNA水平至少为800,000IU/mL；19%患有代偿性肝硬化；32%接受过治疗。表5：按HCV基因型列出的研究ASTRAL-1中的SVR12第18页/共30页

Epclusa12周(n=624)总计(所有GT)(n=624)GT-1GT-2(n=104)GT-4(n=116)GT-5(n=35)GT-6(n=41)GT-1a(n=210)GT-1b(n=118)总计(n=328)SVR1299%(618/624)98%(206/210)99%(117/118)98%(323/328)100%(104/104)100%(116/116)97%(34/35)100%(41/41)SVR12患者的结局治疗期病毒学失败0/6240/2100/1180/3280/1040/1160/350/41复发a<1%(2/623)<1%(1/209)1%(1/118)1%(2/327)0/1040/1160/350/41其他b1%(4/624)1%(3/210)0/1181%(3/328)0/1040/1163%(1/35)0/41GT=基因型a.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCVRNA<LLOQ的患者人数。b.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。基因型2HCV感染成人-庆$1区庆1-2（研究1139）按HCV基因型列出了ASTRAL-1研究的SVR12。安慰剂组中无患者实现SVR12。表5：按HCV基因型列出的研究ASTRAL-1中的SVR12Epclusa12周(n=624)总计(所有GT)(n=624)GT-1GT-2(n=104)GT-4(n=116)GT-5(n=35)GT-6(n=41)GT-1a(n=210)GT-1b(n=118)总计(n=328)SVR1299%(618/624)98%(206/210)99%(117/118)98%(323/328)100%(104/104)100%(116/116)97%(34/35)100%(41/41)SVR12患者的结局治疗期病毒学失败0/6240/2100/1180/3280/1040/1160/350/41复发a<1%(2/623)<1%(1/209)1%(1/118)1%(2/327)0/1040/1160/350/41其他b1%(4/624)1%(3/210)0/1181%(3/328)0/1040/1163%(1/35)0/41第19页/共30页

GT基因型GT基因型a.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCVRNA<LLOQ的患者人数。b.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。基因型2HCV感染成人-庆$1区庆1-2（研究1139）ASTRAL-2是一项随机、开放标签研究，在基因型2HCV感染患者中评估了12周Epclusa治疗相较于12周SOF+RBV治疗。将患者以1:1的比例随机分入12周Epclusa治疗组或12周SOF+RBV治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在266名接受治疗的患者中，中位年龄为58岁（范围：23至81）；59%的患者为男性；88%为白人；7%为黑人；33%的患者基线身体质量指数至少为30kg/m2；62%携带非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；80%的患者基线HCVRNA水平至少为800,000IU/mL；14%患有代偿性肝硬化；15%接受过治疗。表6列出了ASTRAL-2研究的SVR12。表6：研究ASTRAL-2中的SVR12（HCV基因型2）Epclusa12周(n=134)SOF+RBV12周(n=132)SVR1299%(133/134)94%(124/132)未实现SVR12患者的结局治疗期病毒学失败0/1340/132复发a0/1335%(6/132)其他b1%(1/134)2%(2/132)a.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCVRNA<LLOQ的患者人数。b.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。12周Epclusa治疗显示在统计学上优于（p=0.018）12周SOF+RBV治疗（治疗差异+5.2%；95%置信区间：+0.2%至+10.3%）。基因型3HCV感染成人-ASTRAL-3（研究1140）ASTRAL-3是一项随机、开放标签研究，在基因型3HCV感染患者中评估了12周Epclusa治疗相较于24周SOF+RBV治疗。将患者以1:1的比例随机分入12周Epclusa治疗组或24周SOF+RBV治疗组。按是否存在肝硬化和既往治疗经历（未接受过治疗与接受过治疗）对随机分配进行分层。两治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在552名接受治疗的患者中，中位年龄为52岁（范围：19至76）；62%的患者为男性；89%为白人；9%为亚裔；1%为黑人；20%的患者基线身体质量指数至少为30kg/m2；61%携带非-CCIL28B等位基因（CT或TT）；70%的患者基线HCVRNA水平至少为800,000IU/mL；30%患有代偿性肝硬化；26%接受过治疗。表7列出了ASTRAL-3研究的SVR12。第20页/共30页表7：研究ASTRAL-3中的SVR12（HCV基因型3）Epclusa12周(n=277)SOF+RBV24周(n=275)SVR1295%(264/277)80%(221/275)未实现SVR12患者的结局治疗期病毒学失败0/277<1%(1/275)复发a4%(11/276)14%(38/272)其他b1%(2/277)5%(15/275)a.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCVRNA<LLOQ的患者人数。b.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。12周Epclusa治疗显示在统计学上优于（p<0.001）24周SOF+RBV治疗（治疗差异+14.8%；95%置信区间：+9.6%至+20.0%）。表8列出了选定亚组的SVR12。表8：研究ASTRAL-3中选定亚组的SVR12（HCV基因型3）Epclusa12周SOF+RBV24周aSVR12未接受过治疗（n=206）接受过治疗（n=71）未接受过治疗（n=201）接受过治疗（n=69）无肝硬化98%(160/163)91%(31/34)90%(141/156)71%(22/31)有肝硬化93%(40/43)89%(33/37)73%(33/45)58%(22/38)a.该亚组分析排除了SOF+RBV24周组中肝硬化状态缺失的五名患者。在失代偿性肝硬化患者中进行的临床研究ASTRAL-4（研究1137）ASTRAL-4是一项在存在基因型1、2、3、4、5或6HCV感染和CPTB级肝硬化的患者中进行的随机、开放标签研究。将患者以1:1:1的比例随机分入12周Epclusa治疗组、12周Epclusa+RBV治疗组或24周Epclusa治疗组。按HCV基因型（1、2、3、4、5、6和不确定）对随机分配进行分层。各治疗组的人口统计学信息和基线特征较为均衡。在267名接受治疗的患者中，中位年龄为59岁（范围：40至73）；70%的患者为男性；90%为白人；6%为黑人；42%的患者基线身体质量指数至少为30kg/m2。基因型1、2、3、4或6HCV感染患者比例分别是78%、4%、15%、3%和<1%（1名患者）。未纳入基因型5HCV感染患者。76%的患者携带非CCIL28B等位基因（CT或TT）；56%的患者基线HCVRNA水平至少为800,000IU/mL；55%接受过治疗；基线时分别有90%和95%的患者存在CPTB级肝硬化和终末期肝病（MELD）模型评分W15。表9按HCV基因型列出了ASTRAL-4研究的SVR12。表9：按HCV基因型列出的研究ASTRAL-4中的SVR12第21页/共30页

Epclusa12周(n=90)Epclusa+RBV12周(n=87)Epclusa24周(n=90)总计SVR1283%(75/90)94%(82/87)86%(77/90)基因型188%(60/68)96%(65/68)92%(65/71)基因型1a88%(44/50)94%(51/54)93%(51/55)基因型1b89%(16/18)100%(14/14)88%(14/16)基因型350%(7/14)85%(11/13)50%(6/12)基因型2、4和6100%(8/8)a100%(6/6)b86%(6/7)ca.对于基因型2, n = 4；对于基因型4, n = 4b.对于基因型2, n = 4；对于基因型4, n = 2c.对于基因型2, n = 4；对于基因型4, n = 2；以及对于基因型6,n=1。表10列出了ASTRAL-4研究中基因型1或3HCV感染患者的病毒学结果。基因型2、4或6HCV感染患者均未出现病毒学失败。第22页/共30页

表10：研究ASTRAL-4中基因型1和3HCV感染患者的病毒学结果Epclusa12周Epclusa+RBV12周Epclusa24周病毒学失败（复发和治疗期失败）基因型1a7%(5/68)1%(1/68)4%(3/71)基因型1a6%(3/50)2%(1/54)4%(2/55)基因型1b11%(2/18)0%(0/14)6%(1/16)基因型343%(6/14)15%(2b/13)42%(5c/12)其他d5%(4/82)2%(2/81)5%(4/83)a.无基因型1HCV感染患者出现治疗期病毒学失败。b.一名患者出现治疗期病毒学失败；此患者的药代动力学数据与治疗依从性不良一致。c.一名患者出现治疗期病毒学失败。d.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。ASTRAL-4中在实现SVR12患者的CPT评分系统中发现的参数变化（所有3种治疗方案）如表11所示。表11：在实现SVR12患者中CPT评分参数自基线至治疗后第12和24周的变化，ASTRAL-4白蛋白胆红素INR腹水肝性脑病治疗后第12周(N=236),%(n/N)评分降低（改善）34.5%(79/229)17.9%(41/229)2.2%(5/229)7.9%(18/229)5.2%(12/229)无变化60.3%(138/229)76.4%(175/229)96.5%(221/229)89.1%(204/229)91.3%(209/229)评分升高（加重）5.2%(12/229)5.7%(13/229)1.3%(3/229)3.1%(7/229)3.5%(8/229)评估次数77777治疗后第24周(N=236),%(n/N)评分降低（改善）39.4%(84/213)16.4%(35/213)2.3%(5/213)15.0%(32/213)9.4%(20/213)无变化54.0%(115/213)80.8%(172/213)94.8%(202/213)81.2%(173/213)88.3%(188/213)评分升高（加重）6.6%(14/213)2.8%(6/213)2.8%(6/213)3.8%(8/213)2.3%(5/213)评估次数2323232323注：腹水的基线频率为：20%不存在，77%为轻度/中度，3%为重度脑病的基线频率为：38%不存在，62%为1-2级。在HCV/HIV-1合并感染患者中进行的临床研究-ASTRAL-5（研究1202）ASTRAL-5在合并感染HIV-1的基因型1、2、3或4HCV感染患者中评估了12周的Epclusa治疗（允许HCV基因型5和6,但并没有此类患者被纳入）。患者接受稳定的HIV-1抗逆转录病毒治疗，其包括恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或阿巴卡韦/拉米夫定与利托那韦增强的蛋白酶抑制剂（阿扎那第23页/共30页韦、地瑞那韦或洛匹那韦）、利匹韦林、雷特格韦或恩曲他演富马酸替诺福韦酯/艾维雷韦/考比司他联用。在106名接受治疗的患者中，中位年龄为57岁（范围：25至72）；86%的患者为男性；51%为白人；45%为黑人；22%的患者基线身体质量指数至少为30kg/m2；19名患者（18%）患有代偿性肝硬化；29%接受过治疗。总平均CD4+计数为598/uL（范围：183-1513/uL）o表12按HCV基因型列出YASTRAL-5研究的SVR12。表12：按HCV基因型列出的研究ASTRAL-5中的SVR12Epclusa12周(n=106)总计(所有GT)(n=106)GT-1GT-2(n=11)GT-3(n=12)GT-4(n=5)GT-1a(n=66)GT-1b(n=12)总计(n=78)SVR1295%(101/106)95%(63/66)92%(11/12)95%(74/78)100%(11/11)92%(11/12)100%(5/5)未实现SVR患者的结局治疗期病毒学失败0/1060/660/120/780/110/120/5复发a2%(2/103)3%(2/65)0/113%(2/76)0/110/110/5其他b3%(3/106)2%(1/66)8%(1/12)3%(2/78)0/118%(1/12)0/5GT=基因型a.复发的分母是治疗期间最后一次评估时HCVRNA<LLOQ的患者人数。b.其他包括未实现SVR12且不符合病毒学失败标准的患者。19名患肝硬化的患者全部实现YSVR12。患有HIV-1的患者在治疗期间没有反弹，CD4+计数在治疗期间保持稳定。【药理毒理】药理作用本品为索磷布韦与维帕他韦组成的复方制剂。索磷布韦是丙肝非结构蛋白5B依赖性RNA聚合酶抑制剂，是一种核甘酸药物前体。代谢产物GS-461203（尿昔类似物三磷酸盐）被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA而终止复制，GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，第24页/共30页

维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。抗病毒活性索磷布韦和维帕他韦对实验室分离株中编码NS5B和NS5A序列的全长或嵌合复制子的50%有效浓度（EC50）值见表13。表13：索磷布韦和维帕他韦对全长或嵌合实验室复制子的活性复制子基因型索磷布韦ec50，nMa维帕他韦EC50，nMa1a400.0141b1100.0162a500.005-0.016c2b15b0.002-0.006c3a500.0044a400.0094dNA0.0045a15b0.021-0.054d6a14b0.006-0.0096eNA0.130dNA=未提供a.来自相同实验室复制子的多次实验平均值。b.检测中利用了携带源于基因型2b、5a或6a的NS5B基因的稳定嵌合1b复制子。c.数据来自全长NS5A复制子的不同分离株，或携带含L31或M31多态性的全长NS5A基因的嵌合NS5A复制子的不同分离株。d.数据来自携带NS5A氨基酸9-184的嵌合NS5A复制子。表14：索磷布韦和维帕他韦对临床分离株的复制子EC50值复制子基因型含临床分离株NS5B的复制子含临床分离株NS5A的复制子临床分离株的数量索磷布韦EJ50中位值,nM（范围）临床分离株的数量维帕他韦EC50中位值，nM（范围）1a6762(29-128)230.019(0.011-0.078)1b29102(45-170)340.012(0.005-0.500)2a1529(14-81)80.011(0.006-0.364)2bNANA160.002(0.0003-0.007)第25页/共30页复制子基因型含临床分离株NS5B的复制子含临床分离株NS5A的复制子临床分离株的数量索磷布韦EJ50中位值，皿（范围）临床分离株的数量维帕他韦EC50中位值，nM（范围）3a10681(24-181)380.005(0.002-1.871)4aNANA50.002(0.001-0.004)4dNANA100.007(0.004-0.011)4rNANA70.003(0.002-0.006)5aNANA420.005(0.001-0.019)6aNANA260.007(0.0005-0.113)6eNANA150.024(0.005-0.433))NA=未提供40%的人血清对索磷布韦的抗HCV活性无影响，但是会使维帕他韦抗基因型匕设丫复制子的抗HCV活性下降13倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞HCVRNA水平方面无拮抗作用。毒理研究索磷布韦遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠（5001^48/日）和兔（3001^48/日）未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5〜10倍和12〜28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达6001^48/日、2001^48/日，雌、雄大鼠的给药剂量7501^48/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的3倍（雄）和15倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量暴露量的7倍（雄）和9倍（雌）。维帕他韦遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60、2001^48/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠第26页/共30页和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量分别相当于人临床剂量暴露的约31倍和6倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的0.7倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的5倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。致癌性：在SD大鼠进行104周致癌性试验和在RasH2小鼠中进行27周致癌性试验，结果提示给药SD大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。【药代动力学】吸收在健康成年受试者和慢性丙肝患者中评估了索磷布韦、GS-331007和维帕他韦的药代动力学特性。经口给予Epclusa后，索磷布韦吸收迅速，在给药后1小时观测到中位血浆浓度峰值。在给药后3小时观测到GS-331007的中位血浆浓度峰值。在给药后3小时观测到维帕他韦的中位浓度峰值。基于对HCV感染患者进行的人群药代动力学分析，索磷布韦(n=982)、GS-331007(n=1,428)和维帕他韦(n=1,425)的稳态AUC0-24分别为1,260、13,970和2,970ng・h/mL。索磷布韦、GS-331007和维帕他韦的稳态Cmax分别为566、868和259ng/mL。索磷布韦和GS-331007的AUC0-24和Cmax在健康成年受试者中与在HCV感染患者中相似。HCV感染患者的维帕他韦AUC0-24和Cmax分别比健康受试者(n=331)低37%和41%。食物影响相对于空腹条件，随中度脂肪餐(~600kcal,30%脂肪)或高脂肪餐(~800kcal,50%脂肪)单次给予Epclusa后，维帕他韦AUC「f分别增加了34%和21%,维帕他韦C分别增加了31%和5%。中度或高脂肪餐分别使索磷布韦aUC101f增加了60%和78%,但未显著影响索磷布韦J。中度或高脂肪餐没有改变GS-331007AUC0-inf,jgCmax分别增加了25%和37%。随食物或不随食物服用Epclusa的HCV感染患者在3期研究中的应答率相似。可在不考虑食物的情况下给予Epclusa。分布索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为61-65%,在1%/mL至20%/mL的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予400mg[北]-索磷布韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比约为0.7。维帕他韦的人血浆蛋白结合率＞99.5%,药物浓度为0.09ug/mL至1.8%/mL时，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予100mg[14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比范围为0.52至0.67。生物转化索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核昔类似物三磷酸盐GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A(CatA)或竣酸酯酶1(CES1)催化的竣基酯部分的连续水解和经组氨酸三第27页/共30页联体核昔结合蛋白1(HINT1)进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核甘酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核昔代谢产物GS-331007,此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。索磷布韦和GS-331007不是UGT