老年痴呆的发病机制及治疗进展课件

老年痴呆的发病机制及治疗进展老年痴呆的发病机制及治疗进展概述老年痴呆的发病机制治疗老年痴呆的药物研究进展概述概述老年痴呆分型:

阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性痴呆(Vasculardementia,VD)

混合型痴呆发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。美国85岁以上的发病率高达47.2%。北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65岁以上者为7.3%。

概述AD>VD地区：农村>城市性别：AD女性多于男性

VD男性多于女性年龄：AD的发病年龄为76岁，VD66岁。本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。AD>VD一、

老年痴呆的发病机制

1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）

临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征.病理改变：老年斑（senileplaques，SP）;

神经纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFT）;

神经元丢失.一、

老年痴呆的发病机制

1.阿尔茨海默痴呆（Alzheim发病因素β淀粉样肽（amyloidproteinβ，Aβ）沉积构成的淀粉样斑块（amyloidplaques，AP）即老年斑(SP)微管相关蛋白（tau蛋白）异常磷酸化；血管因素细胞凋亡上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用。发病因素β淀粉样肽（amyloidproteinβ，Aβ）

1.1

Aβ与AD

SP的主要成分是：Aβ化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0-4.2kD。前体：β淀粉样前体蛋白（β-amyloidprecursorprotein，βAPP）

正常情况下，大多数βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解为P3多肽.极少部分βAPP在溶酶体内经β-分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)和γ-分泌酶作用裂解为Aβ；

但在某些病理情况下，βAPP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途径，产生过量的Aβ，导致AD的发生和发展。

1.1

Aβ与AD

SP的主要成分是：Aβ早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突变，也可促进Aβ的生成，其中以PS1突变为主，PS1可能会影响γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能为γ-分泌酶。早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（prAβ的神经毒性:

体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的培养基中加入Aβ25-35可导致细胞凋亡；体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-35或Aβ1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马内注射Aβ，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、活性氧的产生线粒体功能紊乱这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。Aβ的神经毒性:体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同通路”（finalcommonpathway）。神经细胞的死亡有两种形式：

细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致

细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因：钙稳态失调和自由基形成过多所致。破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素：

兴奋性毒性、能量供应不足和Aβ的作用。兴奋性谷氨酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactiveoxygenspecies,ROS)如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。Aβ诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神1.2tau蛋白与AD

微管：是重要的细胞骨架成分。

功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。

微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋白（tau蛋白含量最高）组成。tau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。tau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。1.2tau蛋白与AD

微管：是重要的细胞骨架成分。tau蛋白在AD发病中的作用：

在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管组装的生物活性，故导致细胞骨架结构异常和神经细胞死亡。研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF-tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD发生认知功能障碍的病理生理基础。tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有关。tau蛋白在AD发病中的作用：1.3Ach(acetylcholine)与AD

Ach在AD发病中的作用：

胆碱能神经元功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶。在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知功能.但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的酶活性也降低.

1.3Ach(acetylcholine)与AD

AchAD患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经元最易受损，随着疾病的进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内Ach水平降低，其降低程度与患者认知能力降低呈正相关。提高脑内Ach水平，患者的记忆力、认知能力就能得到改善。其他递质异常：多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）减少和兴奋性氨基酸异常增多，这些递质都与认知功能密切相关。AD患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经元最易受损，随着1.4氧化应激与AD

氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御系统失衡所致。氧化应激是与衰老相关的各种退化性疾病的病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。氧自由基还能损伤细胞染色体，使21号染色体（APP基因定位在21号染色体上）突变而发生AD。1.4氧化应激与AD氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御1.5细胞凋亡与AD

AD病理特征之一是脑内神经元数目明显减少，尤其是基底前脑和海马区受累最严重，神经元减少平均达47%。神经元减少的重要原因:细胞凋亡。Aβ的神经毒性主要表现:细胞凋亡。AD存在多种凋亡病理因素:

神经营养因子信息传导障碍氧化损伤钙稳态失调兴奋性毒性能量代谢低下凋亡基因表达1.5细胞凋亡与AD

AD病理特征之一是脑内神经元数目明显研究者报道，AD患者脑组织内存在大量的神经元和胶质细胞凋亡，与正常老年组相比有显著增加，在这些死亡细胞中可以见到DNA断裂损伤，凋亡小体及染色质聚集等。此外，AD脑组织中促凋亡基因Bax明显升高，以上提示AD脑组织中存在凋亡过程。研究者报道，AD患者脑组织内存在大量的神经元和胶质细胞凋亡，1.6血管因素与AD

慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中起着重要的作用。AD患者尸检发现，60%-90%患有多种脑血管病变。对有认知功能减退的受试者进行随访观察，发现在这些人群中发生过短暂性脑缺血的患者占26.8%，明显高于对照组。这些均提示血管因素可能参与了AD的发病过程，由于脑部长期供血不足、不能提供足够的氧和葡萄糖进行能量代谢，进而导致与认知功能相关神经元变性死亡。1.6血管因素与AD慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中1.7炎症与AD

大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎症病理改变，异常沉积的Aβ可能是脑内炎症反应的激发因子，后者可诱导海马胶质细胞活化增生和致炎物质的产生。异常沉积的Aβ也可以持续性激活炎症修复机制，使急性炎性反应转变为慢性炎症损伤，使患者脑神经元功能失调。

Aβ沉积还可以成为免疫原，激活脑的非特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临床症状。1.7炎症与AD

大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎2.血管性痴呆（VD）致病因素：脑缺血缺氧低灌注脑梗死脑皮质下白质病变出血性病变

2.血管性痴呆（VD）致病因素：2.1缺血缺氧低灌注与VD高血压和小动脉硬化所致的小血管病变可引起脑内与认知功能有关的重要结构（如皮层、海马等）长期处于缺血性低灌注状态，使这些部位的大量神经元死亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。临床上常见于脑动脉硬化等。2.1缺血缺氧低灌注与VD高血压和小动脉硬化所致的小血管病2.2脑梗死与VD

脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。脑梗死容积在60-80ml者，其痴呆的发生率较<50ml者明显增加，当脑梗死容积≥100ml时，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。角回、丘脑、海马等重要部位的梗死容积仅数毫升就可能发生痴呆。2.2脑梗死与VD

脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。2.3皮质下白质病变与VD

白质内的小动脉壁发生玻璃样变、纤维增生和变厚等改变，可引起皮质下白质供血不足，导致其髓鞘脱失。这种损伤可导致皮层与皮层下区域的联系通路中断，出现不同程度的认知功能障碍。2.3皮质下白质病变与VD

白质内的小动脉壁发生玻璃样变、2.4出血病变与VD

出血性脑血管病可因直接破坏及间接压迫脑实质而引起脑组织缺血坏死，导致痴呆。主要包括：慢性硬膜下血肿脑实质内出血蛛网膜下腔出血等2.4出血病变与VD

出血性脑血管病可因直接破坏及间接压迫二、治疗老年痴呆的药物研究进展

改善胆碱能神经功能的药物抗β-样淀粉蛋白药物抗氧化剂谷氨酸盐受体拮抗剂银杏叶提取物雌激素神经再生促进药血管活性药物

二、治疗老年痴呆的药物研究进展

改善胆碱能神经功能的药物1.改善胆碱能神经功能的药物AD病因中的“胆碱能损伤假说”为AD的治疗提供了理论基础。目前，AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类：乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）前体乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂（AchEI）M1受体激动剂乙酰胆碱释放调节剂1.改善胆碱能神经功能的药物AD病因中的“胆碱能损伤假说”1.1乙酰胆碱（Ach）前体

卵磷脂和胆碱：有氯化胆碱（Cholinechloride）、重酒石酸胆碱（Cholinebitartrate）、磷脂酸胆碱（Phosphatidylcholine）等。效果不好。盐酸乙酰L-肉毒碱（Levacecarninehydrochloride,ALCAR）:效果较好。它具有神经保护作用和线粒体保护作用;能主动透过血脑屏障，转化为Ach;还有膜稳定作用;能提高神经生长因子水平。1.1乙酰胆碱（Ach）前体卵磷脂和胆碱：1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）

AchEI是治疗AD的主要药物近年来上市的第二代AchEI如多奈哌齐（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加兰他敏（glalantamine）已取代了肝毒性较大的他克林共同特点：对脑组织AchE选择性好；几乎无肝毒性；基本上不和P450介导的药物发生相互作用；耐受性好，口服吸收不受食物干扰。

1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）AchEI是治疗AD加兰他敏：抑制AchE,能刺激N受体，产生Ach样作用利伐司的明:AD患者常伴有高血压、Ⅱ型糖尿病等，该药可与治疗这些疾病的药物一起服用而不发生相互作用。多奈哌齐:可以减轻Aβ的神经毒性。近年来又对这些药物进行了结构改造，合成了更新的治疗AD的药物，如TAK-147、T-82已在日本进入临床研究。T-82效果更好一些，是一个有前途的药物。加兰他敏：抑制AchE,能刺激N受体，产生Ach样作用多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept），特点：与他克林相比，该药效果更强，选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快,是一种可逆性选择性胆碱酯酶抑制剂。III期临床试验结果显示该品的耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物。多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept），利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigminehydrogentartrate），商品名为艾斯能（Exelon）。特点：最显著的效果表现在认知功能上，如记忆力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等优点。利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine加兰他敏（Galantamine）加兰他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物碱，是从雪花莲等植物中提取出来的。该药是第二代可逆性竞争性AchEI，临床有效率为50%-60%。初步研究显示疗效与他克林相似，且该药在应用时尚无肝毒性的报道。加兰他敏（Galantamine）加兰他敏（Galantam石杉碱甲（HuperzineA）从中草药千层塔（Huperziaserrata）中分离得到的石杉碱类生物碱，是一种高效的具有可逆性的竞争性AchEI。其抑制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。目前该药已成为国内较为成功和较有前途的治疗AD的药物。上海药物研究所的朱大元教授利用我国丰富的中药资源优势，对石杉碱甲进行化学结构修饰得到IT-1，它要比他克林强60倍，比多奈哌齐强8倍。石杉碱甲（HuperzineA）从中草药千层塔（Huper1.3M1受体激动剂

AchEI的疗效取决于胆碱能神经元的完整程度，随着AD病情的发展，能释放Ach的神经元越来越少，AchEI的疗效也可能逐渐降低。但是AD患者脑内胆碱能神经末梢的突触后M1受体受损相对减少，因此，可以用M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。1.3M1受体激动剂AchEI的疗效取决M1受体激动剂的作用

促进胆碱能神经传导阻止Aβ的形成降低tau蛋白的异常磷酸化调节神经营养因子的功能，抑制细胞凋亡M1受体激动剂的作用促进胆碱能神经传导M1受体激动剂的作用促进胆碱能神经传导阻止Aβ的形成降低tau蛋白的异常磷酸化调节神经营养因子的功能，抑制细胞凋亡M1受体激动剂的作用

Xanomeline（占诺美林，透皮制剂）是甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易透过血脑屏障，作用时间适中；对M2～M5受体作用很弱；与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少。是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。

Xanomeline（占诺美林，透皮制剂）Sabcomedinehydrochloricde

是毒蕈碱受体激动剂。对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍以上。能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。常见不良反应为出汗Sabcomedinehydrochloricde

烟碱型受体激动剂

AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（N）受体数量降低。动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS-21正在实验研究过程中。烟碱型受体激动剂AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟1.4乙酰胆碱释放调节剂

M2受体拮抗剂：

M2受体是Ach的自身调节受体，对Ach的释放起负反馈调节作用，因此，单用AchEI会造成Ach基础释放的减少，而M2受体拮抗剂通过抑制这种负反馈作用而使Ach的释放增加。如：BIBN-99和3-á-氯-帝贝灵（3-á-Chlorimperialine）都是亲脂性的M2受体拮抗剂。1.4乙酰胆碱释放调节剂M2受体拮抗剂：2.抗β-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂抑制淀粉样纤维聚集药物非甾体抗炎药他汀类药物2.抗β-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂

β-样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点β-样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点2.1分泌酶抑制剂

Aβ对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少Aβ的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物。用药理学方法干预Aβ的生成将有助于抑制SP的形成，阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断β、γ分泌酶的活性可抑制Aβ的生成，故研究者正致力于寻找其特异性抑制剂，希望通过减少Aβ生成而达到防治AD的目的。2.1分泌酶抑制剂

Aβ对AD的发病起着至关重要的作用，因此2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)抑制剂BACE抑制剂分类：拟肽类BACE抑制剂（peptidomimeticBACEinhibitors）非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimeticBACEinhibitors)

。拟肽类BACE抑制剂：根据β-分泌酶结合位点的立体结构，筛选出两个对β-分泌酶有较好抑制作用的化合物，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992与β-分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与β-分泌酶结构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用，有较强的BACE抑制作用。2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleaving

非拟肽类BACE抑制剂：

非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方面的资料仅限于一些公开的专利文献。截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。

BACE是启动Aβ生成的关键限速酶，抑制BACE活性可以有效减少Aβ的生成，为开发治疗AD的药物提供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性、透过血脑屏障等方面的问题。非拟肽类BACE抑制剂：BACE的重要生理功能：①参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工②参与激素原或神经肽原的蛋白质水解使用其抑制剂，减少Aβ的同时也抑制BACE正常的生理功能，可能会引起内环境紊乱。开发具有临床应用价值的BACE抑制剂，必须具备以下`几个条件：有高亲和力、毒性低；有良好的药代动力学特点；具有较高的亲脂性，能透过血脑屏障，在脑内到较高的血药浓度。BACE抑制剂的临床应用价值和药物开发前景尚需大量试验工作进行证明，寻找疗效高、毒性低的BACE抑制剂仍然是治疗AD药物研究的重要任务。BACE的重要生理功能：

2.1.2γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶产生的Aβ42比Aβ40以及其他更短的Aβ肽更加迅速地形成聚集物,并对各种培养细胞产生毒性。Aβ42较Aβ40更早地连续沉积于AD患者脑内。因此，抑制Aβ42就有可能延缓AD发展,Aβ42可作为抗Aβ药物的作用靶点.

但是在生理条件下,γ-分泌酶不仅是APP的次级水解酶,它也是Notch、ErbB24等蛋白质的次级水解酶,其中Notch信号转导途径与胚胎发育有关。所以，必须考虑抑制γ-分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。2.1.2γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶产生的A2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物

从Aβ产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的过程。由于Aβ过度产生且清除太慢,或Aβ与聚集因子相互作用,促使Aβ聚集为不可溶的沉淀,在脑组织里形成斑块（SP)，从而导致AD。因此，抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点。β-环糊精(β-cyclodextrin)、利福霉素(rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制Aβ的纤维形成。2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一种新型的口服给药分子。它可以干预葡萄糖胺聚糖与Aβ蛋白之间的联系。Alzhemed从两个方面发挥作用：①预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成②与可溶的Aβ蛋白（sAPP）结合，从而抑制AD患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应。

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：2.2.2.金属螯合剂：氯碘羟喹(idochlorhydro2xyquin,PBT21)：它的靶点：β-淀粉样蛋白结合的金属,因而降低毒性蛋白的积聚。Ⅱ期临床试验报告显示,PBT21明显降低β-淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展。2.2.2.金属螯合剂：2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神经细胞氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形成流动性寡聚淀粉样蛋白.2.2.3蛋白多肽聚集物：2.3非甾体抗炎药

AD病理晚期出现许多炎性反应标志物,这些标志物常与Aβ沉积有关。Aβ聚集物能引起炎性反应，同时炎症也能促进Aβ生成和Aβ沉积物增加。抗炎药物有利于AD治疗。非甾体抗炎药（NSAIDs）

：抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。经常服用阿司匹林的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。2.3非甾体抗炎药

AD病理晚期出现许多炎性反应标志物,这2.4他汀类药物

Aβ的形成和消除可能受胆固醇调控。该类药物通过降低胆固醇而减少Aβ的形成，能够推迟AD的发生或延缓AD的进程。阿托伐汀(atorvastatin)：可减少脑Aβ沉积物。辛伐他汀和洛伐他汀：降低原代培养的海马神经元和皮质神经元细胞内、外Aβ的水平。

临床研究：该类药物对智力衰退和认知损伤病人的神经元具有保护作用。2.4他汀类药物Aβ的形成和消除可能受胆固醇调控3.抗氧化剂

松果体褪黑素(melatonin，ＭＴ)：属于吲哚类化合物，为内源性抗氧化激素

a.抑制Aβ的形成

b.抗氧化：ＭＴ还具有穿越血脑屏障，促进体内多种抗氧化酶活性，它可在细胞膜、胞浆和细胞核中发挥抗氧化作用，能降低海马MDA含量。它既是一种自由基的清除剂，又可以通过刺激抗氧化酶生成，而发挥间接抗氧化作用，这种抗氧化作用的广泛性和复合性，可能在保护机体免于自由基损伤中起非常重要的作用。在ＡＤ的治疗及抗神经细胞凋亡中有良好的应用前景。c.抗衰老d.抗细胞凋亡以及纠正细胞内钙超载的作用，e.具有免疫调节作用。3.抗氧化剂

松果体褪黑素(melatonin，ＭＴ)：

f.ＭＴ改善线粒体功能g.减少脂褐素堆积另外，红景天素作为抗氧化剂也可改善痴呆大鼠的学习记忆能力，消除自由基，保护神经元功能，防止其退化、变性或凋亡从而改善其结构和功能。

维生素E（tocopherol，VE，α-生育酚）维生素E能捕获氧自由基。在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。但没有发现维生素E能提高认知功能。鉴于每日服用3000IU维生素E是安全的、药物容易得到及患者能很好地耐受，美国精神病学会建议将其与胆碱酯酶抑制剂合用，以用于治疗AD。维生素E（tocopherol，VE，α-生育酚）维生素E4.谷氨酸盐受体拮抗剂

美金刚（mimantine）：属金刚烷胺衍生物。能够通过拮抗NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体而阻止过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平衡的生理活性。美金刚对NMDA受体亲和力不强，属受体非竞争性拮抗剂，因此，不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络中的作用。美金刚口服有效，其胃肠道吸收完全，口服后6-8小时达到最大血浆浓度。重复给药，则21天后获得稳态血浆水平，其排泄主要以未变化原药及羟基化代谢物形式经肾消除。美金刚能够通过血脑屏障，它在血清中与白蛋白结合，其脑脊髓液水平较在血清中浓度低。具有改善认知、精神运动和情感状态作用，不良反应轻微。4.谷氨酸盐受体拮抗剂

美金刚（mimantine）：属金刚美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，是第一个用于晚期阿尔茨海默病(AD)的药物。另外还可用于治疗中到重度（AD），脑血管性老年痴呆、糖尿病、癌症等引起的神经性头痛，艾滋病引起的痴呆症。国外的一些研究报道，该药还可用于精神分裂症的辅助治疗。该药具有广阔的市场前景以及良好的治疗效果美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的N5.银杏叶提取物

能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被儿茶酚胺氧化甲基转移酶（COMT）在神经外的破坏，增加血中去甲肾上腺素的浓度，加速神经冲动的传导，易化突触的传递，有利于信息传递及记忆的巩固及再现；能够提高脑组织葡萄糖摄取率和代谢率，提高脑缺血区血流量，保护神经和脑功能；能够提高巨噬细胞作用，提高免疫力及变态反应；抗衰老；直接清除自由基，减少氧自由基的生成；具有显著抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循环的作用；5.银杏叶提取物

能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被通过提高肝P450酶系统的活性，减少氧自由基的形成和超氧阴离子的释放，发挥间接抗氧化作用，减少神经膜脂质过氧化，抑制细胞膜变性，保护膜功能，保护突触摄取递质的功能。抑制Aβ所致的神经细胞死亡。减少老年斑沉积和神经原纤维缠结形成

最新研究发现：银杏叶提取物有激活大脑神经元的重要药理作用，提示它有直接改善记忆与认知能力的效果。

通过提高肝P450酶系统的活性，减少氧自由基的形成和超氧阴离6.雌激素

根据Lorraine等研究认为APP-C端片段在细胞核上聚集可能是神经细胞发生凋亡的前期事件，研究表明，雌激素抑制APP-C端片段的表达，从而抑制Aβ和老年斑的生成。6.雌激素根据Lorraine等研究认为APP-C端片段在7.神经再生促进药

AD患者已受损或坏死的脑神经细胞如果能够再生，则会延缓AD的发展。神经再生促进药对于AD的治疗是非常有利的。leteprinim现已进入第二阶段的Ⅲ期临床试验。其近期研究表明，可以显著提高海马组织干细胞的增殖，后者可分化为新的神经细胞。能够改善中度AD的症状。7.神经再生促进药

AD患者已受损或坏死的脑神经细胞如果能够8.血管活性药物

丙戊茶碱：能抑制神经元腺苷重摄取，抑制cAMP分解酶；抑制小神经胶质细胞过度活跃，降低氧自由基水平，产生神经保护作用，从而改善和延缓AD患者的病程进展。常见不良反应包括头疼、恶心、腹泻，但持续时间短。中药银杏叶提取物：具有弱胆碱活性、抗血小板活化因子、能扩张脑动静脉，可用于治疗AD。8.血管活性药物

丙戊茶碱：能抑制神经元腺苷重摄取，抑制cA铜元素预防老年痴呆摄入适量铜元素能预防老年痴呆

德国霍姆堡大学医学院的研究人员最近发现,摄入一定数量的铜元素能延缓甚至防止老年痴呆症。长期的白鼠试验证明,在饮用水中添加铜元素后,能明显减缓白鼠脑组织内的Aβ淤积物的形成。由此可以假定,在食物或饮用水中增加铜元素可以作为一种新的疗法,以对付老年人脑组织的病变。用以佐证这一发现的另一个证据是,在老年痴呆症患者的脑组织中普遍存在铜元素变异现象。综上所述，AD的发病机制十分复杂。要彻底揭示AD的本质，从根本上治疗老年痴呆有待于作更深入的研究。

铜元素预防老年痴呆摄入适量铜元素能预防老年痴呆Thanks!

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老年痴呆的发病机制及治疗进展老年痴呆的发病机制及治疗进展概述老年痴呆的发病机制治疗老年痴呆的药物研究进展概述概述老年痴呆分型:

阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）血管性痴呆(Vasculardementia,VD)

混合型痴呆发病率：世界男性为3.1%，女性为4.8%。美国85岁以上的发病率高达47.2%。北京老年性痴呆患病率55岁以上者为4.6%，65岁以上者为7.3%。

概述AD>VD地区：农村>城市性别：AD女性多于男性

VD男性多于女性年龄：AD的发病年龄为76岁，VD66岁。本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。AD>VD一、

老年痴呆的发病机制

1.阿尔茨海默痴呆（Alzheimer’sdementia，AD）

临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征.病理改变：老年斑（senileplaques，SP）;

神经纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFT）;

神经元丢失.一、

老年痴呆的发病机制

1.阿尔茨海默痴呆（Alzheim发病因素β淀粉样肽（amyloidproteinβ，Aβ）沉积构成的淀粉样斑块（amyloidplaques，AP）即老年斑(SP)微管相关蛋白（tau蛋白）异常磷酸化；血管因素细胞凋亡上述因素在AD的发生发展过程起着重要的作用。发病因素β淀粉样肽（amyloidproteinβ，Aβ）

1.1

Aβ与AD

SP的主要成分是：Aβ化学组成：由39-43个氨基酸组成，分子量为4.0-4.2kD。前体：β淀粉样前体蛋白（β-amyloidprecursorprotein，βAPP）

正常情况下，大多数βAPP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，后者被γ-分泌酶裂解为P3多肽.极少部分βAPP在溶酶体内经β-分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)和γ-分泌酶作用裂解为Aβ；

但在某些病理情况下，βAPP主要经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解途径，产生过量的Aβ，导致AD的发生和发展。

1.1

Aβ与AD

SP的主要成分是：Aβ早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）基因突变，也可促进Aβ的生成，其中以PS1突变为主，PS1可能会影响γ-分泌酶的作用，甚至PS1本身就可能为γ-分泌酶。早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（prAβ的神经毒性:

体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神经细胞）的培养基中加入Aβ25-35可导致细胞凋亡；体内实验证实：对大鼠基底核注射凝聚肽Aβ25-35或Aβ1-40可导致其记忆功能明显受损。给大鼠海马内注射Aβ，可引起局部神经元损伤及行为学障碍。神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、活性氧的产生线粒体功能紊乱这些因素进而使胆碱能神经元和单胺类神经元遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。Aβ的神经毒性:体外实验证实：在SH-SY5Y细胞（一种神细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神经退行性疾病导致细胞死亡的“最后共同通路”（finalcommonpathway）。神经细胞的死亡有两种形式：

细胞凋亡：是“死亡基因”表达增加所致

细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因：钙稳态失调和自由基形成过多所致。破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素：

兴奋性毒性、能量供应不足和Aβ的作用。兴奋性谷氨酸增多和能量供应不足导致活性氧成分(reactiveoxygenspecies,ROS)如超氧阴离子、过氧化氢和NO的大量产生。Aβ诱导的ROS产生发生在细胞内钙升高之前，细胞内钙超载和ROS产生会造成蛋白质、脂质和DNA的损伤，最后引起细胞死亡。细胞内钙和自由基是神经元损伤、死亡的关键因素。是急性和慢性神1.2tau蛋白与AD

微管：是重要的细胞骨架成分。

功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。

微管的组成：由微管蛋白（tubulin）和微管相关蛋白（tau蛋白含量最高）组成。tau蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。tau蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。tau蛋白的功能：正常情况下，tau蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内tau蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化/去磷酸化的的动态平衡。1.2tau蛋白与AD

微管：是重要的细胞骨架成分。tau蛋白在AD发病中的作用：

在AD病人脑中tau蛋白磷酸化/去磷酸化发生失衡，过度磷酸化的tau蛋白含量显著增高，聚集成双螺旋丝（PHFs）形式，丧失了促进微管组装的生物活性，故导致细胞骨架结构异常和神经细胞死亡。研究表明，海马和内溴区回路的轴浆内的PHF-tau蛋白的病理变化决定痴呆的临床表现，是AD发生认知功能障碍的病理生理基础。tau蛋白异常磷酸化的原因：可能与促细胞激活的蛋白激酶、糖原合成酶-3及脯氨酸蛋白激酶等有关。tau蛋白在AD发病中的作用：1.3Ach(acetylcholine)与AD

Ach在AD发病中的作用：

胆碱能神经元功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶。在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知功能.但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的酶活性也降低.

1.3Ach(acetylcholine)与AD

AchAD患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经元最易受损，随着疾病的进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内Ach水平降低，其降低程度与患者认知能力降低呈正相关。提高脑内Ach水平，患者的记忆力、认知能力就能得到改善。其他递质异常：多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）减少和兴奋性氨基酸异常增多，这些递质都与认知功能密切相关。AD患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经元最易受损，随着1.4氧化应激与AD

氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御系统失衡所致。氧化应激是与衰老相关的各种退化性疾病的病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。氧自由基还能损伤细胞染色体，使21号染色体（APP基因定位在21号染色体上）突变而发生AD。1.4氧化应激与AD氧化应激：是机体产生自由基和氧化防御1.5细胞凋亡与AD

AD病理特征之一是脑内神经元数目明显减少，尤其是基底前脑和海马区受累最严重，神经元减少平均达47%。神经元减少的重要原因:细胞凋亡。Aβ的神经毒性主要表现:细胞凋亡。AD存在多种凋亡病理因素:

神经营养因子信息传导障碍氧化损伤钙稳态失调兴奋性毒性能量代谢低下凋亡基因表达1.5细胞凋亡与AD

AD病理特征之一是脑内神经元数目明显研究者报道，AD患者脑组织内存在大量的神经元和胶质细胞凋亡，与正常老年组相比有显著增加，在这些死亡细胞中可以见到DNA断裂损伤，凋亡小体及染色质聚集等。此外，AD脑组织中促凋亡基因Bax明显升高，以上提示AD脑组织中存在凋亡过程。研究者报道，AD患者脑组织内存在大量的神经元和胶质细胞凋亡，1.6血管因素与AD

慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中起着重要的作用。AD患者尸检发现，60%-90%患有多种脑血管病变。对有认知功能减退的受试者进行随访观察，发现在这些人群中发生过短暂性脑缺血的患者占26.8%，明显高于对照组。这些均提示血管因素可能参与了AD的发病过程，由于脑部长期供血不足、不能提供足够的氧和葡萄糖进行能量代谢，进而导致与认知功能相关神经元变性死亡。1.6血管因素与AD慢性脑缺血:可能在AD的发生、发展中1.7炎症与AD

大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎症病理改变，异常沉积的Aβ可能是脑内炎症反应的激发因子，后者可诱导海马胶质细胞活化增生和致炎物质的产生。异常沉积的Aβ也可以持续性激活炎症修复机制，使急性炎性反应转变为慢性炎症损伤，使患者脑神经元功能失调。

Aβ沉积还可以成为免疫原，激活脑的非特异性免疫反应，形成神经毒性，引起胆碱能神经细胞退变、死亡，从而出现痴呆的临床症状。1.7炎症与AD

大量尸检资料证实，AD患者脑内存在炎2.血管性痴呆（VD）致病因素：脑缺血缺氧低灌注脑梗死脑皮质下白质病变出血性病变

2.血管性痴呆（VD）致病因素：2.1缺血缺氧低灌注与VD高血压和小动脉硬化所致的小血管病变可引起脑内与认知功能有关的重要结构（如皮层、海马等）长期处于缺血性低灌注状态，使这些部位的大量神经元死亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。临床上常见于脑动脉硬化等。2.1缺血缺氧低灌注与VD高血压和小动脉硬化所致的小血管病2.2脑梗死与VD

脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。脑梗死容积在60-80ml者，其痴呆的发生率较<50ml者明显增加，当脑梗死容积≥100ml时，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。角回、丘脑、海马等重要部位的梗死容积仅数毫升就可能发生痴呆。2.2脑梗死与VD

脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。2.3皮质下白质病变与VD

白质内的小动脉壁发生玻璃样变、纤维增生和变厚等改变，可引起皮质下白质供血不足，导致其髓鞘脱失。这种损伤可导致皮层与皮层下区域的联系通路中断，出现不同程度的认知功能障碍。2.3皮质下白质病变与VD

白质内的小动脉壁发生玻璃样变、2.4出血病变与VD

出血性脑血管病可因直接破坏及间接压迫脑实质而引起脑组织缺血坏死，导致痴呆。主要包括：慢性硬膜下血肿脑实质内出血蛛网膜下腔出血等2.4出血病变与VD

出血性脑血管病可因直接破坏及间接压迫二、治疗老年痴呆的药物研究进展

改善胆碱能神经功能的药物抗β-样淀粉蛋白药物抗氧化剂谷氨酸盐受体拮抗剂银杏叶提取物雌激素神经再生促进药血管活性药物

二、治疗老年痴呆的药物研究进展

改善胆碱能神经功能的药物1.改善胆碱能神经功能的药物AD病因中的“胆碱能损伤假说”为AD的治疗提供了理论基础。目前，AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类：乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）前体乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂（AchEI）M1受体激动剂乙酰胆碱释放调节剂1.改善胆碱能神经功能的药物AD病因中的“胆碱能损伤假说”1.1乙酰胆碱（Ach）前体

卵磷脂和胆碱：有氯化胆碱（Cholinechloride）、重酒石酸胆碱（Cholinebitartrate）、磷脂酸胆碱（Phosphatidylcholine）等。效果不好。盐酸乙酰L-肉毒碱（Levacecarninehydrochloride,ALCAR）:效果较好。它具有神经保护作用和线粒体保护作用;能主动透过血脑屏障，转化为Ach;还有膜稳定作用;能提高神经生长因子水平。1.1乙酰胆碱（Ach）前体卵磷脂和胆碱：1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）

AchEI是治疗AD的主要药物近年来上市的第二代AchEI如多奈哌齐（donepezil）、利伐司的明（rivastigmine）和加兰他敏（glalantamine）已取代了肝毒性较大的他克林共同特点：对脑组织AchE选择性好；几乎无肝毒性；基本上不和P450介导的药物发生相互作用；耐受性好，口服吸收不受食物干扰。

1.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）AchEI是治疗AD加兰他敏：抑制AchE,能刺激N受体，产生Ach样作用利伐司的明:AD患者常伴有高血压、Ⅱ型糖尿病等，该药可与治疗这些疾病的药物一起服用而不发生相互作用。多奈哌齐:可以减轻Aβ的神经毒性。近年来又对这些药物进行了结构改造，合成了更新的治疗AD的药物，如TAK-147、T-82已在日本进入临床研究。T-82效果更好一些，是一个有前途的药物。加兰他敏：抑制AchE,能刺激N受体，产生Ach样作用多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept），特点：与他克林相比，该药效果更强，选择性更高，且无肝毒性，口服给药后脑内乙酰胆碱水平升高较快,是一种可逆性选择性胆碱酯酶抑制剂。III期临床试验结果显示该品的耐受性良好，对大多数轻、中度AD患者是首选药物。多奈哌齐:商品名为安理申（Aricept），利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigminehydrogentartrate），商品名为艾斯能（Exelon）。特点：最显著的效果表现在认知功能上，如记忆力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等优点。利伐司的明，又称重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine加兰他敏（Galantamine）加兰他敏（Galantamine）是石蒜科中的生物碱，是从雪花莲等植物中提取出来的。该药是第二代可逆性竞争性AchEI，临床有效率为50%-60%。初步研究显示疗效与他克林相似，且该药在应用时尚无肝毒性的报道。加兰他敏（Galantamine）加兰他敏（Galantam石杉碱甲（HuperzineA）从中草药千层塔（Huperziaserrata）中分离得到的石杉碱类生物碱，是一种高效的具有可逆性的竞争性AchEI。其抑制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。目前该药已成为国内较为成功和较有前途的治疗AD的药物。上海药物研究所的朱大元教授利用我国丰富的中药资源优势，对石杉碱甲进行化学结构修饰得到IT-1，它要比他克林强60倍，比多奈哌齐强8倍。石杉碱甲（HuperzineA）从中草药千层塔（Huper1.3M1受体激动剂

AchEI的疗效取决于胆碱能神经元的完整程度，随着AD病情的发展，能释放Ach的神经元越来越少，AchEI的疗效也可能逐渐降低。但是AD患者脑内胆碱能神经末梢的突触后M1受体受损相对减少，因此，可以用M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。1.3M1受体激动剂AchEI的疗效取决M1受体激动剂的作用

促进胆碱能神经传导阻止Aβ的形成降低tau蛋白的异常磷酸化调节神经营养因子的功能，抑制细胞凋亡M1受体激动剂的作用促进胆碱能神经传导M1受体激动剂的作用促进胆碱能神经传导阻止Aβ的形成降低tau蛋白的异常磷酸化调节神经营养因子的功能，抑制细胞凋亡M1受体激动剂的作用

Xanomeline（占诺美林，透皮制剂）是甲基哌啶类化合物的衍生物。口服易透过血脑屏障，作用时间适中；对M2～M5受体作用很弱；与海马、纹状体等部位的M1受体有很高亲和力，对脑干M2受体和外周M3受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少。是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。

Xanomeline（占诺美林，透皮制剂）Sabcomedinehydrochloricde

是毒蕈碱受体激动剂。对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100倍以上。能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。常见不良反应为出汗Sabcomedinehydrochloricde

烟碱型受体激动剂

AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（N）受体数量降低。动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前ABT-418和GTS-21正在实验研究过程中。烟碱型受体激动剂AD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟1.4乙酰胆碱释放调节剂

M2受体拮抗剂：

M2受体是Ach的自身调节受体，对Ach的释放起负反馈调节作用，因此，单用AchEI会造成Ach基础释放的减少，而M2受体拮抗剂通过抑制这种负反馈作用而使Ach的释放增加。如：BIBN-99和3-á-氯-帝贝灵（3-á-Chlorimperialine）都是亲脂性的M2受体拮抗剂。1.4乙酰胆碱释放调节剂M2受体拮抗剂：2.抗β-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂抑制淀粉样纤维聚集药物非甾体抗炎药他汀类药物2.抗β-样淀粉蛋白药物分泌酶抑制剂

β-样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点β-样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点2.1分泌酶抑制剂

Aβ对AD的发病起着至关重要的作用，因此，减少Aβ的产生，加快其清除，阻止其聚集，对抗其毒性或抑制其引起的免疫反应，都可以成为治疗AD的有效药物。用药理学方法干预Aβ的生成将有助于抑制SP的形成，阻断或逆转AD的病理过程。由于阻断β、γ分泌酶的活性可抑制Aβ的生成，故研究者正致力于寻找其特异性抑制剂，希望通过减少Aβ生成而达到防治AD的目的。2.1分泌酶抑制剂

Aβ对AD的发病起着至关重要的作用，因此2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleavingenzyme，BACE)抑制剂BACE抑制剂分类：拟肽类BACE抑制剂（peptidomimeticBACEinhibitors）非拟肽类BACE抑制剂(nonpeptidomimeticBACEinhibitors)

。拟肽类BACE抑制剂：根据β-分泌酶结合位点的立体结构，筛选出两个对β-分泌酶有较好抑制作用的化合物，分别命名为OM-991与OM-992，还研究了OM-992与β-分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与β-分泌酶结构模型，证明OM-992通过氢键与该酶发生相互作用，有较强的BACE抑制作用。2.1.1β分泌酶(β-siteAPPcleaving

非拟肽类BACE抑制剂：

非拟肽类BACE抑制剂研究工作进展较缓慢，这方面的资料仅限于一些公开的专利文献。截至到目前为止，研究学者研究出了几百个有BACE抑制活性的非拟肽类化合物，在这些化合物中，BACE抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘。

BACE是启动Aβ生成的关键限速酶，抑制BACE活性可以有效减少Aβ的生成，为开发治疗AD的药物提供一条新思路。但是，这些正在实验室研究中的药物还存在许多需要解决的问题，如安全性、选择性、透过血脑屏障等方面的问题。非拟肽类BACE抑制剂：BACE的重要生理功能：①参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工②参与激素原或神经肽原的蛋白质水解使用其抑制剂，减少Aβ的同时也抑制BACE正常的生理功能，可能会引起内环境紊乱。开发具有临床应用价值的BACE抑制剂，必须具备以下`几个条件：有高亲和力、毒性低；有良好的药代动力学特点；具有较高的亲脂性，能透过血脑屏障，在脑内到较高的血药浓度。BACE抑制剂的临床应用价值和药物开发前景尚需大量试验工作进行证明，寻找疗效高、毒性低的BACE抑制剂仍然是治疗AD药物研究的重要任务。BACE的重要生理功能：

2.1.2γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶产生的Aβ42比Aβ40以及其他更短的Aβ肽更加迅速地形成聚集物,并对各种培养细胞产生毒性。Aβ42较Aβ40更早地连续沉积于AD患者脑内。因此，抑制Aβ42就有可能延缓AD发展,Aβ42可作为抗Aβ药物的作用靶点.

但是在生理条件下,γ-分泌酶不仅是APP的次级水解酶,它也是Notch、ErbB24等蛋白质的次级水解酶,其中Notch信号转导途径与胚胎发育有关。所以，必须考虑抑制γ-分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。2.1.2γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶产生的A2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物

从Aβ产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的过程。由于Aβ过度产生且清除太慢,或Aβ与聚集因子相互作用,促使Aβ聚集为不可溶的沉淀,在脑组织里形成斑块（SP)，从而导致AD。因此，抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点。β-环糊精(β-cyclodextrin)、利福霉素(rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制Aβ的纤维形成。2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：Alzhemed是一种新型的口服给药分子。它可以干预葡萄糖胺聚糖与Aβ蛋白之间的联系。Alzhemed从两个方面发挥作用：①预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成②与可溶的Aβ蛋白（sAPP）结合，从而抑制AD患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应。

2.2.1低分子量氨基糖蛋白：2.2.2.金属螯合剂：氯碘羟喹(idochlorhydro2xyquin,PBT21)：它的靶点：β-淀粉样蛋白结合的金属,因而降低毒性蛋白的积聚。Ⅱ期临床试验报告显示,PBT21明显降低β-淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展。2.2.2.金属螯合剂：2.2.3蛋白多肽聚集物：3-吲哚丙酸衍生物Oxigon在抗神经细胞氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形成流动性寡聚淀粉样蛋白.2.2.3蛋白多肽聚集物：2.3非甾体抗炎药

AD病理晚期出现许多炎性反应标志物,这些标志物常与Aβ沉积有关。Aβ聚集物能引起炎性反应，同时炎症也能促进Aβ生成和Aβ沉积物增加。抗炎药物有利于AD治疗。非甾体抗炎药（NSAIDs）

：抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。经常服用阿司匹林的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。2.3非甾体抗炎药

AD病理晚期出现许多炎性反应标志物,这2.4他汀类药物

Aβ的形成和消除可能受胆固醇调控。该类药物通过降低胆固醇而减少Aβ的形成，能够