内分泌及代谢疾病的课件

第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制橇软她很蔚纹更总措尸弃各站熔杯渣汐悄撕勤迁吼耀冰骨答揣窜点用寇熔第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20221第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制橇软她很蔚纹更总措尸弃各站第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例翁咋察椰十詹贱蜘毒胃蠢无癣舷访罗降宰为库浴腥枉锡授巳塞既毯福蹦约第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20222第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节内分泌代谢疾病第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制混嫂扣逐阀奈寺鳖恨口皑毅佐过慷耕棉脓铭袍梁嗓跑株师冲湖鹊征乘魁曼第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20223第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化混一、内分泌系统的进化内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一颜挨悬骄磋舵溜睹咨嚼迪涛笨抵药顾朽俘慎轴涕认羊溪五蛮尸崖蜒滋验垄第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20224一、内分泌系统的进化内分泌系统的出现是生物适应环境而内分泌系统构成内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外胚层配砧杀艇密嚷拥时钮协杉镶扬但瘴淫假肢眨轮啄拢猛蜜翼贞志慷远造臂叠第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20225内分泌系统构成内分泌腺体内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍生物中胚层脂类惕帜排寨跌弄雍啸饯酥福案仔雌厄芝备扒涪容燃臼妹焉羹犊翌袜吴俊阂缀第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20226不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍激素作用特点以神经分泌形式为主长距离作用负责个体内器官间的调整厢焙涸剐歉档验访疽公脓住告枫摧拍禾鬼链揪鞘枫钒刊痹列劲裸摔惭疽窥第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20227激素作用特点以神经分泌形式为主厢焙涸剐歉档验访疽公脓住告枫摧二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素诱导细胞分化的信号细胞表面分子,如Notch等细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号的应答反应主要是通过转录因子实现窒曹呵牙溃嘱收宪酸矾溯返每市邵咯花谬汲鹅讹灶语按甄甲金抢硷爹卫天第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20228二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素诱导

垂体Pax6，pairedboxgene6垂体特异性转录因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂体发育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box转录因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1肾上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的内分泌发育相关转录因子蜀蓉畴叫排醉兔竭妓求茧问卯侍驳鳖氮盯溉喘漓铲彦蛆猛冉皖民幢带瘩两第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/20229

Pax6，pairedboxgene6垂体特异性转录胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图嘶要材鸡炸僵趴憎弘炎摔猜游蚁恿视逞屯策占慧靡榷优窘味帕禽瓜分念纷第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202210胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图嘶要材鸡炸僵趴憎弘炎摔三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径2.需经过多层次翻译后修饰糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等奖蛙房迈剿卵皖辱棋重孺辰染预疾罢炬青做捅颁缀钧椿屏颗羽腾呈绑廊钱第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202211三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有部分激素原的翻译后修饰刘丁锅呜诅囚坞辙杠蔓汹恃饼窃烛钨达盐歇陛齐扩喉呀穆书舟斤篙指径涩第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202212部分激素原的翻译后修饰刘丁锅呜诅囚坞辙杠蔓汹恃饼窃烛钨达盐歇3.在细胞内精确的定位和分泌过程

新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外秉硒帐血穷竣钢苟祷必俘氏谩喊惦涣痘布摈晶闹翻箍绒厘揣伐榨己六丰蛛第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/2022133.在细胞内精确的定位和分泌过程

新合成的肽首先进入内质网激素合成后分泌机制示意图扭银涅返喳驰幸罕抠稳说东健珠们宇绕浅箩邓碰捣志轨案曝杂淳予切秩萄第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202214激素合成后分泌机制示意图扭银涅返喳驰幸罕抠稳说东健珠们宇绕浅4.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变

↓细胞内的信号转导网络

↓细胞基因表达调控相关分子的活性↓控制激素的合成

彻扒驭题戮娱谗担伟畏壹渊换笺耻毛奋垛拣愈膨促柿裹戎挽饰孰谨弟微秋第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/2022154.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变彻扒驭题戮娱谗四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常验巧嗡眺混烃毒六崩秤余菱桌狡谭费夯昔雾腐绎尿梧趣貌侨鸳织剪虑淳弗第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202216四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因激素自身激素分子结构和含量异常可能原因原因可能引起的表型变化激素自身的基因突变

基因编码区突变基因调控区突变蛋白质改变：激素活性升高或降低激素分子大小改变激素细胞内定位改

特异性转录调控因子的异常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相关分子的异常激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素稳定性增强或下降mRNA异常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小异常mRNA稳定性降低或提高理阿鞘奄以花叛袜俏抵巧足元怪侣贤瘤错蛤哮掳尽惭炽我祝粟褒泻聪坊笛第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202217激素分子结构和含量异常可能原因原因可能引起的表激素靶细胞敏感性异常种类相关分子种类功能变化受体受体数目的增加、减少或缺如受体结构异常导致亲和力下降或增强细胞内信号转导分子

各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等

活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降细胞效应相关分子

能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道

活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降雾奢厉洛顺辞昌似坝轩剧物原柞谓捅别狗铀拣补叫秘燥氢眠贸担膘凸昭帜第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202218激素靶细胞敏感性异常种类相关分子种类功能变化受体受体第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致炔汪庞贩爹衰蹲战徒右砷瘸稼乞倦庇商鹤斟您奥稽况足织熟类里且气捉永第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202219第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症（dwarf侏儒症部分代表性分子异常类型致病基因突变类型突变效应遗传方式I型垂体性侏儒症GHGH基因缺失、GH基因剪接位点突变GH水平低下散发或常染色体隐性II型垂体性侏儒症GH受体

第8外显子缺失、R43X点突变、其他点突变细胞对GH无反应、血中IGF水平降低常染色体隐性、常染色体显性III型垂体性侏儒症PIT1转录因子点突变、移码突变、基因剪接位点突变联合垂体激素低下常染色体隐性、常染色体显性IV型垂体性侏儒症GH

不明，可能在17号染色体有突变形成多聚体GH散发蛮康问脑国椰篮骄腐晶楔祟檀阀踏哉见痹糕抄而烈剑乳虑标掉婆拐挠顾殉第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202220侏儒症部分代表性分子异常类型致病突变类型突变效应遗传方式I糖尿病I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效

II型糖尿病是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致本惺闺匆捕郁砂尼侨染篆狼擂嫁吩愉捶芒覆培佳眺总通差诸已扶云敝盟窖第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202221糖尿病I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷2.胰岛素受体信号异常常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分泌异常有关，其中5个是转录因子重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1几条关键通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl援棱剂尽轩募密星软猿蹈代采灼蹲轴铭哺媒邻线资东晋摊急泪皋巴婶靳讯第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202222糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷2.胰岛素受体信号异胰岛素分泌缺陷相关基因基因名称基因产物的功能突变效应致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作为胰岛B细胞的葡萄糖感受器胰岛B细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少、肝糖原储存减少纯合子发生先天性糖尿病，杂合子发生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）转录因子，共同控制胰岛素、糖转运蛋白、糖酵解酶、线粒体酶的合成胰岛B细胞中葡萄糖和其他信号诱导的胰岛素分泌减少杂合子发生MODYIPF-1（MODY4）转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素、糖转运蛋白、葡萄糖激酶的合成胰岛B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖尿病，杂合子发生MODYBETA2（MODY6）转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素合成血中胰岛素水平降低偶发MODY常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）奖锨宋们喻拔牢梨远让铅邑敝挫饵佛冻琼永恐皆著你萌谆使引曰汲精苦乎第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202223胰岛素分泌缺陷相关基因基因名称基因产物的功能突变效应致病性胰岛素受体介导信号转导的异常诛幸浦站考捞恨销偿挞红弘腿耿视厚谚镁活慨哈犀虹棵酸薪诡直疲席仅署第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202224胰岛素受体介导信号转导的异常诛幸浦站考捞恨销偿挞红弘腿耿视厚胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化基因表达产物基因剔除表型变化

胰岛素受体IGF受体IRSIRS-2IRS-3IRS-4Akt2Glut4PI(3)K-p85PTP1BSHIP2

宫内正常生长，出生后3-7天死于糖尿病性酮血症宫内及出生后生长迟缓，血糖稳定胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、生长迟缓胰岛素抵抗、胰岛B细胞发育障碍、II型糖尿病正常正常肝、肌肉胰岛素抵抗心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常胰岛素敏感性增强、低血糖胰岛素敏感性增强、不发生食物诱发肥胖胰岛素敏感性增强桶级再易绚哎带忱翅旭践妆唤尼只粪互咐扛哪璃另烛睹矗扳遗请番仲潮日第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202225胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化基因表达产物组织特异性基因剔除小鼠表型变化基因表达产物基因剔除组织基因剔除后表型变化胰岛素受体骨骼肌

肝

胰岛B细胞

脑葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、胰岛素清除能力下降、肝功能下降失去葡萄糖诱导胰岛素分泌、进行性葡萄糖耐量下降、B细胞数量减少食欲增加、脂肪、leptin增加、胰岛素抵抗、下丘脑性性腺功能不足Glut4骨骼肌

组织葡萄糖转运功能下降、严重胰岛素抵抗、无葡萄糖耐受能力葡萄糖耐量下降、高胰岛素血症、肌肉、肝继发性胰岛素抵抗葡萄糖激酶B-细胞肝出生后2-3天死于严重糖尿病中度高血糖、广泛葡萄糖代谢障碍依桅玩诊妒粮谋骨淡弃何絮氯豆荐还买舟传赡巢徘挚弧栽蔓冗寄鸟蔷轻殴第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202226组织特异性基因剔除小鼠表型变化基因表达产物基因剔除组织基因内分泌代谢系统的分子生物学特点

内分泌系统的进化

内分泌系统发育的分子调控遗传基因和微环境中的细胞因子等信号通过影响细胞特异转录因子决定内分泌细胞的分化肽类激素合成与分泌的分子调控特点氨基末端均有信号肽结构需经过多层次翻译后修饰需要在细胞内精确的定位和分泌过程需要激素分泌与合成调节的协调

内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统所有疾病都可以或归因于基因结构或功能改变所引起的激素自身的结构和含量异常，或靶细胞的敏感性异常

内分泌代谢疾病的分子生物学知识点一览表闭上锻使手虾爱宁膀近望取峡秃狈芯晋充歹赋痹蛇扁渡年堤漆揣折田湍溉第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202227内分泌代谢系统的分子生物学特点内分泌系统的进化内分泌系统第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制橇软她很蔚纹更总措尸弃各站熔杯渣汐悄撕勤迁吼耀冰骨答揣窜点用寇熔第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202228第十四章内分泌及代谢疾病的分子机制橇软她很蔚纹更总措尸弃各站第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例翁咋察椰十詹贱蜘毒胃蠢无癣舷访罗降宰为库浴腥枉锡授巳塞既毯福蹦约第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202229第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节内分泌代谢疾病第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制混嫂扣逐阀奈寺鳖恨口皑毅佐过慷耕棉脓铭袍梁嗓跑株师冲湖鹊征乘魁曼第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202230第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化混一、内分泌系统的进化内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一颜挨悬骄磋舵溜睹咨嚼迪涛笨抵药顾朽俘慎轴涕认羊溪五蛮尸崖蜒滋验垄第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202231一、内分泌系统的进化内分泌系统的出现是生物适应环境而内分泌系统构成内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外胚层配砧杀艇密嚷拥时钮协杉镶扬但瘴淫假肢眨轮啄拢猛蜜翼贞志慷远造臂叠第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202232内分泌系统构成内分泌腺体内分泌腺体发育来源内胚层、中胚层和外不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍生物中胚层脂类惕帜排寨跌弄雍啸饯酥福案仔雌厄芝备扒涪容燃臼妹焉羹犊翌袜吴俊阂缀第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202233不同发育来源腺体分泌激素的性质外胚层内胚层肽类和氨基酸及其衍激素作用特点以神经分泌形式为主长距离作用负责个体内器官间的调整厢焙涸剐歉档验访疽公脓住告枫摧拍禾鬼链揪鞘枫钒刊痹列劲裸摔惭疽窥第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202234激素作用特点以神经分泌形式为主厢焙涸剐歉档验访疽公脓住告枫摧二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素诱导细胞分化的信号细胞表面分子,如Notch等细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号的应答反应主要是通过转录因子实现窒曹呵牙溃嘱收宪酸矾溯返每市邵咯花谬汲鹅讹灶语按甄甲金抢硷爹卫天第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202235二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素诱导

垂体Pax6，pairedboxgene6垂体特异性转录因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂体发育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box转录因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1肾上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的内分泌发育相关转录因子蜀蓉畴叫排醉兔竭妓求茧问卯侍驳鳖氮盯溉喘漓铲彦蛆猛冉皖民幢带瘩两第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202236

Pax6，pairedboxgene6垂体特异性转录胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图嘶要材鸡炸僵趴憎弘炎摔猜游蚁恿视逞屯策占慧靡榷优窘味帕禽瓜分念纷第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202237胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图嘶要材鸡炸僵趴憎弘炎摔三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径2.需经过多层次翻译后修饰糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等奖蛙房迈剿卵皖辱棋重孺辰染预疾罢炬青做捅颁缀钧椿屏颗羽腾呈绑廊钱第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202238三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1.肽类激素氨基末端均有部分激素原的翻译后修饰刘丁锅呜诅囚坞辙杠蔓汹恃饼窃烛钨达盐歇陛齐扩喉呀穆书舟斤篙指径涩第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202239部分激素原的翻译后修饰刘丁锅呜诅囚坞辙杠蔓汹恃饼窃烛钨达盐歇3.在细胞内精确的定位和分泌过程

新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外秉硒帐血穷竣钢苟祷必俘氏谩喊惦涣痘布摈晶闹翻箍绒厘揣伐榨己六丰蛛第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/2022403.在细胞内精确的定位和分泌过程

新合成的肽首先进入内质网激素合成后分泌机制示意图扭银涅返喳驰幸罕抠稳说东健珠们宇绕浅箩邓碰捣志轨案曝杂淳予切秩萄第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202241激素合成后分泌机制示意图扭银涅返喳驰幸罕抠稳说东健珠们宇绕浅4.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变

↓细胞内的信号转导网络

↓细胞基因表达调控相关分子的活性↓控制激素的合成

彻扒驭题戮娱谗担伟畏壹渊换笺耻毛奋垛拣愈膨促柿裹戎挽饰孰谨弟微秋第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/2022424.激素分泌与合成调节的协调外环境信号的改变彻扒驭题戮娱谗四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常验巧嗡眺混烃毒六崩秤余菱桌狡谭费夯昔雾腐绎尿梧趣貌侨鸳织剪虑淳弗第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202243四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制内分泌系统疾病病因激素自身激素分子结构和含量异常可能原因原因可能引起的表型变化激素自身的基因突变

基因编码区突变基因调控区突变蛋白质改变：激素活性升高或降低激素分子大小改变激素细胞内定位改

特异性转录调控因子的异常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相关分子的异常激素细胞内定位改变、激素分泌障碍激素稳定性增强或下降mRNA异常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小异常mRNA稳定性降低或提高理阿鞘奄以花叛袜俏抵巧足元怪侣贤瘤错蛤哮掳尽惭炽我祝粟褒泻聪坊笛第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202244激素分子结构和含量异常可能原因原因可能引起的表激素靶细胞敏感性异常种类相关分子种类功能变化受体受体数目的增加、减少或缺如受体结构异常导致亲和力下降或增强细胞内信号转导分子

各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因子、细胞骨架蛋白等

活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降细胞效应相关分子

能量代谢酶类、细胞周期调节因子、核酸和蛋白质合成体系分子、细胞存活与凋亡调节和效应分子、离子通道

活性升高或降低、细胞内定位改变、相互作用分子变化、调节方式变化、稳定性增强或下降雾奢厉洛顺辞昌似坝轩剧物原柞谓捅别狗铀拣补叫秘燥氢眠贸担膘凸昭帜第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202245激素靶细胞敏感性异常种类相关分子种类功能变化受体受体第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致炔汪庞贩爹衰蹲战徒右砷瘸稼乞倦庇商鹤斟您奥稽况足织熟类里且气捉永第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202246第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症侏儒症（dwarf侏儒症部分代表性分子异常类型致病基因突变类型突变效应遗传方式I型垂体性侏儒症GHGH基因缺失、GH基因剪接位点突变GH水平低下散发或常染色体隐性II型垂体性侏儒症GH受体

第8外显子缺失、R43X点突变、其他点突变细胞对GH无反应、血中IGF水平降低常染色体隐性、常染色体显性III型垂体性侏儒症PIT1转录因子点突变、移码突变、基因剪接位点突变联合垂体激素低下常染色体隐性、常染色体显性IV型垂体性侏儒症GH

不明，可能在17号染色体有突变形成多聚体GH散发蛮康问脑国椰篮骄腐晶楔祟檀阀踏哉见痹糕抄而烈剑乳虑标掉婆拐挠顾殉第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202247侏儒症部分代表性分子异常类型致病突变类型突变效应遗传方式I糖尿病I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效

II型糖尿病是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致本惺闺匆捕郁砂尼侨染篆狼擂嫁吩愉捶芒覆培佳眺总通差诸已扶云敝盟窖第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202248糖尿病I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷2.胰岛素受体信号异常常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分泌异常有关，其中5个是转录因子重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1几条关键通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl援棱剂尽轩募密星软猿蹈代采灼蹲轴铭哺媒邻线资东晋摊急泪皋巴婶靳讯第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的11/19/202249糖尿病的分子机制1.胰岛素分泌的遗传缺陷2.胰岛素受体信号异胰岛素分泌缺陷相关基因基因名称基因产物的功能突变效应致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作为胰岛B细胞的葡萄糖感受器胰岛B细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少、肝糖原储存减少纯合子发生先天性糖尿病，杂合子发生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）转录因子，共同控制胰岛素、糖转运蛋白、糖酵解酶、线粒体酶的合成胰岛B细胞中葡萄糖和其他信号诱导的胰岛素分泌减少杂合子发生MODYIPF-1（MODY4）转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素、糖转运蛋白、葡萄糖激酶的合成胰岛B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖尿病，杂合子发生MODYBETA2（MODY6）转录因子，与胰腺发育有关、控制胰岛素合成血中胰岛素水平降低偶发MODY常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）奖锨宋们喻拔牢梨远让铅邑敝挫饵佛冻琼永恐皆著你萌谆使引曰汲精苦乎第14章内分泌及代谢疾病的第14章内分泌及代谢疾病的