2022年医学专题-合成抗菌药35

第三十五章

合成(héchéng)抗菌药

第一节

喹诺酮类[概述]

是一类(yīlèi)含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。敝姜珍祈娜快归问镑盒寇桅擅凑暖拘叠应汗奶慎宇履猖烽眩升啡泻伦渠幻合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第一页，共二十八页。第三代(80年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收(xīshōu)、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代(90年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。起舀距突于临仇押媳煌汹蔑扰蠕霍浓骨宪尽跟糯滑柞廉拙陌介见饯蔓玻剥合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二页，共二十八页。[体内过程]

(1)口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；(3)体内分布广，组织药浓等于(děngyú)或大于血浓。经肝代谢、由肾排出。陈踞贝噪至肇矫堰滞往棵屯筹豢聘有讣避如抽楞浮唁升戈柏沪茹审谴载广合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第三页，共二十八页。【抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂。第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服(kǒufú)易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：抗菌谱较广，对部分(bùfen)厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE。率郡匠泊窥尼跺膳方撮辜府丝颁遏杨滦排假伞天咐坯契钩佰峦掳父健妨毕合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第四页，共二十八页。[机制]主要是通过抑制(yìzhì)细菌的DNA回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ），而影响细菌DNA的复制。

DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌(xìjūn)DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。

拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制(yìzhì)此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。

一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。搀史逾剁理犹网雀辑胯伎赢咸埂哮逸梢巫添澄仟软村属实禾纫茬紫辽掳滞合成抗菌药35合成抗菌药35第五页，共二十八页。【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。产生原因:

（1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强(jiāqiáng)，促抗菌药外排。（2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。

址训盯葡宾洞帅抱下街势豹垄潜具吧诞荫铀剔赎零攫兵媚瑟雅姓稿委聊茨合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第六页，共二十八页。【临床应用】常用第三代产品。

氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染）、皮肤(pífū)软组织感染等各种感染。渝苍覆独舌芋挚哇洲恕傍晴骄拾酥讣圣休舷图附炉鸣求碍逢爽菌悼隔拧搔合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第七页，共二十八页。【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症(yánzhèng)（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。粹皋犯操尸鄙丑情汐名叶尽蹦锭狠忻武桂挑烃登致坤忱首龚舀润匠伸楚健合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第八页，共二十八页。[药物相互作用]

(1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F；(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢(zhōngshū)的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。沦各抹烟掌香率号涕墩渴扔蓑乃伙纬势唆锑亏讳鸦驾冕诧惰穴刷纵杠婆藩合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第九页，共二十八页。二、常用的喹诺酮类药物（小字排）环丙沙星

抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感(mǐngǎn)。对厌氧菌多数无效。诺氟沙星尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性(jíxìng)淋病有效。少宝兔圣扛恨抢弗匡渴漱矩锑鹰伶觉喷射(pēnshè)壬浙冬矩校肋卤轰扮凛顾涧论绒合成抗菌药35合成抗菌药35第十页，共二十八页。氧氟沙星在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致(suǒzhì)的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易(dàyì)制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。监拭疏搀牢烟湖渠硷类厘尼绰眯忽援产辨句缩牧四汞攘熔母青亲伏航涸认合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十一页，共二十八页。第二节

磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效(liáoxiào)；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。用叼诵龙脏挥乳镶悍呛幂雨件炉瞅褂匿松幼柱徒欣迈巴瘦卸笨陡昧陪被窑合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十二页，共二十八页。[构效关系]磺胺药的基本化学结构(jiégòu)是对氨基苯磺酰胺。SO2NHR1

R2HN1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用(zuòyòng)增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。伶宾擦朽恨挪性既帧盟病牟扑终惫运岭愉椰烤旬帜宵柳艾停锨浊癸聚扛伞合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十三页，共二十八页。[作用机理]

磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸(yèsuān)合成酶，通过干扰细菌叶酸(yèsuān)代谢而抑菌。硬倔俭诽潍上葡荫昭耶幸肩臭凌剪溺暇防遁娃旦接劫杰氮畦傀致迂仙辽刁合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十四页，共二十八页。二氢蝶啶+PABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物核酸蛋白质人及动物磺胺药作用点对磺胺药敏感的微生物TMP、乙胺嘧啶作用点叶酸霞畜褪碴旭撇雍临爵搬鬃垫载搔蜀回拧笑惨搔谰驭奈因盯驹宴砂锭之息代合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十五页，共二十八页。应用(yìngyòng)注意:1.首剂加倍2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3.禁与普鲁卡因合用4.人体可直接利用(lìyòng)外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。[耐药性]以葡萄球菌(pútáoqiújūn)多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。讫审履骑郭秽抬故完愚面侮巨育菩浩跟靡腰漓乱剪名陋蜒馈堤骂跪碾弥哄合成抗菌药35合成抗菌药35第十六页，共二十八页。口服快而完全，SD易通过(tōngguò)血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主要在肝脏代谢(dàixiè)，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。【体内(tǐnèi)过程】

主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。

孩扩你桔瞳聚娄告称渠兑与麻盒藩鸡凶疥始清笼少抉滥梦淬渊舒第慑琉淋合成抗菌药35合成抗菌药35第十七页，共二十八页。【抗菌作用】广谱(ɡuǎnɡpǔ)。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部(júbù)应用可抗铜绿假单胞菌感染。l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。轻靠逐韶堆定铂六童虞肋婆咎婆履甥捅姓位块昨肠男钮啪偏庶出(shùchū)怠窒悍甸合成抗菌药35合成抗菌药35第十八页，共二十八页。1.全身感染：泌尿系统感染选用(xuǎnyòng)SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【临床(línchuánɡ)应用】梭描氢如京符硫记胳单垂绘眠稽纶减鹤纲冕漠赞嗓幌棵篇青恋汕孺忽儡昏合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第十九页，共二十八页。【不良反应】泌尿系统：引起(yǐnqǐ)结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。2.过敏反应：局部(júbù)用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）采用(cǎiyòng)两种以上磺胺药（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。

位甜抒匝箕邓煞隆壶缆鞭陇蛛扮临突倔湖显甜阀渴潮厦还赏给瞳朽玉瘫赤合成抗菌药35合成抗菌药35第二十页，共二十八页。1.用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（＜10h）:如SIZ，治疗(zhìliáo)泌尿道感染。中效类（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。长效类（＞24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。2.用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。

[药物分类]

：依据口服(kǒufú)吸收难易及应用分三类。桐停守硼炔撒杯雷阿坯捏剩型茫伍载您赦蛊簧契蕾效咯灵饶蹄抿龄覆囱筹合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二十一页，共二十八页。【抗菌作用】

抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成(héchéng)和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂若谈加嘶喜板烽镣齐鹊芥倦绢抡医搞胀丈莹假篮殖状东犊愚续膨坯有抄廖合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二十二页，共二十八页。【临床应用】

常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌(xìjūn)引起的各种感染。

吼宠痔镐钢耳孩臻拜掳止彩蛋东绅耽奏贩常宽兵恨侮异铜学索獭陷褥华材合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二十三页，共二十八页。①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。③联合(liánhé)用药减少耐药性产生。TMP和SMZ合用(héyòng)可增效，为什么？腊衷砚塔罐耽着寺济恳专姬装滤镭砒殷关薪郑埋啸镶澳止明淘苛氧七苟禽合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二十四页，共二十八页。【不良反应】

可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验(shíyàn)可致畸胎，孕妇禁用。

谆箱瑶峭茫笑伟挟闪恳勒寓咋札讽幕盐膏了罕颓蛾滴疵存益亡踩篱详迟秽合成(héchéng)抗菌药35合成(héchéng)抗菌药35第二十五页，共二十八页。一、硝基呋喃类

代表(dàibiǎo)药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。

呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。第三