药物性肝损伤及天晴甘美的临床应用课件

肿瘤化疗相关肝损伤

及天晴甘美的临床应用肿瘤化疗相关肝损伤

及天晴甘美的临床应用背景背景恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向恶性肿瘤化疗其它肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不

肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肿瘤化疗常见的不良反应化疗的指甲变药物性肝病发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》药物性肝病发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势醋氨酚,抗HIV,曲格列酮,抗惊厥药(如丙戊酸盐),镇痛药,抗生素,抗肿瘤药物DigLiverDis2006;38:33-38WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势DigLive肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药

药物性肝病（druginducedliverdisease,DILD

）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。药物性肝病药物性肝病（druginducedliver药物性肝病

药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）定义：是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的一种常见肝脏疾病。

临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝功能衰竭。药物性肝病药物性肝损伤（drug-inducedliv发病原因药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。发病原因药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特12

药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因药物性肝损伤药物性肝损害——药药物引起肝损伤的可能机制

—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用

—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理

—肝细胞变性、坏死

—肝内胆汁淤积

—纤维化

—肝血管病变药物性肝损伤药物引起肝损伤的可能机制药物性肝损伤药物性肝损伤是多种病理因素综合作用导致的细胞死亡和凋亡PhysiolRev•VOL90•JULY2010肝病发病机制及发展炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用药物性肝损伤是多种病理因素PhysiolRev•VOL肝脂肪变性肝脂肪变性肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)1687起药物性肝病的药品分类抗生素主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病

年龄

性别基因多态性肝脏代谢功能化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加协同、抑制药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A4长春新碱3A4长春瑞宾3A4

化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4

药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响

药物代谢相关因素之----基础肝病(1)原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转肝脏细胞色素P450-3A4

药物顺铂阿霉素紫杉醇多西紫杉醇长春新碱长春瑞滨伊立替康足叶乙甙阿糖胞苷克拉红霉素异环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸激酶抑制剂

…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对CYP4503A4酶活性影响的临床意义肝脏药物感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能主要内容药物性肝损伤概况

化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药

化疗药物相关肝损伤

通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常化疗药物相关肝损伤通常是由于抗癌药物的原

与肝损伤相关的化疗药物（1）

烷化剂CTX亚硝脲类DTIC替莫唑胺

抗代谢类MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM与肝损伤相关的化疗药物（1）烷化剂抗代

与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类ADMEPITHPDRN紫杉类PTXDTX长春碱类VCRVLBNVBVDS与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类紫杉类长春碱类

与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

铂类PDDL-OHPCBP奈达铂

其他ASP干扰素与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTX(长期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS(高剂量)DTICBCNU(高剂量)MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTCTX—肝脏毒性标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药

CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176CTX—肝脏毒性标准剂量KingJH，Theoncolo

MTX---急性肝毒性可逆性转氨酶升高，发生率14%随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复大剂量化疗：转氨酶升高可达40倍可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤

MTX---急性肝毒性可逆性转氨酶升

MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用MTX肝纤维化肝硬化

MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表现：从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系：每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（20mg,weekly)

累积剂量1.5g3-4.5g5.6g纤维化发生率0%2.6%8.2%MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病

导致MTX肝毒性增加的药物影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加氨基甙类抗生素环孢素青霉素，头孢类，磺胺水杨酸类乙醇导致MTX肝毒性增加的药物影响MTX经肾脏排泄，导脱氧氟尿苷(FUDR)肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高卡培他滨高胆红素血症，肝酶异常

其他抗代谢药物脱氧氟尿苷(FUDR)其他抗伊立替康25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率奥沙利铂60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症

常见引起肝损伤的化疗药物伊立替康常见引起肝损伤的化疗药物结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究Chemo-blueLiver

(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)Chemo-blueLiverCourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症导致围手术期出血增加CourtesyofProfessorGillesM伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝VautheyJ-N,分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗利妥昔单抗（Rit

利妥昔单抗对HBV的影响用药后可能导致乙肝病毒再激活！！

2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与rituximab的关系陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道2004.10美国FDA报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。2009，NCCNNHL指南重要更新利妥昔单抗对HBV的影响用药后可能导致乙肝病毒再激活！利妥昔单抗和病毒再激活利妥昔单抗和病毒再激活

分子靶向药物的肝毒性

小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼伊马替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性分子靶向药物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑

分子靶向药物的肝毒性——Imatinib大多为轻度异常ALT/AST升高发生率1-5%严重肝毒性（临床试验数据）3-4度转氨酶升高发生率1-5.1%3-4度胆红素升高发生率0.4-3.5%已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346分子靶向药物的肝毒性——Imatinib大多为轻度异常R

Imatinib-肝损伤的病理表现OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.Imatinib-肝损伤的病理表现Ohyashiki化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)

一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)一般表现为血清转氨酶和化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征)

化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位

化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征

化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变

需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别

化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝损伤

化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应化疗相关性肝损害的预防—化疗前化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化疗相关性肝损害的预防—化疗前

化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗

化疗后随访监测化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间

化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药

化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时

肿瘤化疗相关肝损伤—小结（1）抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎或爆发性肝衰竭抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染肿瘤化疗相关肝损伤—小结（1）抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝

肿瘤化疗相关肝损伤—小结（2）化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量应用出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药

肿瘤化疗相关肝损伤—小结（2）主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432

天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药天晴甘美的作用机制天晴甘美的作用机制甘草酸可以抑制TNF-a诱导

的炎症反应TNF-aExpBiolMed(Maywood).2007Feb;232(2):235-45甘草酸可以抑制TNF-a诱导

的炎症反应TNF-aExpB甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表达PLA2甘美有效抑制磷脂酶A2mRNA的表达PLA2甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成Ref：18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍等。药物研究，2001，10（9）：29LTB4LTC4甘草酸显著减少肝脏炎症介质的合成Ref：18H差向异构体对甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物《非酒精性脂肪性肝病诊疗通用名：异甘草酸镁注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构体（体甘草酸）镁盐，两种保肝成分的全新组合肝脏靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢复肝功能更有效地防治各类肝损伤安全性更高甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：异甘草酸镁注射液甘草酸家族最新一代——天晴甘美异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）Ⅱ期临床研究总结

研究负责单位：上海交通大学医学院附属仁济医院

研究参加单位：北京胸科医院浙江省肿瘤医院中国人民解放军第八五医院上海市第六人民医院上海市肺科医院

南京市胸科医院浙江省中西医结合医院异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）Ⅱ期临床研究总结

研研究方案研究目的通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，初步探索异甘草酸镁注射液治疗药物性肝损伤的安全、有效剂量和疗程。研究设计采用多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药平行对照设计。病例选择入选标准（1）年龄18~70岁，性别不限；（2）DDW诊断标准评分≥6；（3）血清ALT、AST、TBiL、ALP四项指标中一项或一项以上≥2ULN，但TBiL≤3ULN；（4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月；（5）病人能理解并签署了知情同意书；研究方案研究目的天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST速度明显优于硫普罗宁（治疗一周后和基线的差值）（P<0.05）U/L天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色甘美在降低药物性肝损害患者天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色mol/L甘美在降低药物性肝损害患者TBIL速度明显优于硫普罗宁（治疗一周后和基线的差值）（P<0.05）天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色mol/L甘美在降低药物ALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组（治疗四周）（P<0.05）天晴甘美治疗药物性肝炎临床疗效出色U/LALT、AST下降中位数甘美组显著高于硫普罗宁组天晴甘美治疗

天晴甘美治疗药物性肝炎总有效100%治疗四周后（P<0.05）天晴甘美治疗药物性肝炎总有效100%治疗四周后（P<0二期临床小结甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要指标：ALT、AST和TBIL治疗四周时，甘美下降肝功能的幅度更优于硫普罗宁甘美治疗四周时总有效率达100%二期临床小结甘美较对照组硫普罗宁更迅速的降低患者的肝功能主要甘美5天肝功能复常率高于GSH中国校医2009年6月第23卷第3期N=50P<0.05甘美5天肝功能复常率高于GSH中国校医2009年6月第甘美各项指标疗效均优于GSH治疗两周下降幅度的比例（P<0.05）中国社区医师2010年第13期，45-46

N=74甘美各项指标疗效均优于GSH治疗两周下降幅度的比例（P<0.总结天晴甘美（α体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低，抗炎作用更强，不良反应更低临床实验证明，天晴甘美治疗药物性肝病改善肝功能的速度、幅度和有效率均优于硫普罗宁/还原性谷胱甘肽针对于临床出现的肝损伤，可用天晴甘美注射液作为首选治疗药物总结天晴甘美（α体甘草酸）肝脏靶向性强肾脏分布低，抗炎谢谢！谢谢！肿瘤化疗相关肝损伤

及天晴甘美的临床应用肿瘤化疗相关肝损伤

及天晴甘美的临床应用背景背景恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向恶性肿瘤化疗其它肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肝功能不全

出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不

肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肿瘤化疗常见的不良反应化疗的指甲变药物性肝病发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）》药物性肝病发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组《急性药物WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势醋氨酚,抗HIV,曲格列酮,抗惊厥药(如丙戊酸盐),镇痛药,抗生素,抗肿瘤药物DigLiverDis2006;38:33-38WHO:较上世纪90年代，DILI呈上升趋势DigLive肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药

药物性肝病（druginducedliverdisease,DILD

）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。药物性肝病药物性肝病（druginducedliver药物性肝病

药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）定义：是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5-90d内发生的一种常见肝脏疾病。

临床表现概述：有暂时性肝酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝功能衰竭。药物性肝病药物性肝损伤（drug-inducedliv发病原因药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性,在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；后者则与遗传素质密切相关。血液科常用的抗肿瘤药和抗生素是导致药物性肝损伤的主要原因，治疗过程中需密切关注药物性肝损伤。发病原因药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可由用药者的特90

药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-inducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因药物性肝损伤药物性肝损害——药药物引起肝损伤的可能机制

—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用

—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理

—肝细胞变性、坏死

—肝内胆汁淤积

—纤维化

—肝血管病变药物性肝损伤药物引起肝损伤的可能机制药物性肝损伤药物性肝损伤是多种病理因素综合作用导致的细胞死亡和凋亡PhysiolRev•VOL90•JULY2010肝病发病机制及发展炎性细胞浸润及炎性因子在肝病的发生发展中起关键作用药物性肝损伤是多种病理因素PhysiolRev•VOL肝脂肪变性肝脂肪变性肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)1687起药物性肝病的药品分类抗生素主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病

年龄

性别基因多态性肝脏代谢功能化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加协同、抑制药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘3A4多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康3A4替尼泊苷3A4长春碱3A4长春新碱3A4长春瑞宾3A4

化疗药物代谢涉及的P450亚型顺铂2E1，3A4

药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，

酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响

药物代谢相关因素之----基础肝病(1)原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转肝脏细胞色素P450-3A4

药物顺铂阿霉素紫杉醇多西紫杉醇长春新碱长春瑞滨伊立替康足叶乙甙阿糖胞苷克拉红霉素异环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸激酶抑制剂

…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对CYP4503A4酶活性影响的临床意义肝脏药物感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率女性<男性应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶女性用药毒性增加药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能主要内容药物性肝损伤概况

化疗药物的肝损伤1

化疗药物肝损伤的相关因素432天晴甘美的作用机制主要内容药物性肝损伤概况化疗药物的肝损伤1化疗药

化疗药物相关肝损伤

通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常化疗药物相关肝损伤通常是由于抗癌药物的原

与肝损伤相关的化疗药物（1）

烷化剂CTX亚硝脲类DTIC替莫唑胺

抗代谢类MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM与肝损伤相关的化疗药物（1）烷化剂抗代

与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类ADMEPITHPDRN紫杉类PTXDTX长春碱类VCRVLBNVBVDS与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类紫杉类长春碱类

与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂CPT-11TPTOPTVP-16VM-26

铂类PDDL-OHPCBP奈达铂

其他ASP干扰素与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTX(长期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS(高剂量)DTICBCNU(高剂量)MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTCTX—肝脏毒性标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药

CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176CTX—肝脏毒性标准剂量KingJH，Theoncolo

MTX---急性肝毒性可逆性转氨酶升高，发生率14%随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复大剂量化疗：转氨酶升高可达40倍可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤

MTX---急性肝毒性可逆性转氨酶升

MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用MTX肝纤维化肝硬化

MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用

MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病理表现：从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系：每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（20mg,weekly)

累积剂量1.5g3-4.5g5.6g纤维化发生率0%2.6%8.2%MTX--慢性肝毒性MTX致肝硬化的病

导致MTX肝毒性增加的药物影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加氨基甙类抗生素环孢素青霉素，头孢类，磺胺水杨酸类乙醇导致MTX肝毒性增加的药物影响MTX经肾脏排泄，导脱氧氟尿苷(FUDR)肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高卡培他滨高胆红素血症，肝酶异常

其他抗代谢药物脱氧氟尿苷(FUDR)其他抗伊立替康25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率奥沙利铂60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症

常见引起肝损伤的化疗药物伊立替康常见引起肝损伤的化疗药物结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究Chemo-blueLiver

(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)Chemo-blueLiverCourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症导致围手术期出血增加CourtesyofProfessorGillesM伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝

VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝VautheyJ-N,分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）单药应用可有轻微的肝酶上升分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗利妥昔单抗（Rit

利妥昔单抗对HBV的影响用药后可能导致乙肝病毒再激活！！

2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与rituximab的关系陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道2004.10美国FDA报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。2009，NCCNNHL指南重要更新利妥昔单抗对HBV的影响用药后可能导致乙肝病毒再激活！利妥昔单抗和病毒再激活利妥昔单抗和病毒再激活

分子靶向药物的肝毒性

小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼伊马替尼拉帕替尼索拉菲尼舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性分子靶向药物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑

分子靶向药物的肝毒性——Imatinib大多为轻度异常ALT/AST升高发生率1-5%严重肝毒性（临床试验数据）3-4度转氨酶升高发生率1-5.1%3-4度胆红素升高发生率0.4-3.5%已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346分子靶向药物的肝毒性——Imatinib大多为轻度异常R

Imatinib-肝损伤的病理表现OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.Imatinib-肝损伤的病理表现Ohyashiki化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)

一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)一般表现为血清转氨酶和化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征)

化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死高剂量化疗时可能出现此并发症典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位

化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征

化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝损伤症状血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因再次化疗时重复出现肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变

需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别

化疗相关肝损伤的诊断应用化疗药物后出现的肝损伤

化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应化疗相关性肝损害的预防—化疗前化疗前了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N

化疗相关性肝损害的预防—化疗前

化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间密切监测肝功能注意合并用药对肝脏的影响合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物出现肝损害应给予积极保肝治疗

化疗后随访监测化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间

化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药

化疗相关肝损伤后的化疗处理出现≥2级的肝毒性时

肿瘤化疗相关肝损伤—小结（1）抗肿瘤药物大多经肝代