肢端肥大症的诊治指南

关于肢端肥大症的诊治指南第1页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五垂体的结构第2页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五FSHLHGHPRLACTHMSHTSH下丘脑与垂体的激素对靶器官的作用垂体门脉系统GnRHTRHCRHPIFGHRH第3页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五GH瘤的流行病学资料在美国,其发病率为40/100万～60/100万,且每年新增病例3/100万～4/100万我国目前尚没有准确的流行病学调查数据

北京协和医院曾统计了1999—2001年各年的肢端肥大症病例数,分别占当年总病例数的6/100万～18/100万

第4页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五我国肢端肥大症诊治中的问题就诊率低，就诊不及时各级医院的诊断、治疗、随访监测水平参差不齐治愈标准不统一未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范随访率低第5页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五中国肢端肥大症诊治规范的草案参照“肢端肥大症诊治指南”。

2002年的TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4054-4058。

从2005年初至2006年8月

内分泌学神经外科学肿瘤放疗学影像学中国实用内科杂志2006年11月第26卷第22标准与讨论第6页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五概述肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性疾病,就诊时病程可能已达数年甚至10年以上。特征是产生过量生长激素。95%以上是垂体腺瘤所致。第7页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五肢大的诊断症状体征、病情是否具有活动性、合并代谢紊乱和并发症垂体靶腺的功能状态、有无导致肢大的垂体外病因等综合临床表现、实验室检查和影像学检查,最终确定诊断。第8页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五临床表现肢端肥大症有特征性外貌面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背第9页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五其他临床表现有垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍,颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中

胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其慢性并发症;

心脑血管系统受累:高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑血栓形成和脑出血等;

第10页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五呼吸系统受累:舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染;骨关节受累:滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损;催乳素分泌过多女性闭经、泌乳、不育,男性性功能障碍。结肠癌、甲状腺癌、肺癌等发生率增加第11页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五甲状腺肿大（约1／4），基础代谢率轻度升高，但甲状腺功能正常。血浆泌乳素水平升高，约40％的女性和27％的男性呈现泌乳素浓度增高。ACTH分泌一般正常。促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人症，肢端肥大症患者，男性可阳萎，女性可月经不规则或闭经。

第12页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五病理诊断垂体性的GH过度分泌以腺瘤为主病理类型:

致密颗粒型稀疏颗粒型GH细胞腺瘤或增生

GH和催乳素(Prolactin,PRL)混合细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤及多激素分泌细胞腺瘤第13页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五实验室检查血清GH水平的测定血清GH的水平波动极大,在0.01～2.82nmol/L之间。正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。病情活动期的肢大患者血清GH水平持续升高且不被高血糖所抑制。第14页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五OGTTGH抑制试验

是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断指标

GH水平测定采用口服糖耐量抑制试验（OGTT），观察GH谷值。选择灵敏度<0.05ug/L(0.002nmol/L)的GH检测方法。国际上诊断肢端肥大症OGTTGH抑制试验谷值的切点为1ug/L。目前我们仍沿用传统的生化诊断标准即口服75g葡萄糖后血清GH<1ug/L。第15页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五葡萄糖负荷试验的方法体重≤80kg,75g(或100g)体重>80kg,按每千克体重给予葡萄糖1.25g口服葡萄糖耐量试验(OGTT),0min、30min、60min、120min及180min分别取血测定血糖及GH水平糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖.第16页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五结果判断

正常：

血糖峰值超过空腹值的50%,GH水平≤0.05nmol/L

空腹或随机GH或1天多次GH≤0.05nmol/L

异常：若>0.05nmol/L时须行葡萄糖负荷试验确定诊断

建议选用灵敏度≤0.002nmol/L的GH检测方法第17页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五血清IGF-1水平是肢端肥大症最敏感、最可信的诊断指标血清IGF-1水平高于同年龄、同性别的正常人均值2个标准差以上时,判断为血清IGF-1水平升高。血清中99%的IGF-1与其结合蛋白(IGFBP)结合.血中IGFBP会干扰IGF-1的检测,所以在进行血清IGF-1水平测定时,对血样品的保存(应该在取血后1h内分离血清冻存或测定)。当血清GH水平和IGF-1水平不一致,其中1项正常时,要重复这2项指标的测定,并要密切随诊观察,定期测定二者水平。第18页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五肢端肥大症的生化诊断标准：GH：OGTT试验中，GH谷值>1ug/LIGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的2个标准差第19页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五其他垂体功能的评估血PRL、卵泡刺激素、黄体生成激素(FSH、LH)促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平及其相应靶腺功能测定。第20页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五影像学检查MRI和CTMRI优于CT第21页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五肢端肥大症治疗目标：将GH水平控制到随机GH水平<2.5ug/L(0.112nmol/L),而在口服葡萄糖负荷后GH水平<1ug/L(0.05nmol/L)；

使IGF-Ⅰ水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围；消除或者缩小肿瘤并防止其复发；消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱；垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。第22页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五治疗方法手术治疗首选治疗方法经蝶窦手术切除开颅手术优势：50%～70%病例可一次性治愈立即降低血GH水平,缓解肿瘤压迫。辅助放疗、药物治疗或二者联用以获得最佳疗效。获得组织标本进行病理

第23页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五手术治疗的适用人群有严重急性肿瘤压迫症状(如视功能进行性障碍或复视)垂体功能减低的患者应及早手术治疗。凡确诊患者原则上皆适于手术治疗。第24页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五手术禁忌症周身情况较差,难以承受手术的风险;因气道问题麻醉风险较高的患者;有严重的肢大全身表现(包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等)的患者。第25页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五药物治疗生长抑素（SST）类似物

奥曲肽长效制剂（善龙）兰瑞肽多巴胺激动剂GH受体拮抗剂第26页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五

生长抑素类似物——药物治疗的首选

优点是疗效确切，安全性、耐受性好。关于疗效：

国内：70%GH和IGF-1水平恢复至正常，

5%无效，

25%GH显著降低，临床症状和体征明显改善。

国际：42%的患者肿瘤缩小。超过97%患者的肿瘤生长得到控制。第27页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五生长抑素类似物人类生长抑素(SST)是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的环状多肽。天然的SST其血浆半衰期不足3min,合成的SST类似物(奥曲肽,奥曲肽长效缓释剂LAR,兰瑞肽)可以模拟SST的生理作用、抑制GH过度分泌。奥曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30mg),可以产生与每天3次皮下注射剂型相同的临床效果。第28页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五SST在肢大治疗中的作用一线治疗（适用于出现并发症,代谢紊乱严重,不适于手术以及恐惧手术治疗的患者）

手术前治疗

肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗放疗后的过渡治疗并发症治疗

第29页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五生长抑素类似物的治疗地位缩小肿瘤体积

42%的患者肿瘤缩小;

超过97%患者的肿瘤生长得到控制。控制血清GH和IGF-1水平改善临床症状第30页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五

GH受体拮抗剂GH受体拮抗剂：

培维索孟(pegvisomant)是相对较新的一类药物,可与天然GH竞争性结合GH受体,直接阻断GH的作用,导致IGF-1的合成减少。阻断GH的作用和降低血清IGF-1水平的作用上有效率高、起效快。缺点是GH不降低并有升高,部分患者肿瘤增大及肝酶增高。第31页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五多巴胺受体激动剂常用的多巴胺受体激动剂

麦角衍生物溴隐停、卡麦角林等非麦角衍生物如喹高利特等。这类药物在GH水平轻中度升高的患者中,有10%～20%的患者GH和IGF-1水平降至满意水平,其剂量是治疗PRL瘤的2～4倍。第32页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五放射治疗放疗的地位放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。第33页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星期五肢端肥大症规范诊疗流程

OGTT+GH、IGF-I；评估垂体功能；头颅摄片、垂体MRI；明确诊断后进行并发症评估；组织相关科室讨论会，全面评估决定治疗方式并积极治疗并发症。第34页，共36页，2022年，5月20日，21点44分，星