临床药理学-遗传因素与临床用药

遗传因素与临床用药

医学院药理学教研室

1一、概述：

个体差异(individualvariation)

个体间差异个体内差异量反应

质反应高敏性耐药性特殊药理反应(特异质反应）同一个体的不同时期出现明显不同的药代动力学参数21.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：同卵双生子------药物代谢速度十分近似；异卵双生子------药物代谢速度有明显差异.一、概述：34应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。

5对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异（interindividualvariation）。基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。6遗传因素对机体的影响①药动学影响遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。②药效学影响组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。78遗传药理学的临床意义1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床个体化用药提供了理论依据。2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。3.新药开发：要有本国临床药理学数据。4.对某些疾病，特别是癌症的治疗提供指导。9基本概念表型和基因型遗传药理学多态性单基因遗传多基因遗传单核苷酸多态性10表型和基因型表型在环境影响下，由基因型产生的机体物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。基因型：储有遗传信息的DNA片段称为基因。生物机体的遗传学结构，反映个体差异的根本原因。表型由基因型决定，但又受环境因素的影响。11遗传药理学多态性由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导致药物和机体的相互作用出现多种表型。许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者（extensive

metabolizer，EM）和弱代谢者（poor

metabolizer，PM）两个表型之分。1213单基因变异某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异大多数药物反应方面的差异均受单基因控制特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。常染色体遗传：

显性遗传-杂合状态表现突变基因有关的性状，胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症

隐形遗传-杂合状态表现正常基因有关的性状，乙醇敏感度增高性连锁遗传：

X性连锁隐性性状-G6PD缺陷14多基因变异遗传性状的表达受许多基因控制，每一个基因对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。以相似或互补的累积效应决定一种性状。多基因性状：通常为一些可定量的特征，如身高、智商。无显性和隐性遗传特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。15特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。16单核苷酸多态性（SNP）SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（包括单碱基替代、插入或缺失，一般也包括微小片断插入/缺失）所引起的一种DNA序列多态性。SNP是基因组中最为丰富的遗传多态，是决定个体差异的最主要的遗传基础。部分位于基因内部的SNP可能会直接影响产物蛋白质的结构或基因表达水平，因此，它们本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。

SNP成为第三代遗传标志人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。通过检测SNP揭示不同个体对药物敏感性的差异。17遗传因素对药代动力学的影响遗传因素影响药物在人体内的处置（disposition）过程（吸收、分布、代谢、排泄/），存在个体差异。如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏，影响B12吸收。药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏主要包括2个过程转运：转运体多态性，影响吸收分布代谢：代谢酶多态性，药物的药理学作用强弱、不良反应等。18遗传因素对药效动力学的影响大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗传多态性和药物受体的遗传多态性。靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常—药效发生变化。β-受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响药效。19药物代谢酶多态性---药代的影响药物受体遗传多态性---药效的影响20药物代谢酶多态性（1）药物氧化代谢酶多态性（2）药物代谢转移酶多态性（3）药物脱氢酶多态性药物代谢酶变异的原因：遗传因素+环境因素遗传因素：引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变。环境因素：不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。遗传因素对药代动力学的影响

药代动力学缺陷（Pharmacokineticdefcts）：系指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。21一、药物氧化代谢多态性

70年代以来，人们日益重视药物氧化代谢和遗传的关系。其中以异喹胍(DB)羟化代谢多态性（P-4502D6遗传变异）和S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性（P-4502C19）的研究最为深入。22●临床病人对药物反应的个体差异大。（引起血压过度下降）●药物剂量和血药浓度的个体差异大。（20-400mg/d）●服药后尿中原形药和代谢物处置的个体差异大。（8-70%药物未被代谢从尿中排泄）

1.异喹胍（debrisoquine,DB）氧化代谢多态性是一种抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物。现只作为工具药用于遗传药理学的研究。

23DB羟化代谢缺陷机制：

DB-PMs肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于EMs。24(1)药物降压效应和尿中DB含量呈正相关，与4-OH-DB呈负相关(2)代谢比（MR）=DB/4’-OH-DB

服DB8h后，测算尿的MR

PM>12.6EM<12.6

25(3)DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型。(4)DB羟化代谢缺陷发生率存在明显种族差异。东方人的DB羟化代谢分布曲线明显右移，表明此类氧化代谢能力弱于白种人。(5)人群调查表明，中国不同民族之间DB羟化代谢缺陷发生率无显著差异。26表131-4中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率

27EM<12.6

PM>12.628不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率种族人群PM/EM缺陷频发率(%)英国人907/837.7瑞典人101169/9426.82中国人81210/8021.23日本人1000/1000埃及人721/711.4加纳人805/756.25尼日利亚人23313/2205.5829氧化代谢多态性具有交叉性30表131-6美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及β-受体阻断作用

药代参数强代谢者弱代谢者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛尔（M%）羟化美托洛尔（OH-M%）M/OH-M比值β-受体阻断作用（心率%）

1246±7692.8±1.13.2±2.311.1±4.50.14±0.195.3±5.67750±1220*

7.6±1.6

14.7±7.0*0.7±0.3*

19±35*18.9±3.8*31

DB羟化代谢多态性可能对某些肿瘤和疾病的发生、发展具有意义

1.PM易患红斑性狼疮,帕金森氏病等

2.EM易患癌（肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、及膀胱癌等）。认为可能与强代谢者体内易对多种药物和化合物氧化代谢生成致癌物质有关。

例：肺癌78.8%为EM，中国人99%为EM，为肺癌发病的高危人群。

321984年首先报道肺癌与DBEM相关。后经美国国家癌症中心重新分析原始数据，排除年龄、性别和吸烟史等因素的影响后发现EM人群发生肺癌的危险是PM的4倍。332.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代谢多态性（CYP2C19）系抗癫痫药物.现只作工具药用于遗传药理学的研究34●MP为S-和R-对映体的混合物，S-MP经特异氧化酶P4502C19氧化生成4’-OH-MP●S-MP羟化代谢呈二态分布，有EM和PM两种表型。●

S-MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异，东方人明显高于白种人。35●家谱调查结果表明，S-MP羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色体隐性基因遗传。●DB和S-MP的氧化代谢是由不同的P-450同工酶所催化由各自独立的基因调控。36不同种族人群中S－美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率种族人数弱代谢者频发率（%）白种人：

瑞士人瑞典人美国人加拿大人法国人丹麦人东方人：

日本人

中国人巴拿马人221253303118132358331269905.42.83.64.26.12.521.314.7037实验结果：表1中国汉族人群中CYP2C19等位基因频率AllelesSouthernChinesePopulationNorthernChinesePopulationTotalN(%)N(%)N(%)CYP2C19*11371（60.83）1242（62.1）2613（61.42）CYP2C19*2757（33.58）650（32.5）1407（33.07）CYP2C19*3120（5.32）107（5.35）227（5.34）CYP2C19*64（0.18）04（0.094）CYP2C19*1801（0.05）1（0.024）CYP2C19*232（0.09）02（0.047）Total22542000425438GenotypesSouthernChinesePopulationNorthernChinesePopulationTotalN(%)N(%)N(%)CYP2C19*1/*1403(35.76)378(37.80)781(36.72)CYP2C19*1/*2487(43.21)423(42.30)910(42.78)CYP2C19*2/*2117(10.38)96(9.60)213(10.01)CYP2C19*1/*372(6.40)62(6.20)134(6.30)CYP2C19*2/*336(3.20)35(3.50)71(3.30)CYP2C19*3/*36(0.53)5(0.50)11(0.52)CYP2C19*2/*64(0.36)04(0.19)CYP2C19*2/*1801(0.10)1(0.047)CYP2C19*2/*232(0.18)02(0.094)Total112710002127表2中国汉族人群中CYP2C19基因型频率39国家例数CYP2C19*1（%）CYP2C19*2（%）CYP2C19*3（%）亚洲

中国汉族人群212761.4233.075.34中国汉族103

64.0028.807.20中国40069.7324.673.27中国台湾11862.5032.005.50日本14053.9035.0011.10菲律宾5253.0039.008.00韩国10367.0021.0012.00欧洲

俄罗斯29088.3011.400.30荷兰76586.5013.300.20意大利36088.9011.100非洲

坦桑尼亚25181.5017.900.60津巴布韦8486.9013.100表3不同国家间CYP2C19*1,CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因频率40●S-MP羟化代谢多态性发生的机制并非因MPP450-羟化酶含量减少或缺失，而是由于该酶发生微细结构改变引起酶活性低下的结果。41●临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-MPP-450羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用经P4502C19酶氧化代谢的药物神经系统药物：苯妥英,地西泮,氯丙嗪,阿米替林去甲替林心血管系统:普萘洛尔,美托洛尔,美西律,罂粟碱其他:西米替丁,奥米拉唑,伯氨喹等42

近年来，大量研究资料报道了有关S-美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性。431.地西泮(安定)

通过N-去甲基化和羟化代谢，分别生成去甲安定和羟安定，它们均具有明显的药理活性。◆安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差30倍之多。◆人群中安定的氧化代谢存在多态性，有强、弱代谢者两种不同表型。口服安定和去甲安定，S-MPPM的安定和去甲安定的血浆清除率明显低于EM，消除t1/2明显延长。44(二)结合代谢多态性—乙酰化代谢多态性45EMPMT1/245~80min140~270min(3倍)原形肾排出3%30%(10倍)EM和PM对异烟肼代谢的差异461.基因分型慢乙酰化者(PM):N-乙酰转移酶(NAT)基因发生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药物乙酰化速率减慢,相应个体为慢乙酰化表型,表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征.

快乙酰化者(EM):表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征.472.种族差异

种族EM者占比率埃及人17%白种人30%-50%中国人70%-80%爱斯基摩人＞95%48

乙酰转移酶肝异烟肼异烟肼乙酰异烟肼代谢物（快型）水解乙酰肼(肝损害)◆临床意义1.异烟肼(1)肝炎●异烟肼肝炎中，有86%发生于EM●夏威夷30%TB者服异烟肼导致肝炎49

乙酰转移酶↓周围神经炎(20%)

异烟肼原型药物↑

(慢型)全身红斑性狼疮综合征●异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3%(2)周围神经炎50(3)治疗方案EM异烟肼血浓↓,痰菌消失慢→耐药菌产生。EM1～2次/周TB难治愈,复发率高.512.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪

系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关,最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪。●普鲁卡因胺前瞻性研究:PM发生率29%项目PMEM诱导抗核抗体阳性2.9M7.3M剂量1.5g/kg6.1g/kg发病时间125M4822M523.芳香胺引起膀胱癌

●染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人30倍，与乙酰化状态有关。

●5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。53(三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。54耐受性：白种人＞东方人不良反应：东方人＞白种人东方人：缺陷频发率乙醇脱氢酶:华人及日本人90%,英国4%乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常55(四)水解代谢缺陷假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如：缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或酶数量不足。5657药物受体遗传多态性药物效应的发挥：药代+药效（1）药物代谢酶遗传多态性—药代阶段（2）与药物结合受体的多态性（通过信号传递，启动一系列过程，最终产生药效。）--药效阶段遗传因素对药效动力学的影响一、红细胞酶的缺陷—

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷遗传因素对药效动力学的影响58GSSG↑

缺乏G-6PDNADPH↓GSH↓

红细胞膜上巯基氧化

溶血

具氧化作用药物或食物（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕豆等）59种族差异

全世界1亿人存在该酶缺陷犹太人（亚洲地区）＞50%频率黑人10%-20%

中国人2%（广东、广西）6%-8%60可能诱发G-6-PD缺陷者发生溶血的药物类别药物氨基喹啉类伯氨喹、氯喹等砜类氨苯砜等磺胺类磺胺对甲基嘧啶、磺胺异恶唑等硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃西林等镇痛药乙酰水