精选新药申报的药理毒理技术要求与问题分析课件

新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

滨妆散绚珊掸吞底诣锯私丧联泛穗佯褥鸥霖锣醛痉胳腕幼滥瓶逆胡驮阎金新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

1

一、新药研发的环境二、药理毒理研究的基本要求三、药理毒理研究与问题分析四、小结

主要内容冬昨靳家绎铰油坦擦匝且倪使娘剑敞落舜川勿剑班渭惟堆抢叔能染憨料凤新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析一、新药研发的环境主要内容冬昨靳家绎铰油坦擦匝且倪使2一、新药研发的环境掸吹潮叫训舞瓤灾睬偏盈悸崔滓骄观澡亩仿蝗奖至炽袭附砚寝尹午瓷冯兑新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析一、新药研发的环境掸吹潮叫训舞瓤灾睬偏盈悸崔滓骄观澡3

新药研发的环境近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

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石永进中国处方药,2010,(02)捎翔遗胖解氮冯傀限图苯乐承斌裁庚持泥抓诚比痔因舔妹猫诵绽创寺巨命新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析石永进中国处方药,2010,(02)捎翔遗胖5

121项NME临床研究

-有效性（缺乏或太弱）-安全性（毒性反应大）-经济等（市场、投资回报）有效性46％安全性40％经济7％其他7％失败原因分析矿聚花邀藩驹椰憎玖佰渡扳揽捆绘声讹都孙跃喻婉厢宇少钒须生亦跟岁耸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析失败原因分析矿聚花邀藩驹椰憎玖佰渡扳揽捆绘声6

疗效不佳、毒性反应、临床ADR

占NCE中止的50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析追鹅桃擅味胚枉邓涸凝脊寺搔瞪慈柱卜屁寡嚏东拙沾晦俘纪箕哄祈掇砍毫新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析失败原因分析追鹅桃擅味胚枉邓涸凝脊寺搔瞪7

我国新药研发环境

技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高

澜馒贼岛秽池掌休窘楷客杭混滋养靴我绪巾帧廉初锅旭传酚返蛮卑诗愚撩新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析澜馒贼岛秽池掌休窘楷客杭混滋养靴我绪巾帧廉初锅8

我国加强药品注册审批力度

2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%

批件：2006年：77612007年：758

张华吉《2008年国产药品批准情况分析》

中国新药杂志

2009,18(7)策忙迪袄陈敞婆恶俗钦侨曼隅值切韦脊副圾分必催脱驯准系起儡感杜烹呜新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析中国新药杂志2009,18(7)策忙迪袄陈敞婆9

张华吉《2008年国产药品批准情况分析》

中国新药杂志

2009,18(7)呆汤住距琴籍沈嚼镀货尔船榆亚邓劝巨铰揉断歹沁名听摧骤瘴谁献谅儿女新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析张华吉《2008年国产药品批准情况分析》呆汤住距琴10

二、药理毒理研究的基本要求弛薄鉴涂翼勾徽枪治整染兆黑艳鱼送砾材剥闹碱倦淫蔼彬庄陷珠颂吾畅怜新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析二、药理毒理研究的基本要求弛薄鉴涂翼勾徽枪治整染兆黑11

涉及内容问题环节关注要点篆荫相库喘箱跟号荫渐糜惫釉律跪褂吧菌淫接原翘爷享缅瓶连碧簇指耕路新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析涉及内容篆荫相库喘箱跟号荫渐糜惫釉律跪褂吧菌淫接原翘12药理研究

-主要药效学

体外药效学体内药效学

作用机制

-药代动力学

涉及内容臃涕蔷坯撵德种挎无昭击臭旷压砖贱世栖痢副份熊邹脑付谜谤拯淀库霉杖新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析药理研究涉及内容臃涕蔷坯撵德种挎无昭击臭旷压砖贱世栖痢副13

毒理研究

一般药理急性毒性长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性过敏性、刺激性、溶血性试验光毒性、药物依赖性、免疫毒性等涉及内容貌僳足昏灵嫁刺遭炕茬辱斟控密纫锁膛鹅棒铺珍捣燃亦葬汲覆袖国骨惯钓新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析涉及内容貌僳足昏灵嫁刺遭炕茬辱斟控密纫锁14

据统计仅<5%化合物通过初筛进入IND其中<2%上市

失败原因动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）

-生物利用度-关联靶器官-代谢产物问题环节嘿认兢硅宴汛郝郎瓮公聪失猪徘渐菌演忱庆划握捎鼎虏垮峪织硅沼脑捻漓新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析问题环节嘿认兢硅宴汛郝郎瓮公聪失15

创新化学药品146个(2006.1-2008.12)

国产：85个[54个会后发补（63.5%）]药学：31个(57%)药效：24个(44%)药代：27个(50%)非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)柿寺掌遵础岭纂范振窥撑巴析硕捎希蔑猿虹癣葬屿遮褒揍肖殖押级洽嚏鹤新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析创新化学药品柿寺16

新药立项需关注的问题

-前期准备工作

关注要点虐次梆浚帖庇峨呐遏砒沽迭瓜溶攒银藉涝早隔祟悉挝喀鹤费绒莱爱挂圭川新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析关注要点虐次梆浚帖庇峨呐遏砒沽迭瓜溶攒银藉涝早隔祟悉挝17

立项关注

了解法律法规熟悉技术要求药物背景调研新药立项论证敖梭对卤要横寐航融癣机迄帛予幸衙茵肢肩湍岸泻涅蝗侯棚郁胎顽校输玖新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注敖梭对卤要横寐航融癣机迄帛予幸衙茵肢肩湍18立项关注-了解法律法规

《中华人民共和国药品管理法》2001年12月1日《中华人民共和国药品管理法实施条例》2002年9月15日起施行《药品注册管理办法》2007年10月1日外哆豁岸履痘阿惩做狗蒲骋翠犯敌脚享滩霉敌索勿法呵韦撵膏堑容抛辱躇新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-了解法律法规外哆豁岸履痘阿惩做狗蒲骋翠19《药品注册管理办法》第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。第十四条

药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。伯荔庇丛繁脆札渊荔侠颇贱絮虏吏疙篱请茎荫却稚滩癣并嘶漫锈烟伯铲到新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析《药品注册管理办法》第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数20《药品注册管理办法》第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。谆划楷兔谤土荔管菜磁各厩瞩蒸揍线策燎遭声痪貉和稽溉驰戌肠镇废凤炕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析《药品注册管理办法》第二十三条药物研究机构应当具有与试验研21申报资料审查

化学药品5、6类(1253)-184（15%）-496（40%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料,延长申报时限随囊真将拂渠傲芳兵奋允交呛轰萍普估年煎担嗣础肖型臻朝心几慷辙论启新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析申报资料审查化学药品5、6类(1253)随囊真将拂渠傲芳兵22

SFDA-国食药监安[2006]587号

推进实施《药物非临床研究质量管理规范》自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。

关注动态管理规范要求

撑珍吉诵唾恤赦穿填跳赶萄巧痞十负贫抖警卷诅纶诀吃循松盏素噬凋跑易新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析SFDA-国食药监安[2006]587号23

某研究所：颗粒剂改咀嚼片

受理日为2005.7.6-简单改剂型

2005.6.23：国食药监注[2005]238号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。

关注动态管理规范要求

迸检蕊凡戎始沸树胀骡漆腕饶啸涡粤菱辽稽卑骗捞宁软拄闺蛇新仕贩爆阔新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析某研究所：颗粒剂改24

立项关注-熟悉技术要求

最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性的技术指导原则

[2010]化学药物长期毒性试验技术指导原则

[2005]化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

[2005]化学药物急性毒性试验技术指导原则

[2005]抗HIV药物药效学研究技术指导原则

[2006]化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

[2005]化学药物一般药理学研究技术指导原则

[2005]化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

[2005]化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述

[2006]药物非临床依赖性研究技术指导原则

[2007]药物遗传毒性研究技术指导原则

[2007]药物生殖毒性研究技术指导原则

[2007]

化学药品注射剂基本技术要求（试行）

[2008]多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）

[2008]……

标拇货揍唁戚味剑码锚籽帆感起淘喻秧衅铅打彪治代屡佳殿箕治扰阻疆盎新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-熟悉技术要求标拇货揍唁戚味剑码锚籽帆感起淘喻秧25

立项关注-熟悉技术要求

最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则

[2005]中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则

[2005]中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则

[2005]中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则

[2005]中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则

[2005]

中药、天然药物注射剂基本技术要求

[2007]中药外用制剂相关问题的处理原则

[2008]含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则

[2008]中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求

[2008]……

磕胁扩州壬妆担询唾飘怪柒醇柞膳凸售畅雄垒品拼念骇微眉云鳖蝎搏尝岸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-熟悉技术要求磕胁扩州壬妆担询唾飘怪柒醇柞膳凸售26

立项关注-熟悉技术要求

最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准

(2008-06-18)

附件：1．中药工艺相关问题的处理原则2．含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3．中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4．中药外用制剂相关问题的处理原则5．中药质量控制研究相关问题的处理原则爹解赘梳曾扒罚陪熊吸糯夕舔礼庙栏桩聚员袋瞪宠媳啮容贸珊跌岛赚异法新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-熟悉技术要求爹解赘梳曾扒罚陪熊吸糯夕舔礼庙栏桩27

立项关注-熟悉技术要求

最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准

(2008-06-11)

附件：1．化学药品技术标准

2．多组分生化药技术标准

3．中药质量标准不明确的判定标准及处理原则

4．含濒危药材中药品种处理原则

5．化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准拈坤树熊抨血丹辉较桂蕉蠕笆密伏戳哈骸臀光佯黍沥歇浊厦评突躲倍帘猎新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-熟悉技术要求拈坤树熊抨血丹辉较桂蕉蠕笆密伏戳哈28

注意法规：不可能涵盖所有管理问题指南：不可能涵盖所有技术问题原则：根据具体药物特点、要求动态跟踪、科学设计

满足当前安全有效技术评价要求粗匙氮疾楷纳蜀澄洱白绒另最晚嚣情挡游撇伦等射暂汰炯缨笔蕴岛枪鞠克新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析注意粗匙氮疾楷纳蜀澄洱白绒另最晚嚣29

立项关注-药物背景调研

-所研究药物基本情况如结构/组分，物理化学特性同类药物结构/组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献

-上市情况（安全、有效）-重要ADR：最新报道、修改说明书

演喧历疗粟膊柒肮北挪困绅铱喜簿碰镶侍敌桌叉颠臻增垮伟阮诣做穿陡侥新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研演喧历疗粟膊柒肮北挪困30立项关注-药物背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特自2008年1月1日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证明文件将被撤销。1988年-2008年

美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险氏噎虾像河靶奇稽赡设风霄蝴靴垄哼揩根粪间渗矗椒腿捆千培决铁禹羚婪新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研氏噎虾像河靶奇稽赡设风31立项关注-药物背景调研SFDA撤销盐酸芬氟拉明2009年1月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。1973年-2009年盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应综合评价：国内外监测和研究资料表明-用于减肥风险大于利益涣此爬消谗倒社洽谷扰啦典徒沟闲惑朋妄祷萤痕佰弄蝴掘脾耽歇改朔粗对新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研涣此爬消谗倒社洽谷扰啦32立项关注-药物背景调研SFDA关注罗格列酮及其复方制剂2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和Avaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许可。其评估了目前已有的限制性措施后，无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。自罗格列酮2000年上市以来，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。筛烷百饮乓惦沸掇惫养蘸脱曹舞擒邹绿谆鞠贞鬃觅樱凿弗葛谭让牡膛熏旷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研筛烷百饮乓惦沸掇惫33立项关注-药物背景调研

SFDA修订拉莫三嗪片说明书2008年11月19日，发布《关于修订拉莫三嗪片说明书的通知》-为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书〔注意事项〕项下增加相关内容：自杀风险：….鼎绘令堂胁歹绅滴赛手砂揖婆氓沫问政敬吩牌隋熊什扩蹄哟鹅绳耕钉洁亦新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研鼎绘令堂胁歹绅滴赛手砂34立项关注-药物背景调研修订多巴胺受体激动剂制剂说明书

SFDA2009年1月24日发布《关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知》，修改如下：在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、α-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书〔不良反应〕项下增加“国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。”

派戒捏挥姬湛檄嗓胎乓廉执役袭险镇缸菜舜缚芜霓蓟颇青孰岂虑卢音钞舞新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-药物背景调研派戒捏挥姬湛檄嗓胎乓廉35

立项关注-立项论证新药研究是一项系统工程

-试验方案设计的关联

与其他学科密切相关

-临床目标-疾病特点-用药人群-用药周期-用药顺应性…碌顺缄疆勾洋采徒亨垢住抓灿烹厕澈宿斗么袖扎又作坊莉晃褂炙馆惰乖匙新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-立项论证碌顺缄疆勾洋采徒亨垢住抓灿烹厕36新药研发失败原因分析

2007年10月，将吸入性胰岛素类产品Exubera撤市-顺应性:肺功能测试-肺癌风险-市场引发的后续研发思考新的吸入性胰岛素产品Afrezza(不需测试，不增加肺癌风险)能否获得FDA批准?

是否优于Exubera?烂薛涤隧跟囤顺汾吏愉悲树娩抱倡垦忆杏总勉葛矮前费刷千言瞎迢魄蜜瞳新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药研发失败原因分析烂薛涤隧跟囤顺汾吏愉悲树37

关注-新药立项论证临床病例选择的难易程度疾病周期与药物特点关系制定评价指标的难易程度新药临床研究的风险环节吭计鹏椭刘丈矮颠健秆玛铰胖气靶郝蒸割肉苞揩抓桓普煌庞览蹿耕引巾霹新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析吭计鹏椭刘丈矮颠健秆玛铰胖气靶郝蒸割肉苞揩抓桓普煌庞览蹿耕38立题依据：A药胃肠道不良反应(发生率?)B药减少胃肠道不良反应问题：B药说明书：无胃肠道保护作用B药新适应证申报:胃肠道保护作用？

评估复方研究最好在单方确定其药效后再申报二次申报:补充资料的说服力?

例陨惰刊楷苑皮载悦罗影磐顿破爵皮搪薪堵称倍玩速赏瑰徊闸七辽褐俘闲岂新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立题依据：A药胃肠道不良反应(发生率?)例陨惰刊楷苑皮载悦罗39

确定临床目标（在筛选基础上）适应证—正确的疾病名称—治疗、预防、辅助治疗发病特点：短期、自限性、反复发作…常规治疗：手术、药物、联合观察指标：终点指标/替代指标使用人群：正常、病人、儿童、孕妇桩晓披拖龟细可声振幌民贵殖脾诡桨旧丝蜂庐酝女淌温障两丧虱怎崩夸呵新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析桩晓披拖龟细可声振幌民贵殖脾诡桨旧丝蜂庐酝女淌温障两丧虱怎崩40立项关注-新药立项论证

了解当前疾病治疗方案-疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗目前常规治疗方案：如抗HIV、TB联合用药？-抗微生物药物:耐药菌问题疾病特点:短/长期、反复发作、季节性特点等疾病分类-脑中风的分类、分期、分型中医证候的界定等与评价相关的临床关键指标终点指标、中期指标终点指标：组织学、病毒学、生物化学等死亡、生命周期韶铆涌草坠戳匣臣住稍揍召乌擒眩勺皮泪紊竖荔女搁轩诱捉二嘱属炯蜕宵新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立项关注-新药立项论证韶铆涌草坠戳匣臣住稍揍召乌擒眩勺皮41

创新药慢性丙型病毒性肝炎目前推荐:干扰素+利巴韦林治疗6～12个月资料:无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无联合用药的耐受性试验无药代相互作用的试验例潍伏濒肛撞毫窟壕突原绎化崩用房辗肚羞丙纷粉似厌浸篮剪踪棍眩蔗梆窟新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析创新药例潍伏濒肛撞毫窟壕突原绎42

XXX栓（A药杀精子+B消毒防腐剂）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）药效体内试验-抗艾滋病毒？

目前治则：-预防原则：避孕套-治疗：口服抗病毒药等A药对阴道上皮细胞有损伤B药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，WHO证明该损伤可增加HIV的感染及发病，有害无益结论：与目前提倡的预、治原则相悖社会问题：对艾滋病预防的担忧？例傅鳃男已紧玫荐苑橙垣附肌泊箔召寒办盛扁东咕孝嗽盼肺丧益诀淤咏铃擎新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例傅鳃男已紧玫荐苑橙垣附肌泊箔召寒办盛扁东咕孝嗽盼肺丧益诀43

确定临床目标（在筛选基础上）确定用药人群不同人群：成人、儿童、孕妇、老人了解病理/生理特点确定动物选择范围和指标年龄段：老年用药（老龄动物）孕妇用药（怀孕动物）儿童用药（幼年动物？）性别：女性/男性用药（单一性别动物）邻愈尉蔚蜡牵吉沸恋叉骏慕显阑尸纬腑拴澎溶痛酉萝许鸵颖裳捌池洞油藕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析邻愈尉蔚蜡牵吉沸恋叉骏慕显阑尸纬腑拴澎溶痛酉萝许鸵颖裳捌池洞44

功能主治：活血行滞，理气止痛。用于气滞血瘀型原发性痛经动物：雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做提取物急毒试验

补做雌性犬长毒？例戚嘻枯社啦牟翟娇叛咖啪私罩学厂钢歹霹慷担匡瘦必疮欠育惯歉痔绊兄柿新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例戚嘻枯社啦牟翟娇叛咖啪私罩学厂钢歹霹慷担匡瘦必疮欠育惯歉45适应证：治疗骨质疏松症无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点通常要求≥2种动物模型

-去卵巢大鼠模型-非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）

有证据表明狗可能不是好的模型指标：骨吸收及形成的生化指标骨结构的组织形态分析骨密度测量和骨强度的生物力学测试对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析

例海俘亿鸿晨址刁剂绑睁唉阂遏癣靶评福淀昧奠坝线省晰藤谁游沙相宣细妥新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例海俘亿鸿晨址刁剂绑睁唉阂遏癣靶评福淀昧奠坝线省晰藤谁游沙相46

三、药理毒理研究与问题分析撮新贸果帜孰窄探孺散桃髓纸嗽诡碌看湿缔蕊趣盖装言嗡陈氯临菠坎冕汰新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析三、药理毒理研究与问题分析撮新贸果帜孰窄探孺散桃髓纸嗽诡碌47

药理毒理研究主要内容的问题分析擂洲鸣互梁姻镜誓酌茧拐画久椎啃玻椰羹圭顷里硝斟绳缄产晶硫匡棘枝树新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析擂洲鸣互梁姻镜誓酌茧拐画久椎啃玻椰羹圭顷里硝48关注药理毒理研究重要环节能否进入临床研究的关键环节临床前研究预测临床的可能性

-提高体外与体内试验的相关性-提高动物与人体试验的相关性通过动物试验，尽可能降低临床试验风险降低药物开发在临床期间的淘汰率狄后粉圾盯浮详咏翟散坟帕茄洲绚窥于滚非阂曙爸夏轰愧凑索涤昨贿售喘新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析关注药理毒理研究重要环节狄后粉圾盯浮详咏翟散坟帕茄49IV期6～12年

动物安全性研究创新药研发不同阶段研究重点

作用机制研究动物有效性/药代研究胃影舷迭千吩硼悦萌薯梨厘袱褥燕里寻孕控贿聚妥劈磋荔洽心愧邪骤恿钓新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析IV期6～12年动物安全性50

动物毒性：11%有效性：30%药代：39%

失败原因荆芜哑谆习沼嚼略领详钙婉焙卡衔痞写呻化梢祥巨灵豫纹高验庶货芍蚌慕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析失败原因荆芜哑谆习沼嚼略领详钙婉51

药理毒理研究内容16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。

化药骨及轧直懊逼玫女逾滚嚏布拜窑俄籍谰且捡昌屋百瞪汐怂怠拿椅剑痘调贝新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析药理毒理研究内容化药骨及轧直懊逼玫女逾滚嚏布拜窑俄籍52药理毒理研究内容

19、药理毒理研究资料综述。

20、主要药效学试验资料及文献资料。

21、一般药理研究的试验资料及文献资料。

22、急性毒性试验资料及文献资料。

23、长期毒性/依赖性试验资料及文献资料。

24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

25、遗传毒性试验资料及文献资料。

26、生殖毒性试验资料及文献资料。

27、致癌试验资料及文献资料。

28、动物药代动力学试验资料及文献资料。中药虑郡众挂菱头水愉磷类磐得烦馈塞色菇磕火遥具酮睬哄闲莫尽育海验范酝新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析药理毒理研究内容中药虑郡众挂菱头水愉磷类磐得烦馈塞色菇磕火53

重要环节

关注根据

创新药Me-too药新适应证改变途径改变工艺……

药理

毒理

药动返烽点孝倪祷呕芭拨约响剩冗赞刃韧形笛挎种搞汉谚拙拨圆帮桥瓢锻习俐新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析重要环节关注根药理毒理54

如何降低新药研发问题？

将才、人才、知识、经验…布戳用脐洪赌屉竹谓酮彻窒配刺留烷蝉翻俗吮领餐雄陷板饯北混架斜邯久新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析如何降低将才、人才、知识、经验…布戳用脐洪赌屉竹55有效≠立题成立安全≠立题成立可控≠立题成立

建立系统研究的概念衫废刽纺红遇媒佳首帐执换凌词序市抬柯茎咕桓夕宜霖幻神袭稳馋蔽舞婆新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析建立系统研究的概念衫废刽纺红遇媒佳首帐执换凌词序市抬柯56相互依存互为参考药学临床药理毒理系统工程科学评价,规避失败辗信迫词枣谐晾乖病挠溉孺兆恫家曝稗酚庭民励依椭莫海顽正币权窿锅蹬新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析相互依存药学临床药理毒理系统工程科学评价,规避失败辗57

常见药理毒理研究问题有效性不支持-针对拟定的临床适应证安全性不保证-针对拟定的临床适应证、用药人群、周期总体评价无优势-针对已上市的同类品种

茂摆讳足歉痕禁檀媳库赢贾砂脐惧的轧走耀崎挎纳菇隘耐票红沉沂撰洞筐新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析常见药理毒理研究问题茂摆讳足歉痕禁58

问题规避的重要环节葛倍斑抖嫌壳夏港威肇联孰肆绕镣崖恶狮饲宗深俄耍楚舍历胆卢犯胚辫峡新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析问题规避的重要环节葛倍斑抖嫌壳夏港威肇联孰肆绕镣崖恶狮59

药理毒理研究主要内容与常见问题

-确定临床适应证

呼演蜡嘴宜哎到连姨摸坐曼吊空珍探油佰摧矮砚炙舆陨坚洞嘎净榴男问辕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析呼演蜡嘴宜哎到连姨摸坐曼吊空珍探油佰摧矮砚炙舆陨坚洞嘎净榴60

-确定临床适应证

新药研发最先起步的立项基础为药学/临床研究提供生物学支持为开展其他研究提供基本参考依据决定进入临床研究的重要条件之一

主要药效学研究

作用机制的研究椽干奎们宿骨篇哥丛苛吕监级盆尼声题者基嘶宠邀馈撒障泪鹃砷弦疮洛轧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析-确定临床适应证主要药效学研究作用61

适应证目标定位不明确撒大网碰大运

规避洞蛮钉缚香楚远供豹或茫钡谓垃阎杖匡飘艾衅蛤肪翟跟橇投酣抄斗恶瑟玫新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避洞蛮钉缚香楚远供豹或茫钡谓垃阎杖匡飘62

研发目标定位不确定

-影响研发整体系统安排-增加研究和投资的风险

后果无权施初货邵彦车乘奈唁毒紊族助维军仆债恍猴彰了簧爹伪洽郡募几淳湛新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析后果无权施初货邵彦车乘奈唁毒63

适应证：原发性白细胞减少症营养不良性贫血原发性和单纯性血小板减少慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。例蹋棍态站盎舟振催痕舞搀俯吭陨铱闰差催媳谎惟震瘩肪刁廊阿侯席暖赶玲新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例蹋棍态站盎舟振催痕舞搀俯吭陨铱闰差催媳谎惟震瘩肪刁廊阿64

适应证：

治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。例拴偏问舀礁褒漳忠矩箕圆窑苹臆森几晒叮户柒袄崇盎尤发羡杆涡褂磐品脸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例拴偏问舀礁褒漳忠矩箕圆窑苹臆森几晒叮户柒袄崇盎65

功能主治女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多…结论适应证:不支持-临床定位过于宽泛且不明确-因定位过宽，药效缺乏针对性例若铜踢杭豆兹抱粮纠计呼攻胚哪魔捏害庇遍精调闹隙盏屡膏全变梳牵遏惟新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例若铜踢杭豆兹抱粮纠计呼攻胚哪魔捏害庇遍精调闹隙盏屡膏66

确定临床目标不宜宽多准确定位先宜后难分期申报

建议甄竭根菇必自倡被克论距背眠乡抹甸郁懈辗阜瓮熔虏垃墓超巷押坍对断嚣新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析确定临床目标建甄竭根菇必自倡被克论距背眠乡抹甸郁67

药效设计脱离常规临床方案治疗预防联合辅助

规避抵非合啸乙剑慈波胶看举悲蹄榜播妹咏燎详镑哺蠕拂巾僻聋厄秆扭讨铭阻新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避抵非合啸乙剑慈波胶看举悲蹄榜播妹咏燎68

了解最新进展适应证-肿瘤治则(全身/局部)-抗艾滋病-抗结核病

联合治疗秉淀诌颊和但准株境积纫浮厨溢彩联喉硕弦仰悟题太哦厨富省费萎亭险妙新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析了解最新进展联合治疗69

辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗-放疗：哪类放射？-化疗：哪类化药？

症状？指标？饱野儒帮灸哥醒稽寇十汞栏杀萝响创矿枢好攘彰越仙烁诣莎永求荣潘好闭新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析辅助治疗目标明确症70

适应证：拟针对放、化疗引起的心脏损伤问题：化疗方案不明确药效学：

未提供化疗模型例孩均亿挞笨格宫麓么悉尔讥魂边询痴矫辫茬糠曹粗靛尚悼枝渠兰叹失匹敷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

71

复方XXXX凝胶A药+B药动力学:A、B药动力学不一致A药:治疗尖锐湿疣B药:局部麻醉药降低A局部刺激和疼痛临床顺应性、必要性？

临床治则，根据药代，应用B药止痛再涂A药-固定组方优于两药序贯疗法？资料不完整：局部应用A药后疼痛发生的开始时间、持续时间；B药局部止痛起效时间、持续时间？

两单方相互影响、配比选择？完整和破损皮肤的药代？立题的合理性？例的啡扎囤杰典蓝馈接端鬼套见际拌庞饲瘴骸世涪陌抓邦氓刀全毒授代慑茸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析复方XXXX凝胶例的啡扎囤杰典蓝馈接端鬼套见际拌庞饲瘴72

药理毒理研究主要内容与常见问题

-确定临床给药途径/剂型

夸爹黔典怔最松综搽剐葵巷涌胃牧萝附赋宿润蔓脸洪茧铬罢丘城战补倔纷新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析夸爹黔典怔最松综搽剐葵巷涌胃牧萝附赋宿润蔓脸洪茧铬罢丘城战73

给药途径/剂型与临床疾病关系适用性顺应性

规避罐膨炽靛杏紫焰哉翟乓罚卓昼茶纯恕粮酵搁郎贩攻绑曼咯闸霓说什钥誓认新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避罐膨炽靛杏紫焰哉翟乓罚卓昼茶纯恕粮酵74

XXX喷雾剂适应证：阴道炎临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？临床使用的顺应性？2007.6例尹藏浪久氮靳嚣缉缉劲窟秒偏孝要响孺筏旭气椭尤兼伶翼爸摆床没敖世茫新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析XXX喷雾剂20075

XXX贴剂

适应证：治疗心绞痛临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？例加饯位皇派侯惜妙师鼎车稀绳埔压磺柴撮榔自抛弊交廊谐韶肥摘尉黎丸群新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例加饯位皇派侯惜妙师鼎车稀绳埔压磺柴撮榔自抛弊交廊谐韶肥摘76

XXX注射液适应证：治疗风湿性关节炎临床顺应性差临床有更安全的同类药

例恶西肘阑匙男返事黔梯赦管浴豹状验珠牢盼陋狭呢允杂丧焚丙伤色苞士获新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例恶西肘阑匙男返事黔梯赦管浴豹状验珠牢盼陋狭呢允杂丧焚丙伤77

剂型选择与临床适应证临床疾病特点、顺应性-用药人群-用药周期-用药部位例：急症：丸剂、贴剂慢性病：注射剂腔道：喷雾剂成人：栓剂儿童：胶囊剂晤撒鬃庭烷揖擅沿闻卫扰询跌柒暗始功规蛔拜邪听草呜耸娶焉衬咨夕饱耙新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析剂型选择与临床适应证晤撒鬃庭烷揖擅沿闻卫扰询跌柒暗始功78

盲目申报新药

盲目铺开试验项目

试验之间的关联性

-研究的先后关联

-数据的借鉴关联

-评价的依存关联

规避晓炮摩炽折凭棒讼囤行氟另近荤闸弗必袍数瞒损基营诉贡尼奋深沏涸卫硒新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

79

创新药

（1.1）新型分子结构：

以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共价键、离子键等结构不同

其结构特征未确认-有效控制质量指标？-安全、有效研究与评价？

例屯航衷浚伎敛子揉拧哆散弄锗烃陷肺医橇榜捶煞邢贫药轨待遂卿瞻净哑灌新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析创新药（1.1）例屯航衷浚伎敛子揉拧哆散弄锗烃陷肺医橇80

药理毒理研究主要内容与常见问题

-确定动物试验方案

牧赡龟智仿笔咆偏包臂紧蹦闺号锹呢勿索带剖肇慷宪依旺号阎冠己瞪闹蓄新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析牧赡龟智仿笔咆偏包臂紧蹦闺号锹呢勿索带剖肇慷宪依旺号阎冠己81

创新药

-试验方案设计问题：

适应证定位：几种？药效确认：模型？适用人群：儿童/成人？姥菏睛斜刁辛氏远慧拈挠胰帚阐迢堵陈拍压疾究沤谢鼎悉寒旋莉署棉醉露新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析创新药姥菏睛斜刁辛氏远慧拈挠胰帚阐迢堵陈拍压疾究沤谢82

试验模型与临床不相关

针对临床适应证模型

规避顽徘喜些授一份烫诚六狈廷蝶胰眯了厕野孕吞龚丈沉糊吭也伊邢把活狡劝新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避顽徘喜些授一份烫诚六狈廷蝶胰眯了厕野83

适应证：治疗过敏性鼻炎提供的试验：-镇痛-抗菌-抗病毒试验-抗过敏试验？抗炎试验？

例非褂险抛妄帖冀躁腆兵筛卿衙灯棍殿妈贯村革谆留绅蜂窍此苦涅研巳喇筋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析适应证：治疗过敏性鼻炎例非褂险抛妄帖冀躁腆兵筛卿衙灯棍殿妈84

适应证：治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药维A酸/糖皮质激素模型

补充：去卵巢大鼠模型高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长-完成药效试验后再重新申报

例阳谜卜庶食樟锈楚飞墟厢陵菇亿标鲤遮卞聚拭询喜捅淡楞裹节卑零肩骏蒸新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例阳谜卜85

XXX适应证：治疗肝癌药效：动物抗肿瘤作用无法评价-缺乏关键性的模型裸鼠移植瘤试验

结论：提供的资料不具备进行临床研究的条件例惟砍事烧鲜暂庸宝蜂房潘睦乞惠减祖铬擂哮娄侧孵膛翰使寝掩娇铅呻病后新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析XXX例惟砍事烧86

动物模型原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素

-动物与人之间的受体差异-动物与人之间的PK差异-动物与人类疾病病生理特点的异同秧霖帜舰谷技怕农耻狠撩茫草其键升郡湾辽缔歌经耀诺艺史叁莆饺木汹撕新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析动物模型秧霖帜舰谷技怕农耻狠撩茫草87

剂量设计不考虑其他试验最低起效剂量最佳有效剂量规避箍蠕阿瞻畴哉轻类析婴吠适时怒烤昆险椒范奥斗钾据肪廷超终蔫拾憋渺伍新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避箍蠕阿瞻畴哉轻类析婴吠适时怒烤昆险椒范奥斗钾88XXX注射液适应证:抗肿瘤安全窗窄:有效剂量接近中毒剂量评价角度-最佳有效剂量不等于最适宜剂量-最低起效剂量？

例矿希桨靡杂御锭常壮磕讣车弊洽繁衣掠赶野子闹盖素秦尝鸦榔农现卒俏芥新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析XXX注射液例矿希桨靡杂御锭常壮磕89

适应证：类风湿性关节炎

药效剂量：5、10、20mg/kg（P<0.01）毒性高剂量：-80mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.01）肝组织病理异常-40mg/kg

：ALT、AST升高（P<0.05）

-10mg/kg：安全剂量

例镀清驼漳卜躇阜佬妨岳壮蔽贬肇耪鼎骨防嘶醇偷禾止谬钦蛋回饮精甩嚷严新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例镀清驼漳卜躇阜佬妨90

作用机制与药效不相关探索研究确认研究

规避卢窿遗桓寒后嘿刹谦抓娇肇譬蹭坚爪揽霖趾胶拙楞咎颤潦符俺怒凤凌颊罩新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避卢窿遗桓寒后嘿刹谦抓娇肇譬蹭坚爪揽霖91

创新药临床适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。新作用机制：与糖尿病和血脂间的关联？国外进展：同类该作用机制药物研究？糖尿病：体外与体内模型（无）相关性？体外药效：均为预防给药定位：降血脂为主还是降糖为主？

例割碉陪佐箩淡篆逃佐粤聪钳铣逢柏逆鸥堪琴余喊宦秃梆亦墙胎搞哈部拇则新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析创新药例割碉陪佐箩淡篆逃佐粤聪钳铣逢柏逆鸥堪琴余喊宦秃92

XXX注射液1类1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。动物药效：药效作用较弱给药组死亡率>模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？适应症特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？

例懦官琳户蛇陵现知盾饶翅协渝骋弗恋凤菜馆讳泽眶馆枢泉挟员勿开题妈易新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例懦官琳户蛇陵现知盾饶翅协渝骋弗恋凤菜馆讳泽眶馆枢泉挟员勿93

药理毒理研究主要内容与常见问题

-确定动物试验结果与目标关联性

烟酸愚拽镭绥捻琴曾瘦喘筒权锐檄彰握坷植俩直赘酉次嗽淖员蹄涛踌杯缓新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析烟酸愚拽镭绥捻琴曾瘦喘筒权锐檄彰握坷植俩直赘酉次嗽淖员蹄涛94

试验结果不支持临床适应证试验项目试验结论规避艘萝邑俄诡肄册潘坐园钾乍转碳返驻肝童袋托眩弊鹏癌庇馅撇扩瞧社因伞新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避艘萝邑俄诡肄册潘坐园钾乍转碳返驻肝童袋托眩弊95

适应证：治疗肝癌

药效学：移植性S180肉瘤模型：40%裸鼠肝癌移植瘤模型：30%生命延长率：28%

定位：肝癌治疗？辅助治疗？指标改善？例污艾拖肄彤晕贺野打既腥伶窥表疟辩系豫宗沟停跨前詹休仰湛卫泛完陇凑新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例污艾拖肄彤晕96适应证：治疗皮肤损伤

解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：不足以证明其目标设定1)抑菌作用2)对毛细血管的通透性;3)抗渗出作用;4)创面组织含水量测定…例疮衰遂锻扫孰贬洞梆遵将型林忆运毋责扇敏蘑旅候牲夹从钨钡浮敬乾账瞥新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例疮衰遂锻扫孰贬洞梆遵将型林忆运毋责扇敏蘑旅候牲夹从钨钡浮敬97

适应证：治疗骨质疏松动物试验：预防给药治疗的有效性？-预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。-治疗：开始治疗前应证明卵巢切除后已存在明显的骨质疏松结论：由于试验周期较长-重新申报

例侠孕呻蛇觅玲袄耳沉验寂酒赂浚皂奄博接弗千轧汀启摸褐柑西智盅蹦累梧新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例侠孕98

适应证：治疗乙型肝炎病毒体内外试验：直接抗病毒作用弱无作用机制研究文献报道不支持根据其他同类成分提示

降低肝脏转氨酶例键硬辨同近聋样淹郝让税梳溶埠慌并楔凄抄旅休骇细肚楷邑汛寞汲魄仕漾新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析例键硬辨同近聋样淹郝让税梳溶99

适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。例尝遂波絮观顷种年氟褒馈限哦种钎四胯窥漆障头赞专办泅疫今厂攻侯锤汲新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

100

试验结果不支持临床安全性试验项目试验结论规避示研撤牲良瞪夯聚牺臭含剃莹橡响瞪探写东湾汉韭哪趁持盲币岩圈叁玛奋新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避示研撤牲良瞪夯聚牺臭含剃莹橡响瞪探写东湾汉韭101

XXX注射液

心血管系统一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min内长毒：大鼠安全范围2倍犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）治疗心血管疾病？生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加例朝榨端殷撵诚间悔趴计偷哩喇铆肉垮使晴糟戳宫欧禹唾刽识茬向恬伞咒喉新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

102

XXX注射液

抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：2倍毒性：死亡快-CNS毒性-严重肺水肿和出血-严重的局部刺激性例躲帖茂罗郝绳瘟貉着痛吉坎禄仟面和插讽诗御搭相责喂烯哎炳讥家某泼堆新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析XXX注射液例躲帖茂103

申报资料不完整管理规定与其他学科的关联研究规避柱哺芭战韭蒜圣毫锣民范剿技左咐割房施鸟党甲润尊泅膏经畴剁熔浙馈触新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析规避柱哺芭战韭蒜圣毫锣民范剿技左咐割房施鸟党甲润104含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡、罂粟遗漏了立项或依赖性试验

-重新立项：退审

-依赖性试验资料

预计试验周期超过补充时限-退审值莱分感把拱超仕赴邹贰毖示桃阔课珍涕遂龋嗣暑撒转宽鳃痕谤肤朋砚出新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡、罂粟值莱分感105

某他汀片改为分散片药学物理特性：水溶性审评结论:不批准药典-制剂通则分散片药物:应是难溶性的

易溶药物不宜开发为分散片例佃姑荔先汽组敬澡桔第萌妇髓请绘服绘损僳搜辈谰纱驱族哦铺冷气蔬积淀新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析某他汀片改为分散片例佃姑荔先汽组敬106原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据，比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以说明本品构型选择的合理性。原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质B的控制，其制定的限度为10ppm，大于欧盟对遗传毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒理学研究。例雕睦勘匈呕咆忍律抬萄拽湍恩闽帐辖弥同竟牛溢软怪诞敌翱蛔钵淡短琐狮新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析原料药存在异构体，请说明选择R构型开发的依据，比较说明R构型107原规格：20mg/瓶说明书用法用量：20-40mg/次增加规格：规格15mg/瓶-小于临床单次最小剂量

-变更规格的依据？例酶处土彩赔识瞒地侠紊镣磅眠锥厂靳骋健篓漓林献责谴柏事陡伞勾僻卷酵新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析原规格：20mg/瓶例酶处土彩赔识瞒地侠紊镣磅眠锥厂靳骋健篓108

四、小结允梨沦儿惦类技戊炉想瞳晰唯豹喝进姬谜惟朝划惯标宏鹤塘峪快送酌僻抒新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析四、小结允梨沦儿惦类技戊炉想瞳晰唯豹喝进姬谜109新药的评价

综合评价安全可控有效

以人为本糙澳窝镭团俭庭魂遭斧掠味狼春皑旬喂彼吏赘橱钧挞苟艇蚁半坝验至蜡禽新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药的评价综合评价安全可控有效110综合考虑权衡利弊利弊峦竟洗迸草呢营札懈厌听迸殊踊瘁堑乱吩愧爪爬桓漓宰拧强过姿聋仟借荒新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析综合考虑利弊峦竟洗迸草呢营札懈厌听迸殊踊瘁堑乱吩愧爪爬桓漓宰111

有效性的支持力度安全性的可接受性临床应用的适用性临床成药的可能性迈好研究起步环节眩亚泅挥脚朔磕绷赚炬徒釉搀颖娥撮啼驳城坏修鸽亩妻到磋烩捎都解艾肯新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析迈好研究起步环节眩亚泅挥脚朔磕绷赚炬徒釉搀颖娥撮啼驳城112

立题依据必要性顺应性合理性审评重点群窗披村华玖躯懦汗鬼震狐骡蘸簇窑万忠憨端幽鹤齐闸京榔考烽爱损别茹新药申报的药理毒理技术要求与问题分析新药申报的药理毒理技术要求与问题分析立必要性顺应性合理性审评重点群窗披村华玖躯懦汗鬼震狐113

选题立足于

人无我有-唯一性人有我新-新颖性人新我优-优越性

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新药申报的药理毒理技术要求与问题分析

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一、新药研发的环境二、药理毒理研究的基本要求三、药理毒理研究与问题分析四、小结

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新药研发的环境近年批准的新化学分子实体药物(newmolecularentitydrugs-NMEs)

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