第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化 课件

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化

第三章1

生物转运(biotranspotation)

外来化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程。生物转化(biotransformation)外来化学物的代谢变化过程。

生物转运(biotranspotation)2

处置(disposition)：

吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、和排泄(excretion)四个过程（ADME过程）。

消除(elimination)化学毒物的代谢和排泄的合称。※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生

3意义：（1）有助于阐明外源化学物毒作用的机制。（2）有助阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。（3）可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。

意义：4第一节生物膜和生物转运

生物膜（biomembrane）是将细胞或细胞器与周围环境分割开的半透膜，是细胞膜（cellmembrane,也称质膜）和细胞器膜的总称。生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。第一节生物膜和生物转运生物膜（biomembrane5

生物膜的基本结构是一种可塑的、具有流动性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构（流动镶嵌模式，mosaicmodel）。

生物膜的基本结构6液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质7

1.膜的脂质成分连续的脂质双分子层排列。2.镶嵌在脂质中的蛋白成分结构蛋白、受体、酶、载体或离子通道。

3.生物膜的多孔性是某些水溶性小分子化合物的通道。

8

生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境；②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；③内外环境物质交换的屏障。

外源化学物通过生物膜的方式：被动转运、主动转运和膜动转运。生物膜主要有三个功能：9（一）被动转运(Passivetransport)：

包括简单扩散（simplediffusion）、易化扩散(facilitateddiffusion)、滤过（filtration）。

被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的。

（一）被动转运(Passivetransport)：10

1、简单扩散(simplediffusion)

又称顺流转运。简单扩散方式的条件是：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物必须有脂溶性；

脂/水分配系数（lipid／waterpartitioncoefficient）是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配系数越大，经膜扩散转运的速率较快。

③外源化学物必须是非解离状态。

1、简单扩散(simplediffusion)11单纯扩散示意图单纯扩散示意图12

特点：

不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。

注意：分配系数极高的外源化学物易存留在膜内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质，都难以通过。

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2、滤过(filtration)是化学物通过生物膜上亲水孔道的过程。在渗透压梯度和液体静压作用下，大量水可经这些膜孔道通过，同时可作为载体携带小分子化合物或离子滤过。

分子量＜100～200者可通过直径为4nm的孔道。分子量＜白蛋白分子（约60000）者可通过直径为10nm的孔道。2、滤过(filtration)14

3、易化扩散(facilitateddiffusion)或载体扩散、促进扩散。主指亲水化合物通过生物膜由

高浓度--转运→低浓度，有载体（carrier）参加，不需消耗能量，可饱和。一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。

15（二）主动转运(activetransport)

化学物由浓度低--转运→浓度高一侧，引起能量消耗。特点：（1）需有载体参加（2）载体有一定容量，可饱和（3）特殊选择性（4）两种结构相近物质可出现竞争抑制（5）需消耗一定能量

（6）外源化学物可逆浓度梯度转运

（二）主动转运(activetransport)16

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在毒理学上，主动转运方式对于被吸收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。在毒理学上，主动转运方式对于被吸收后化18（三）膜动转运（cytosis）1.胞吞（endocytosis）通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。吞噬（phagocytosis）：对颗粒物胞饮（pinocytosis）：对液滴2.胞吐（exocytosis）（三）膜动转运（cytosis）19第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件20第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件21生物膜对化学物转运的影响，主要是阻留和屏障作用。但另一方面，在化学物通过生物膜的过程中，对膜的结构和功能有可能产生一定的毒作用。生物膜对化学物转运的影响，主要是阻留和屏障作用。22

吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。

第二节吸收

吸收（absorption）第二节吸收23外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应(first-passeffect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，吗啡在小肠粘膜和肝内与葡萄糖醛酸结合。外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始24一.胃肠道吸收

毒物可随食物、水或单独入消化道，毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠。毒物经胃肠道吸收主要涉及被动扩散、膜孔滤过、载体中介及吞噬或胞饮。主要以单纯扩散方式吸收。一.胃肠道吸收

毒物可随食物、水或单独入消化道，25

1、在胃肠吸收的原因：(1)

小肠有无数皱褶和突起的绒毛，绒毛内含有毛细血管网包绕的淋巴管网。小肠总面积达300m2。绒毛和微绒毛使表面积增加了600倍，大大提高有效接触面积。(2)

胃肠各段具有不同的PH，胃为2.0+,肠为6.6+，结肠为8.0+，所以有机酸、有机碱可分别在胃肠内通过简单扩散吸收。(3)

经膜孔滤过:小肠上亲水孔道为4nm，主要见于分子量较小的水溶性分子。1、在胃肠吸收的原因：26

(4)

哺乳动物胃肠具有吸收营养物和电解质多种特殊转运系统(嘧啶转运系统、铁转运系统、钙转运体)，有些毒物可经过竞争主动转运系统而吸收。(5)

肠黏膜上皮细胞还具有吸收某些固体微粒的能力，这种颗粒通过吞噬和包饮而进入肠细胞，现证明直径可达数百nm。如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶。

27

2.影响化学物吸收的因素（1）化学物质的理化性质：溶解度和分散度。（2）肠道蠕动情况：一般认为蠕动↓，毒物接触延长，吸收率↑。（3）胃肠道酸碱度。（4）其他原因：饥饿、胃排空减慢、胃肠道菌群。（5）多药耐受转运体（mdr）：把秋水仙碱、环胞霉素、长春新碱等化学物质排回肠腔。2.影响化学物吸收的因素28二．经呼吸道吸收

空气中化学物进入机体的主要途径。以肺泡吸收为主，经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。二．经呼吸道吸收29

（1）气体（gas）和蒸气（vapor）主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。受以下因素影响：A．取决于肺泡与血液中的浓度差

血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）:呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为～。此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。（1）气体（gas）和蒸气（vapor）30

血气分配系数低的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量（灌注限制性），在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min。血气分配系数高的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率和深度（通气限制性），在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h。

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B．取决于气态物在血液中的溶解度溶解度越大，越易被吸收。一般水溶性大的物质在血液中的溶解度大。

C．取决于毒物分配到其它组织的速度和排泄快慢。D．化学物水溶性不同，在呼吸道吸收部位不同。B．取决于气态物在血液中的溶解度32(2)气溶胶(aerosol)首要条件是附着在呼吸道表面。机理：A．离心力与惯性冲击（inertialimpaction）；B．重力沉降(sedimentation)；C．布朗运动或扩散(diffusion)

附着粒子去向：吸收入血;咳出或吞入消化道;阻留；进入淋巴间隙或淋巴管。影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。(2)气溶胶(aerosol)33第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件34不同直径的气溶胶颗粒可达肺脏的部位30μm——气管分支部；10μm——终末支气管；3μm——肺泡管；1μm——肺泡管和肺泡囊；0.3μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.1μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.03μm——部分沉积在肺泡，34%再呼出。不同直径的气溶胶颗粒可达肺脏的部位35（三）经皮（skin）吸收

皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮吸收是外来化学物透过完整皮肤进入血液的过程。

（三）经皮（skin）吸收皮肤是一个十分36第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件371、经皮吸收的途径(1)

表皮脂质屏障：需通过紧密排列的角质层（限速屏障），再经多层细胞达到真皮，最后进入血液。(2)通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表皮屏障，直接进入血液。仅占皮肤表面的0.1～1%，不占主要地位。1、经皮吸收的途径382.经皮吸收一般分为两个阶段或两相（即穿透相和吸收相）

第一阶段

主要以简单扩散方式透过角质层的阶段。极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散;而非极性分子则溶解于并扩散通过蛋白细丝间脂质基质。非极性毒物的扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。脂溶性物质越大穿透力越强；非脂溶性物质，特别是分子量大于300者不易通过。2.经皮吸收一般分为两个阶段或两相（即穿透相和吸收相）39

第二阶段包括毒物扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动、与真皮成分的相互作用以及化学物的水溶性。

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3.

影响皮肤吸收的因素：1）外来化学物的理化性质：分子量大于300的物质不易通过无损的皮肤。2）角质层厚度：人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊>腹部>额部>手掌>足底。

3.

影响皮肤吸收的因素：413）外来化学物的脂溶性：一般来说与oil/water分配系数成正比。经完整皮肤吸收，化学物必须具有高脂溶性和高水溶性，且脂/水分配系数接近于1的化学物最易经皮吸收。4）皮肤完整性5）其他：潮湿、高劳动强度、高温、强辐射、物种等。3）外来化学物的脂溶性：42四．其他途径吸收眼、鼻泪管、鼻腔；实验：腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。四．其他途径吸收眼、鼻泪管、鼻腔；43

第三节分布

毒物的分布(distribution)：是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液和分布至全身各组织细胞的过程。淋巴液的流动第三节分布

毒物的分布(dist44

——在机体各部位的分布是不均匀的。——器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。——再分布（redistribution）。——不同化学物其特性不同有不同的分布。（如其在血液中存在的形态及穿透生物膜的能力等）

45二．毒物在组织中的贮存

贮存库（storagedepot）：指毒物蓄积部位。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保持动态平衡。外源化学物的贮存具有两重意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量；另一方面可能成为一种游离型外源化学物的来源，具有潜在的危害。二．毒物在组织中的贮存46（一）血浆蛋白质作为贮存库

暂时贮存库。血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是白蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，只能分布于血液中，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。（一）血浆蛋白质作为贮存库47外源化学物-蛋白复合物的解离速率以毫秒计。不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的。与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异。第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件48（二）肝和肾作为贮存库肝肾中化学物浓度可远高于血浆中的浓度。原因：1.生物膜的通透性：肝血窦是高度多孔性膜，肝实质细胞膜的通透性较其它细胞膜大。2.一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein）能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。（二）肝和肾作为贮存库49（三）脂肪组织作为贮存库脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。通常对脂肪本身无影响，但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。（三）脂肪组织作为贮存库50（四）骨骼组织作为贮存库

由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，使骨氟含量增加，而铅和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。两重性。（四）骨骼组织作为贮存库51三．特殊的屏障

屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。

三．特殊的屏障52（一）血脑屏障（blood-brainbarrier）①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白（mdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞（星状细胞）包围。④中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。（一）血脑屏障（blood-brainbarrier）53血脑屏障并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障。它仅表现为较身体其他多数部位的通透性更小。

只有未与血浆蛋白结合的脂溶性物质才易通过。但一些物质可借助特殊转运方式通过。如葡萄糖。血脑屏障并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障。54（二）胎盘屏障（p1acentalbarrier）

胎盘是由在母体与胎体血液循环之间的多层细胞构成。胎盘屏障的细胞层数随动物物种不同和不同妊娠阶段而各异，一般认为层数越少通透性越强。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。（二）胎盘屏障（p1acentalbarrier）55母体和胚胎的组织成分的差别是胎盘屏障的另一个原因，例如胚胎几乎没有脂肪，因此对高度脂溶性物质无蓄积作用，而母体则相反。胎盘具有主动转运系统如mdr以保护胎体免受某些外源化学物的伤害。胎盘具有生物转化能力，这可防止某些有毒物质到达胎体。母体和胚胎的组织成分的差别是胎盘屏障的另一个原因56（三）其他屏障血-眼屏障(血－房水、血－视网膜和血－玻璃体屏障)，血-睾丸屏障等可以保护这些器官减少或免受外来外源化学物的损害。（三）其他屏障57四．特殊的膜转运机制

某些细胞具有特殊的膜主动转运机制，主动摄取毒物或排出毒物，使这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒物的损伤。四．特殊的膜转运机制58

第四节排泄

排泄(excretion)是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要经肾脏随尿排出、经肝脏通过消化道随粪便排出和经肺随呼出气体排出。另外，可随细胞的衰老脱落而排出，也可随各种分泌液如汗液、乳汁、唾液排出。第四节排泄排泄(excretion)是外源59一．肾脏排泄肾是极有效的排泄器官，安静情况下流经肾脏血流量约180L/d，肾脏有100万个肾单位用于排泄。涉及肾小球的被动滤过；肾小管的重吸收和主动分泌。一．肾脏排泄60（一）肾小球滤过外来化合物及代谢物和机体生理过程所需物质，流经肾小球毛细血管并被滤过，其毛细血管具有7～10nm的微孔，可过滤分子量＜60000的物质。约有20%的游离型外源化学物由血浆水携带进入肾小球滤液。（一）肾小球滤过61

（二）肾小管重吸收：水、氯化物、尿素从亲水孔道。由于原尿中水被吸收，脂溶性物质的浓度增高，可经被动扩散重吸收；一些维持正常生理功能的物质，如氨基酸、葡萄糖由载体转运方式重吸收；尿呈酸性时，有利于碱性毒物的解离和排出，呈碱性时则酸性毒物较易排出。

（二）肾小管重吸收：62

（三）肾小管分泌：外源化学物也可通过主动分泌进入尿液排泄。肾近曲小管上皮细胞可通过两个主动转运系统，一旦外源化学物进入肾小管细胞，就会通过多药耐受蛋白（mdr蛋白）和多耐受药物蛋白（mrp蛋白）排入管腔。相反，有机阳离子转运体（octn2）和多肽转运体（PEP2）从肾小管腔中将化学物质重吸收。（三）肾小管分泌：63

不管那种方式排出毒物，尿中毒物浓度一般与血中浓度成正相关。

64二．粪便排泄研究不很清楚。粪便排泄包括外源化学物未吸收的部分、胆汁排泄、肠内排泄、肠道菌群。（一）未吸收的食物与食物混合的外源化学物未吸收的部分就构成了大部分化学物质在某种程度上的粪便排泄。二．粪便排泄65（二）胆汁排泄

外来化学物在肝脏先经生物转化，其代谢产物可被肝cell直接排入胆汁，经胆汁途径的排泄可能是外源化学物及其代谢物粪便排泄的最重要来源。胆汁是很多结合产物(如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物)的主要排泄途径。（二）胆汁排泄66根据在胆汁/血浆中浓度比值可分为三类：A类物质其比率几乎为1，包括钠、钾、葡萄糖、汞、铊、铯和钴。B类物质在胆汁和血浆中比值远大于1（通常在10到1000间），包括胆汁酸、胆红素、磺溴酞、铅、砷、锰和许多其他外源化学物，大部分B类物质是通过主动转运通过肝细胞的两侧排泄到胆汁。C类物质的比值低于1（如：菊粉、白蛋白、锌、铁、金和铬）。

但化合物经胆汁排泄的重要性不一定取决于其在胆汁中高度富集。根据在胆汁/血浆中浓度比值可分为三类：67

随胆汁进入小肠的外来化合物，可能有二条去路：1、随粪便排出体外。2、进入肝肠循环：部分代谢产物，由于肠液或细菌酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收（简单扩散），经门静脉返回肝脏，再随胆汁排泄，即肝肠循环（enterohepaticcirculation）。随胆汁进入小肠的外来化合物，可能有二条去路：68

（三）肠内排泄

粪便中的许多化学物质是直接从血液转运到小肠内的。

※大多通过被动扩散

※小肠细胞的快速脱落肠内排泄是一个较缓慢的过程，仅对于那些生物转化速度低和/或肾或胆汁清除少的化合物，肠内排泄才成为主要排泄途径。在大肠中存在有机酸碱的主动分泌。（三）肠内排泄69

（四）肠内菌群

估计占粪便干重的30%－42%的物质来源于细菌。口服后未吸收部分及胆汁中的外源化学物可被这些肠道微生物摄取并代谢。（四）肠内菌群70三．经肺排泄体温下主要以气相存在的物质及挥发性液体可通过肺排泄。肺排泄是通过单纯扩散进行的，排出速度取决于肺泡两侧气体的分压差。排出速度大致与其吸收速度成反比。因此，在血液中溶解性低的气体经肺快速排泄，而在血液中有更高溶解性的气体经肺排泄速度则非常慢。一些不溶解的颗粒化学物。三．经肺排泄71

四．其它排泄途径

1.消化系统：随唾液、胃液、肠分泌液和胰分泌液排出。多为简单扩散方式。2.乳腺：简单扩散，可排出40多种化学物。3.头发、指甲：富集某些化学物（砷、汞等）。4.汗腺：简单扩散。5.月经等。四．其它排泄途径72

TheendTheend73

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化

第三章74

生物转运(biotranspotation)

外来化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程。生物转化(biotransformation)外来化学物的代谢变化过程。

生物转运(biotranspotation)75

处置(disposition)：

吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢(metabolism)、和排泄(excretion)四个过程（ADME过程）。

消除(elimination)化学毒物的代谢和排泄的合称。※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生

76意义：（1）有助于阐明外源化学物毒作用的机制。（2）有助阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制。（3）可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。

意义：77第一节生物膜和生物转运

生物膜（biomembrane）是将细胞或细胞器与周围环境分割开的半透膜，是细胞膜（cellmembrane,也称质膜）和细胞器膜的总称。生物膜主要由脂质和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖。第一节生物膜和生物转运生物膜（biomembrane78

生物膜的基本结构是一种可塑的、具有流动性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构（流动镶嵌模式，mosaicmodel）。

生物膜的基本结构79液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质80

1.膜的脂质成分连续的脂质双分子层排列。2.镶嵌在脂质中的蛋白成分结构蛋白、受体、酶、载体或离子通道。

3.生物膜的多孔性是某些水溶性小分子化合物的通道。

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生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境；②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所；③内外环境物质交换的屏障。

外源化学物通过生物膜的方式：被动转运、主动转运和膜动转运。生物膜主要有三个功能：82（一）被动转运(Passivetransport)：

包括简单扩散（simplediffusion）、易化扩散(facilitateddiffusion)、滤过（filtration）。

被动转运是顺浓度梯度进行，不消耗能量的。

（一）被动转运(Passivetransport)：83

1、简单扩散(simplediffusion)

又称顺流转运。简单扩散方式的条件是：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物必须有脂溶性；

脂/水分配系数（lipid／waterpartitioncoefficient）是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配系数越大，经膜扩散转运的速率较快。

③外源化学物必须是非解离状态。

1、简单扩散(simplediffusion)84单纯扩散示意图单纯扩散示意图85

特点：

不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响。

注意：分配系数极高的外源化学物易存留在膜内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质，都难以通过。

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2、滤过(filtration)是化学物通过生物膜上亲水孔道的过程。在渗透压梯度和液体静压作用下，大量水可经这些膜孔道通过，同时可作为载体携带小分子化合物或离子滤过。

分子量＜100～200者可通过直径为4nm的孔道。分子量＜白蛋白分子（约60000）者可通过直径为10nm的孔道。2、滤过(filtration)87

3、易化扩散(facilitateddiffusion)或载体扩散、促进扩散。主指亲水化合物通过生物膜由

高浓度--转运→低浓度，有载体（carrier）参加，不需消耗能量，可饱和。一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。

88（二）主动转运(activetransport)

化学物由浓度低--转运→浓度高一侧，引起能量消耗。特点：（1）需有载体参加（2）载体有一定容量，可饱和（3）特殊选择性（4）两种结构相近物质可出现竞争抑制（5）需消耗一定能量

（6）外源化学物可逆浓度梯度转运

（二）主动转运(activetransport)89

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在毒理学上，主动转运方式对于被吸收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。在毒理学上，主动转运方式对于被吸收后化91（三）膜动转运（cytosis）1.胞吞（endocytosis）通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。吞噬（phagocytosis）：对颗粒物胞饮（pinocytosis）：对液滴2.胞吐（exocytosis）（三）膜动转运（cytosis）92第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件93第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件94生物膜对化学物转运的影响，主要是阻留和屏障作用。但另一方面，在化学物通过生物膜的过程中，对膜的结构和功能有可能产生一定的毒作用。生物膜对化学物转运的影响，主要是阻留和屏障作用。95

吸收（absorption）是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤，消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。

第二节吸收

吸收（absorption）第二节吸收96外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应(first-passeffect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，吗啡在小肠粘膜和肝内与葡萄糖醛酸结合。外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始97一.胃肠道吸收

毒物可随食物、水或单独入消化道，毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠。毒物经胃肠道吸收主要涉及被动扩散、膜孔滤过、载体中介及吞噬或胞饮。主要以单纯扩散方式吸收。一.胃肠道吸收

毒物可随食物、水或单独入消化道，98

1、在胃肠吸收的原因：(1)

小肠有无数皱褶和突起的绒毛，绒毛内含有毛细血管网包绕的淋巴管网。小肠总面积达300m2。绒毛和微绒毛使表面积增加了600倍，大大提高有效接触面积。(2)

胃肠各段具有不同的PH，胃为2.0+,肠为6.6+，结肠为8.0+，所以有机酸、有机碱可分别在胃肠内通过简单扩散吸收。(3)

经膜孔滤过:小肠上亲水孔道为4nm，主要见于分子量较小的水溶性分子。1、在胃肠吸收的原因：99

(4)

哺乳动物胃肠具有吸收营养物和电解质多种特殊转运系统(嘧啶转运系统、铁转运系统、钙转运体)，有些毒物可经过竞争主动转运系统而吸收。(5)

肠黏膜上皮细胞还具有吸收某些固体微粒的能力，这种颗粒通过吞噬和包饮而进入肠细胞，现证明直径可达数百nm。如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶。

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2.影响化学物吸收的因素（1）化学物质的理化性质：溶解度和分散度。（2）肠道蠕动情况：一般认为蠕动↓，毒物接触延长，吸收率↑。（3）胃肠道酸碱度。（4）其他原因：饥饿、胃排空减慢、胃肠道菌群。（5）多药耐受转运体（mdr）：把秋水仙碱、环胞霉素、长春新碱等化学物质排回肠腔。2.影响化学物吸收的因素101二．经呼吸道吸收

空气中化学物进入机体的主要途径。以肺泡吸收为主，经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。二．经呼吸道吸收102

（1）气体（gas）和蒸气（vapor）主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。受以下因素影响：A．取决于肺泡与血液中的浓度差

血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）:呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为～。此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。（1）气体（gas）和蒸气（vapor）103

血气分配系数低的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量（灌注限制性），在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min。血气分配系数高的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率和深度（通气限制性），在血液和气相之间达到平衡的时间至少为1h。

104

B．取决于气态物在血液中的溶解度溶解度越大，越易被吸收。一般水溶性大的物质在血液中的溶解度大。

C．取决于毒物分配到其它组织的速度和排泄快慢。D．化学物水溶性不同，在呼吸道吸收部位不同。B．取决于气态物在血液中的溶解度105(2)气溶胶(aerosol)首要条件是附着在呼吸道表面。机理：A．离心力与惯性冲击（inertialimpaction）；B．重力沉降(sedimentation)；C．布朗运动或扩散(diffusion)

附着粒子去向：吸收入血;咳出或吞入消化道;阻留；进入淋巴间隙或淋巴管。影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。(2)气溶胶(aerosol)106第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件107不同直径的气溶胶颗粒可达肺脏的部位30μm——气管分支部；10μm——终末支气管；3μm——肺泡管；1μm——肺泡管和肺泡囊；0.3μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.1μm——部分沉积在肺泡，65%再呼出；0.03μm——部分沉积在肺泡，34%再呼出。不同直径的气溶胶颗粒可达肺脏的部位108（三）经皮（skin）吸收

皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮吸收是外来化学物透过完整皮肤进入血液的过程。

（三）经皮（skin）吸收皮肤是一个十分109第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件1101、经皮吸收的途径(1)

表皮脂质屏障：需通过紧密排列的角质层（限速屏障），再经多层细胞达到真皮，最后进入血液。(2)通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表皮屏障，直接进入血液。仅占皮肤表面的0.1～1%，不占主要地位。1、经皮吸收的途径1112.经皮吸收一般分为两个阶段或两相（即穿透相和吸收相）

第一阶段

主要以简单扩散方式透过角质层的阶段。极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散;而非极性分子则溶解于并扩散通过蛋白细丝间脂质基质。非极性毒物的扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比。脂溶性物质越大穿透力越强；非脂溶性物质，特别是分子量大于300者不易通过。2.经皮吸收一般分为两个阶段或两相（即穿透相和吸收相）112

第二阶段包括毒物扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动、与真皮成分的相互作用以及化学物的水溶性。

113

3.

影响皮肤吸收的因素：1）外来化学物的理化性质：分子量大于300的物质不易通过无损的皮肤。2）角质层厚度：人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊>腹部>额部>手掌>足底。

3.

影响皮肤吸收的因素：1143）外来化学物的脂溶性：一般来说与oil/water分配系数成正比。经完整皮肤吸收，化学物必须具有高脂溶性和高水溶性，且脂/水分配系数接近于1的化学物最易经皮吸收。4）皮肤完整性5）其他：潮湿、高劳动强度、高温、强辐射、物种等。3）外来化学物的脂溶性：115四．其他途径吸收眼、鼻泪管、鼻腔；实验：腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。四．其他途径吸收眼、鼻泪管、鼻腔；116

第三节分布

毒物的分布(distribution)：是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液和分布至全身各组织细胞的过程。淋巴液的流动第三节分布

毒物的分布(dist117

——在机体各部位的分布是不均匀的。——器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。——再分布（redistribution）。——不同化学物其特性不同有不同的分布。（如其在血液中存在的形态及穿透生物膜的能力等）

118二．毒物在组织中的贮存

贮存库（storagedepot）：指毒物蓄积部位。贮存库中的毒物总是与血浆中的游离型保持动态平衡。外源化学物的贮存具有两重意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量；另一方面可能成为一种游离型外源化学物的来源，具有潜在的危害。二．毒物在组织中的贮存119（一）血浆蛋白质作为贮存库

暂时贮存库。血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是白蛋白的结合量最高。结合型外源化学物由于分子量增大，不能跨膜转运，只能分布于血液中，暂无生物效应，不被代谢排泄，可延缓消除过程和延长外源化学物的毒作用。外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡。（一）血浆蛋白质作为贮存库120外源化学物-蛋白复合物的解离速率以毫秒计。不同的外源化学物与血浆蛋白的结合是有竞争性的。与血浆蛋白结合的差异也可导致外源化学物分布的物种差异。第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化课件121（二）肝和肾作为贮存库肝肾中化学物浓度可远高于血浆中的浓度。原因：1.生物膜的通透性：肝血窦是高度多孔性膜，肝实质细胞膜的通透性较其它细胞膜大。2.一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein）能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。（二）肝和肾作为贮存库122（三）脂肪组织作为贮存库脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。通常对脂肪本身无影响，但当脂肪迅速动用时，可使血中浓度突然增高而引起中毒。（三）脂肪组织作为贮存库123（四）骨骼组织作为贮存库

由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，因此这些物质在骨骼中的浓度很高。如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，使骨氟含量增加，而铅和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。两重性。（四）骨骼组织作为贮存库124三．特殊的屏障

屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。

三．特殊的屏障125（一）血脑屏障（blood-brainbarrier）①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白（mdr蛋白），它可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞（星状细胞）包围。④中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。（一）血脑屏障（blood-brainbarrier）126血脑屏障并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障。它仅表现为较身体其他多数部位的通透性更小。

只有未与血浆蛋白结合的脂溶性物质才易通过。但一些物质可借助特殊转运方式通过。如葡萄糖。血脑屏障并非是对毒物进入中枢神经系统的完全屏障。127（二）胎盘屏障（p1acentalbarrier）

胎盘是由在母体与胎体血液循环之间的多层细胞构成。胎盘屏障的细胞层数随动物物种不同和不同妊娠阶段而各异，一般认为层数越少通透性越强。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘，脂溶性越高，达到母体-胚胎平衡越迅速。（二）胎盘屏障（p1acentalbarrier）128母体和胚胎的组织成分的差别是胎盘屏障的另一个原因，例如胚胎几乎没有脂肪，因此对高度脂溶性物质无蓄积作用，而母体则相反。胎盘具有主动转运系统如mdr以保护胎体免受某些外源化学物的伤害。胎盘具有生物转化能力，这可防止某些有毒物质到达胎体。母体和胚胎的组织成分的差别是胎盘屏障的另一个原因129（三）其他屏障血-眼屏障(血－房水、血－视网膜和血－玻璃体屏障)，血-睾丸屏障等可以保护这些器官减少或免受外来外源化学物的损害。（三）其他屏障130四．特殊的膜转运机制

某些细胞具有特殊的膜主动转运机制，主动摄取毒物或排出毒物，使这些细胞成为靶细胞或使细胞避免毒物的损伤。四．特殊的膜转运机制131

第四节排泄

排泄(excretion)是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要经肾脏随尿排出、经肝脏通过消化道随粪便排出和经肺随呼出气体排出。另外，可随细胞的衰老脱落而排出，也可随