药学导论-药理学课件

药学导论

——药理学

2014.10药学导论

——药理学

2014.10大家一起来讨论所有药物都需要经过吸收、代谢吗？抗肿瘤药物的生物烷化剂毒性较大，产生毒性的原因是什么？为什么黄曲霉素具有强致癌性，它在体内发生了什么样的代谢过程？服用头孢类药物期间饮酒可能致死，其原因是什么？大家一起来讨论所有药物都需要经过吸收、代谢吗？一、概述药理学（pharmacology）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。基础医学————临床医学

桥梁学科医学————药学理论科学实践科学一、概述药理学（pharmacology）基础医学————3药物作用的两重性：既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又有对机体不利的不良反应。一、概述药物大剂量毒物小剂量1.能损害人体健康的化学物质。2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。药物作用的两重性：既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又4一、概述药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄一、概述药物效应动力学药物代谢动力学（Pharmacoki5一、概述药理学的任务：阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据研究开发新药不可缺少的临床前研究的重要环节为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法一、概述药理学的任务：6一、概述研究方法：以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基础。实验方法（三个水平）：（1）实验药理学方法：用健康整体、离体组织、细胞等观察药物作用。（2）实验治疗学方法：用动物病理模型、器官，在体内外观察药物作用。（3）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药物的有效性和安全性。一、概述研究方法：以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基7一、概述发展历史：远古时代，人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen“恶液质唯心学说”，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。一、概述发展历史：8一、概述英国解剖学家W.Harvey

（1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。十八世纪，意大利生理学家Fontana（1720～1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出结论认为：天然药物都有其活性成分，并且选择性作用于机体某个部位而引起典型反应。十九世纪开始的，Buchheim（1820-1879）在德国建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。一、概述英国解剖学家W.Harvey

（1578-16579二、药物效应动力学(一)、药物的作用(二)、药物的不良反应(三)、药物剂量—效应关系（量—效关系）(四)、药物的作用机制(五)、受体学说二、药物效应动力学(一)、药物的作用10二、药物效应动力学(一)、药物的作用1、药物作用和药理效应（1）药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应的专一性选择性（selectivity）二、药物效应动力学(一)、药物的作用11二、药物效应动力学（2）药理效应：引起的机体反应（结果）

机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高惊厥

兴奋镇静原有功能水平苏醒抑制原有功能水平降低麻痹二、药物效应动力学（2）药理效应：引起的机体反应（结果）原12二、药物效应动力学2、治疗效果（疗效，therapeuticeffect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。（1）对因治疗：消除原发致病因子，使疾病得到彻底治愈。又称治本。如抗生素消除体内致病菌

（2）对症治疗：改善疾病症状，解除病人痛苦。如小儿感冒发热：病因是病毒、细菌←用抗病毒和抗菌药物症状是发热---惊厥（抗惊厥药）---死亡↑用解热镇痛药（阿司匹林）二、药物效应动力学2、治疗效果（疗效，therapeutic13二、药物效应动力学（二）、不良反应（Adversereaction）定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应。①副反应（sidereaction）药物在治疗剂量出现的与用药目的无关的作用。

治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可避免，随用药目的不同而改变。②毒性反应（toxicreaction）药物在剂量过大或在体内蓄积过多时发生的危害性反应。用量大，可预知，应避免。二、药物效应动力学（二）、不良反应（Adversereac14二、药物效应动力学3.后遗效应(residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.停药反应（withdrawalreaction）指骤然停用某种药物而引起的不良反应。5.变态反应（allergicreaction）指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。

特点：免疫反应与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效二、药物效应动力学3.后遗效应(residualeffec15二、药物效应动力学特异质效应（adversereaction）：由于用药者有先天性遗传异常，对于某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与某些常人不同的反应。

首剂效应（Firstdosephenomenon）：首剂药物引起强烈效应的现象。继发反应(secondaryreaction)：指不是由于药物直接作用产生，而是因药物作用诱发的反应。

二、药物效应动力学特异质效应（adversereacti16二、药物效应动力学药物依赖性（drugdependence）：指躯体和药物相互作用而引起的精神方面和躯体方面的改变，并在行为上常常有为了再度体验这些药物精神效果，有时为了避免没有药物而产生的不快感，而周期地、持续地使用药物这一种强迫性愿望的特征。

二、药物效应动力学药物依赖性（drugdependence）17阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品18（三）、药物剂量与效应关系定义：量效关系——药理效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应随剂量（或浓度）增加而相应增加，二者之间的关系以图解制成的曲线，称量效曲线。阈剂量（最小有效量）效能(最大药理效应)效价二、药物效应动力学（三）、药物剂量与效应关系阈剂量（最小有效量）二、药物效应动19（四）、药物作用的机制是解释药物如何发挥作用的理论，有助于理解药物的防治作用和不良反应的本质，从而为合理用药、安全用药提供理论依据。1、理化性质的改变：如：抗酸药多为无机弱碱性药物，可中和胃酸，用于治疗消化性溃疡。2、参与或干扰细胞代谢过程：如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。二、药物效应动力学（四）、药物作用的机制二、药物效应动力学20

3、影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合成发挥解热镇痛、抗炎作用。4、影响细胞离子通道：抗心律失常药可分别影响钠、钾、钙通道从而纠正心律失常。5、影响酶活性：磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶。6、影响免疫机制:除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。二、药物效应动力学3、影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合21（四）、药物作用的受体机制1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质。二、药物效应动力学（四）、药物作用的受体机制二、药物效应动力学221、两个基本特点：①特异性识别与之相结合的配体或药物的能力②药物—受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系2、三种学说：

①占领学说(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，被占领的受体数量越多，药物作用越强。但这种学说不能解释拮抗药等现象。现认为还存在不与药物结合的储备受体。二、药物效应动力学1、两个基本特点：二、药物效应动力学23

②速率学说(ratetheory)：1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是取决于药物与受体结合的速率与解离速度。激动药结合和解离的速率均较快；部分激动药结合快，解离慢；拮抗药结合快，解离很慢。但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用。

③二态学说(twostatetheory)：或称变构学说，认为受体有两种构象状态，即活化状态(R*)和静息状态(R)。二者可相互转变，保持动态平衡状态。二、药物效应动力学②速率学说(ratetheory)：1961年P24

3、受体的特点：①灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。②特异性引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相似，故均能兴奋β受体。二、药物效应动力学3、受体的特点：二、药物效应动力学25③饱和性受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。④可逆性配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离⑤多样性同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，由受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中。二、药物效应动力学③饱和性二、药物效应动力学264、受体与药物结合药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：①亲和力(affinity)，是指药物与受体结合的能力作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素。②内在活性(intrinsicactivity)，是药物本身内在固有的药理活性——是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力（效能）。二、药物效应动力学4、受体与药物结合二、药物效应动力学275、作用于受体的药物分类（1）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。①完全激动剂（fullagonist）:有较强亲和力和较强的内在活性(=1),与受体结合后激动受体产生较强的效应。

②部分激动药（Partialagonist）：有较强亲和力,但内在活性不强(0<<1),与受体结合后，产生较弱的激动效应，与激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应。二、药物效应动力学5、作用于受体的药物分类二、药物效应动力学28

（2）拮抗药（Antagonist）:有较强的亲和力而无内在活性（

=0），能结合受体，其本身不产生作用。但却能阻断激动剂与受体结合,拮抗激动剂的作用。（产生与激动剂相反的作用）①竞争性拮抗药(competitiveantagonist)，可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的二、药物效应动力学（2）拮抗药（Antagonist）:有较强的亲和力而无29②非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。二、药物效应动力学②非竞争性拮抗药(noncompetitiveanta30三、药物代谢动力学当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、代谢和排泄。三、药物代谢动力学31第三节药物代谢动力学（一）、药物的跨膜转运（二）、药物的体内过程（三）、药物的消除与蓄积三、药物代谢动力学第三节药物代谢动力学三、药物代谢动力学32药物吸收游离药物靶组织结合游离储存组织结合游离结合药物代谢产物排泄生物转化代谢产物排泄排泄血浆分布分布药物吸收游离药物靶组织储存组织结合药物代谢产物排泄生物转化代33（一）、药物的跨膜转运

药物的吸收、分布、转化和排泄的共同特点是在体内均需药物转运（transport）。药物转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，也称跨膜转运。生物膜是细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、核膜、溶酶体膜）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘）蛋白质和液态的脂质双分子层(主要是磷脂)所组成。三、药物代谢动力学（一）、药物的跨膜转运三、药物代谢动力学34载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运H2O

CO2CO乳酸尿素VitA、巴比妥葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca载体转运简单扩散滤过载体转运H2OCO2COVit35三、药物代谢动力学1、滤过（Filtration）

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。

肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。三、药物代谢动力学1、滤过（Filtration）362、简单扩散(Simplediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关三、药物代谢动力学2、简单扩散(Simplediffusion)三、药物代谢373、主动转运(Activetransport)

需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。

特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性三、药物代谢动力学3、主动转运(Activetransport)三、药物代38（二）、体内过程1、吸收(absorption)：指药物由给药部位进入血液循环的过程。吸收快慢影响起效快慢；吸收程度影响效应强弱。常用给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入>腹腔注射>舌下含服>肌肉注射>皮下注射>口服给药>直肠给药>皮肤贴剂。临床急救常采用静脉给药，口服给药最为常用，简便、安全。三、药物代谢动力学（二）、体内过程三、药物代谢动力学392、分布(distribution)：药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。血药浓度与分布在靶器官的浓度成一定的比例；在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。三、药物代谢动力学2、分布(distribution)：药物吸收后随血液循环到40影响分布的因素：①多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合游离型产生药物作用暂时灭活，不产生疗效，暂时性贮存库结合型不能通过生物膜妨碍分布特点：可逆性、可饱和性、非特异性、竞争性。三、药物代谢动力学血液中药物浓度影响分布的因素：三、药物代谢动力学血液中药物浓度41②器官血流量除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高③组织亲和力某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高例：四环素

沉积于新形成的骨和牙组织中氯喹在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高出20～200倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。

硫贲妥脂溶性高，脂肪组织浓度高（再分布）利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物三、药物代谢动力学②器官血流量三、药物代谢动力学42④环境PH和药物理化性质药物分子大小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布。

具有实际意义的是：碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。三、药物代谢动力学④环境PH和药物理化性质三、药物代谢动力学43体内屏障

血脑屏障是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞三者之间隔膜的总称，这种膜是很紧密的。(由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障）由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。三、药物代谢动力学体内屏障三、药物代谢动力学44胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，所以妊娠时应注意只是药物进入胎儿的速度慢一些。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。三、药物代谢动力学胎盘屏障三、药物代谢动力学45血眼屏障吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液，故作用于眼的药物多以局部应用为好。与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物易通过血眼屏障。三、药物代谢动力学血眼屏障吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低463、药物代谢（drugmetabolizingprocess）又称：生物转化（biotransformation）药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。作用：与药理作用密切相关：临床意义药物从机体的排出：代谢产物的极性增加，有利于从机体排出主要部位：肝脏、胃肠道三、药物代谢动力学3、药物代谢（drugmetabolizingpro47首过效应（FirstPassEffect），又称第一关卡效应、首关效应。是指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象。

有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降。避免方法：舌下、直肠、经皮、经鼻、口腔粘膜三、药物代谢动力学首过效应（FirstPassEffect），又称第一关卡48药物代谢的临床意义：Ⅰ.使药物失去活性

可卡因爱康宁苯甲酸甲醇三、药物代谢动力学药物代谢的临床意义：可卡因爱康宁苯甲酸甲醇三、药物代谢动力学49Ⅱ.使药物降低活性海洛因吗啡N-去甲吗啡Ⅲ.使药物增强活性三、药物代谢动力学Ⅱ.使药物降低活性海洛因吗啡N-去甲吗啡Ⅲ.使药物增强活性三50Ⅳ.使药理作用激活三、药物代谢动力学Ⅳ.使药理作用激活三、药物代谢动力学51正常组织酶肝脏酶酶正常组织磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥Pro-prodrugⅤ.产生毒性代谢物三、药物代谢动力学正常组织酶肝脏酶正常组织磷酰胺氮芥丙烯醛去甲氮芥Pro-pr52药物代谢的药学意义：吸收的药物在体内并不一定都经过代谢，不代谢的药物，以原型排出体外，有些药物部分代谢；影响药物作用的强弱和持续时间的长短；影响药物治疗的安全性。

设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量；制剂处方设计、工艺和指导临床应用。三、药物代谢动力学药物代谢的药学意义：三、药物代谢动力学53药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

三、药物代谢动力学药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第54第Ⅰ相生物转化：第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。三、药物代谢动力学第Ⅰ相生物转化：三、药物代谢动力学55细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）水解酶（hydrolases）酶的分类三、药物代谢动力学细胞色素P450酶系（cytochromeP450enz56Ⅰ、细胞色素P450酶系

（cytochromeP450enzymesystem）细胞色素P450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。

CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶。需辅酶NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。三、药物代谢动力学Ⅰ、细胞色素P450酶系

（cytochromeP45057CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

三、药物代谢动力学CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个58药物相互作用：当两个药物由同一酶代谢时，若这两个药同时使用，则其中一个药物会降低CYP450对另一个药物的代谢，使另一个药物的体内浓度增加，可能会增加其药效和毒性。三、药物代谢动力学药物相互作用：三、药物代谢动力学59Ⅱ、还原酶系

还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系；具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶；谷胱甘肽氧化还原酶（glutathioneoxidoreductase）；醌还原酶三、药物代谢动力学Ⅱ、还原酶系

还原酶系主要是催化药物在体内进行还60Ⅲ、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶。三、药物代谢动力学Ⅲ、过氧化物酶和单加氧酶三、药物代谢动力学61单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶。

FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。三、药物代谢动力学单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶（FMO62

Ⅳ、水解酶（hydrolases）水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等，它们和酯水解酶的作用相似。三、药物代谢动力学Ⅳ、水解酶（hydrolases）三、药物代谢动力学63第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。反应类型：氧化反应、还原反应、脱卤素反应、水解反应。三、药物代谢动力学第Ⅰ相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药64(一)、氧化反应（oxidations）1．芳环及碳-碳不饱和键的氧化（1）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。

三、药物代谢动力学(一)、氧化反应（oxidations）三、药物代谢动力学65含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。三、药物代谢动力学含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲66（2）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平。三、药物代谢动力学（2）含烯烃和炔烃药物的代谢：三、药物代谢动力学67烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。三、药物代谢动力学烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，682．饱和碳原子的氧化含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。三、药物代谢动力学2．饱和碳原子的氧化三、药物代谢动力学693．含硫化合物的氧化含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应─S-脱烷基、氧化脱硫和S-的氧化。（1）S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-甲基得巯嘌呤。

三、药物代谢动力学3．含硫化合物的氧化三、药物代谢动力学70（2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。

硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-单氧化物，进而转化为S-双氧化物。这些S-氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥经氧化脱硫生成戊巴比妥。三、药物代谢动力学（2）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（C=S）和71（3）S-氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍。三、药物代谢动力学（3）S-氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱S-烷基代谢外，还724．醇和醛的氧化含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。

三、药物代谢动力学4．醇和醛的氧化三、药物代谢动力学73（二）、还原反应（reductions）1．羰基的还原酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-（）-代谢物为主；镇痛药S-（+）-美沙酮经代谢后生成3S，6S--（）-美沙醇。acetohexamideS-（）-代谢物三、药物代谢动力学（二）、还原反应（reductions）acetohexam742．硝基的还原

芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。三、药物代谢动力学2．硝基的还原三、药物代谢动力学75还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。

三、药物代谢动力学还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。三、药物代谢动763．偶氮基的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。三、药物代谢动力学3．偶氮基的还原三、药物代谢动力学77

例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。后两者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、药物代谢动力学例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成78(三)、脱卤素反应（dehalogenation）在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。三、药物代谢动力学(三)、脱卤素反应（dehalogenation）三、药物79三、药物代谢动力学抗肿瘤药盐酸氮芥（chlormethinehydrochloride）中的两个氯乙基侧链β-氯离子易离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化作用。选择性很差，毒性较大。三、药物代谢动力学抗肿瘤药盐酸氮芥（chlormethine80抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一。三、药物代谢动力学抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基81(四)、水解反应（hydrolysis）

水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。三、药物代谢动力学(四)、水解反应（hydrolysis）三、药物代谢动力学82第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。三、药物代谢动力学第Ⅱ相生物转化又称结合反应（conjugation），是在酶83药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。三、药物代谢动力学药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原84对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸。三、药物代谢动力学对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对85第Ⅱ相生物转化谷胱甘肽结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合2413356甲基化结合乙酰化结合

氨基酸的结合三、药物代谢动力学第Ⅱ相生物转化谷胱甘肽结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合241861、和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。（UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供体）三、药物代谢动力学1、和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成872、硫酸结合

药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物

3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体。O-葡萄糖醛酸苷化反应和O-硫酸酯反应通常是竞争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。三、药物代谢动力学2、硫酸结合

药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物88

3、氨基酸的结合

与氨基酸的结合反应是许多本身或代谢物含羧酸类药物在体内的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加反应的氨基酸主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。

三、药物代谢动力学3、氨基酸的结合

与氨基酸的结合反应是许多本身或89结合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A上的巯基（CoASH）形成酰化物，该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶的催化下，将其酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨基酸结合物。三、药物代谢动力学结合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先羧酸和辅酶A上的巯基（90

4、谷胱甘肽结合谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。glutathione三、药物代谢动力学4、谷胱甘肽结合glutathione三、药物代谢动力91谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。白消安硝酸甘油酯

morphine

三、药物代谢动力学谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michae92谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行进一步的生物转化，最后谷胱甘肽结合物经降解生成巯基尿酸衍生物的形式被排出体外。三、药物代谢动力学谷胱甘肽结合物的形成不是以此作为代谢的最终形式，而通常是进行93谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如三氯甲烷在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。三、药物代谢动力学谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。当多卤代烃如三氯甲烷在945、乙酰化结合（acetylation）乙酰化反应是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。前面讨论的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。三、药物代谢动力学5、乙酰化结合（acetylation）三、药物代谢动力95乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在酰基转移酶的催化下进行的。acetylCoA三、药物代谢动力学乙酰化反应是以乙酰辅酶A（acetylCoA）作为辅酶，在96首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。

对于碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行，结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺，由于其碱性中等，极易进行乙酰化反应。

三、药物代谢动力学首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后976、甲基化结合（methylation）甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。三、药物代谢动力学6、甲基化结合（methylation）三、药物代谢动力学98甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。SAM三、药物代谢动力学甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（S99影响代谢的因素（一）、剂型因素

1.药物的理化性质对药物代谢的影响

理化性质是药物代谢的决定因素地西泮苯二氮卓类三唑仑三、药物代谢动力学影响代谢的因素地西泮苯二氮卓类三唑仑三、药物代谢动力学1002.给药途径对药物代谢的影响主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶在体内的分布及局部器官组织血流量不同引起。例：普萘洛尔、丙咪嗪三、药物代谢动力学2.给药途径对药物代谢的影响三、药物代谢动力学101三、药物代谢动力学三、药物代谢动力学102丙咪嗪→去甲丙咪嗪腹腔注射：经肝脏代谢后在分布到脑，导致大鼠脑中二者含量相等皮下或肌注：只有原药三、药物代谢动力学丙咪嗪→去甲丙咪嗪三、药物代谢动力学1033.药物剂型对药物代谢的影响

对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大例：不同剂型水杨酰胺硫酸结合物：颗粒剂＞混悬剂＞溶液剂剂

型硫酸结合物(剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0三、药物代谢动力学3.药物剂型对药物代谢的影响剂型硫酸结合物(剂量%1044.剂量对代谢的影响机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应“天花板效应”，药物不管多少种合用，超过一定剂量时，即使再加量也不能增加止痛的效果，反而会明显增加毒副作用。

如：非甾体镇痛药物、中效吗啡样镇痛药三、药物代谢动力学4.剂量对代谢的影响三、药物代谢动力学105口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度三、药物代谢动力学口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸三、药物代谢动力学1065.药物的光学异构特性对药物代谢的影响体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。沙利度胺事件（反应停,1953年合成,57年德国上市,全球４６个国家使用,62年禁用）：镇静药，缓解妊娠妇女的孕吐反应，至少１０万个胎儿死在母亲腹中。在出生的１万余名“沙利度胺婴儿”中，大约一半夭折。绝大多数幸存者四肢残缺或大脑受损---畸胎。90年代以来，又作为抗肿瘤药物。三、药物代谢动力学5.药物的光学异构特性对药物代谢的影响沙利度胺事件（反应停,1076.酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。例：左旋多巴不能同VitB6(多巴脱羧酶辅酶）合用VitB6消化道内的左旋多巴的代谢多巴脱羧酶促进左旋多巴左旋多巴多巴胺（药理作用）多巴胺BBB三、药物代谢动力学6.酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响VitB6消化道内的左旋108甲苯磺丁脲4－羟基甲苯磺丁脲磺胺血药浓度上升甲苯磺丁脲单独甲苯磺丁脲与磺胺合用上升氧化代谢酶151050100010203040minug/ml三、药物代谢动力学甲苯磺丁脲4－羟基甲苯磺丁脲磺胺血药浓度上升甲苯磺丁脲单独甲109（二）、生理因素对药物代谢的影响1.年龄对药物代谢的影响胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20~40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。三、药物代谢动力学（二）、生理因素对药物代谢的影响1.年龄对药物代谢的影响三1104-5岁10-15日1-2日三、药物代谢动力学4-5岁10-15日1-2日三、药物代谢动力学1112.药物代谢酶的活性有性别差异保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。不良反应男性发生率占7.3%,女性则为14.2%。三、药物代谢动力学2.药物代谢酶的活性有性别差异保泰松和氯霉素三、药物1123.种族和个体差异异丁苯丙酸：欧美地区有较大潜在的心血管风险，但在日本、中国等国家则较小。三、药物代谢动力学3.种族和个体差异异丁苯丙酸：欧美地区有较大潜在的心血1134.

饮食对药物代谢的影响（1）、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性（2）、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少（3）、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出三、药物代谢动力学4.饮食对药物代谢的影响三、药物代谢动力学114（4）酒精对药物代谢的影响“双硫仑样反应”三、药物代谢动力学（4）酒精对药物代谢的影响三、药物代谢动力学115（4）酒精对药物代谢的影响乙醇为许多药物的代谢酶诱导剂，可加速一些药物在人体内的代谢转化，降低药效；少量酒精可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，引起一些不良反应；长期饮酒可引起肝脏功能损伤，影响药物的体内代谢；“双硫仑样反应”：应用药物后饮用含酒精的饮品导致体内“乙醛蓄积”的中毒反应。三、药物代谢动力学（4）酒精对药物代谢的影响三、药物代谢动力学1164、排泄是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程也是药物作用彻底消除的过程。（1）肾脏排泄肾脏是药物排泄的主要器官游离的药物①滤过排泄：通过肾小球滤过进入肾小管后，极性高、水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出极性低、脂溶性大的药物则反向血浆扩散（再吸收），排泄减慢②分泌排泄：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制三、药物代谢动力学4、排泄三、药物代谢动力学117（2）胆汁排泄不是药物排泄的主要途径，药物自胆排泄有酸性、碱性、中性三个主动排泄通道有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收——肝肠循环小肠中的药物门V

肝脏体循环胆管洋地黄毒苷约26%进行肝肠循环，如洋地黄中毒，可用消胆胺（肠道不吸收的药物）与之结合，阻断洋地黄的再吸收，从而打断肝肠循环，解除中毒症状三、药物代谢动力学（2）胆汁排泄三、药物代谢动力学118（3）其他途径

乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出。

胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。

唾液和汗腺也可排泄药物粪中药物多数是口服未被吸收的药物

肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径三、药物代谢动力学（3）其他途径三、药物代谢动力学119Thanks！Thanks！120药学导论

——药理学

2014.10药学导论

——药理学

2014.10大家一起来讨论所有药物都需要经过吸收、代谢吗？抗肿瘤药物的生物烷化剂毒性较大，产生毒性的原因是什么？为什么黄曲霉素具有强致癌性，它在体内发生了什么样的代谢过程？服用头孢类药物期间饮酒可能致死，其原因是什么？大家一起来讨论所有药物都需要经过吸收、代谢吗？一、概述药理学（pharmacology）主要研究药物与机体（包括病原体）相互作用及其规律的一门科学。基础医学————临床医学

桥梁学科医学————药学理论科学实践科学一、概述药理学（pharmacology）基础医学————123药物作用的两重性：既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又有对机体不利的不良反应。一、概述药物大剂量毒物小剂量1.能损害人体健康的化学物质。2.较小剂量对机体产生剧烈的毒性作用。药物作用的两重性：既有符合用药目的的对机体有利的防治作用，又124一、概述药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄一、概述药物效应动力学药物代谢动力学（Pharmacoki125一、概述药理学的任务：阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据研究开发新药不可缺少的临床前研究的重要环节为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法一、概述药理学的任务：126一、概述研究方法：以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基础。实验方法（三个水平）：（1）实验药理学方法：用健康整体、离体组织、细胞等观察药物作用。（2）实验治疗学方法：用动物病理模型、器官，在体内外观察药物作用。（3）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药物的有效性和安全性。一、概述研究方法：以机体为对象,以生理、生化、病理学等为基127一、概述发展历史：远古时代，人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。瑞士医生Paracelsus（1493-1541）批判了古希腊医生Galen“恶液质唯心学说”，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。一、概述发展历史：128一、概述英国解剖学家W.Harvey

（1578-1657）发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。十八世纪，意大利生理学家Fontana（1720～1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出结论认为：天然药物都有其活性成分，并且选择性作用于机体某个部位而引起典型反应。十九世纪开始的，Buchheim（1820-1879）在德国建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。一、概述英国解剖学家W.Harvey

（1578-1657129二、药物效应动力学(一)、药物的作用(二)、药物的不良反应(三)、药物剂量—效应关系（量—效关系）(四)、药物的作用机制(五)、受体学说二、药物效应动力学(一)、药物的作用130二、药物效应动力学(一)、药物的作用1、药物作用和药理效应（1）药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）——化学反应的专一性选择性（selectivity）二、药物效应动力学(一)、药物的作用131二、药物效应动力学（2）药理效应：引起的机体反应（结果）

机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高惊厥

兴奋镇静原有功能水平苏醒抑制原有功能水平降低麻痹二、药物效应动力学（2）药理效应：引起的机体反应（结果）原132二、药物效应动力学2、治疗效果（疗效，therapeuticeffect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。（1）对因治疗：消除原发致病因子，使疾病得到彻底治愈。又称治本。如抗生素消除体内致病菌

（2）对症治疗：改善疾病症状，解除病人痛苦。如小儿感冒发热：病因是病毒、细菌←用抗病毒和抗菌药物症状是发热---惊厥（抗惊厥药）---死亡↑用解热镇痛药（阿司匹林）二、药物效应动力学2、治疗效果（疗效，therapeutic133二、药物效应动力学（二）、不良反应（Adversereaction）定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应。①副反应（sidereaction）药物在治疗剂量出现的与用药目的无关的作用。

治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可避免，随用药目的不同而改变。②毒性反应（toxicreaction）药物在剂量过大或在体内蓄积过多时发生的危害性反应。用量大，可预知，应避免。二、药物效应动力学（二）、不良反应（Adversereac134二、药物效应动力学3.后遗效应(residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.停药反应（withdrawalreaction）指骤然停用某种药物而引起的不良反应。5.变态反应（allergicreaction）指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。

特点：免疫反应与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效二、药物效应动力学3.后遗效应(residualeffec135二、药物效应动力学特异质效应（adversereaction）：由于用药者有先天性遗传异常，对于某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与某些常人不同的反应。

首剂效应（Firstdosephenomenon）：首剂药物引起强烈效应的现象。继发反应(secondaryreaction)：指不是由于药物直接作用产生，而是因药物作用诱发的反应。

二、药物效应动力学特异质效应（adversereacti136二、药物效应动力学药物依赖性（drugdependence）：指躯体和药物相互作用而引起的精神方面和躯体方面的改变，并在行为上常常有为了再度体验这些药物精神效果，有时为了避免没有药物而产生的不快感，而周期地、持续地使用药物这一种强迫性愿望的特征。

二、药物效应动力学药物依赖性（drugdependence）137阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品138（三）、药物剂量与效应关系定义：量效关系——药理效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应随剂量（或浓度）增加而相应增加，二者之间的关系以图解制成的曲线，称量效曲线。阈剂量（最小有效量）效能(最大药理效应)效价二、药物效应动力学（三）、药物剂量与效应关系阈剂量（最小有效量）二、药物效应动139（四）、药物作用的机制是解释药物如何发挥作用的理论，有助于理解药物的防治作用和不良反应的本质，从而为合理用药、安全用药提供理论依据。1、理化性质的改变：如：抗酸药多为无机弱碱性药物，可中和胃酸，用于治疗消化性溃疡。2、参与或干扰细胞代谢过程：如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。二、药物效应动力学（四）、药物作用的机制二、药物效应动力学140

3、影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合成发挥解热镇痛、抗炎作用。4、影响细胞离子通道：抗心律失常药可分别影响钠、钾、钙通道从而纠正心律失常。5、影响酶活性：磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶。6、影响免疫机制:除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。二、药物效应动力学3、影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合141（四）、药物作用的受体机制1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质。二、药物效应动力学（四）、药物作用的受体机制二、药物效应动力学1421、两个基本特点：①特异性识别与之相结合的配体或药物的能力②药物—受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系2、三种学说：

①占领学说(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，被占领的受体数量越多，药物作用越强。但这种学说不能解释拮抗药等现象。现认为还存在不与药物结合的储备受体。二、药物效应动力学1、两个基本特点：二、药物效应动力学143

②速率学说(ratetheory)：1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是取决于药物与受体结合的速率与解离速度。激动药结合和解离的速率均较快；部分激动药结合快，解离慢；拮抗药结合快，解离很慢。但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用。

③二态学说(twostatetheory)：或称变构学说，认为受体有两种构象状态，即活化状态(R*)和静息状态(R)。二者可相互转变，保持动态平衡状态。二、药物效应动力学②速率学说(ratetheory)：1961年P144

3、受体的特点：①灵敏性受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。②特异性引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相似，故均能兴奋β受体。二、药物效应动力学3、受体的特点：二、药物效应动力学145③饱和性受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。④可逆性配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离⑤多样性同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，由受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中。二、药物效应动力学③饱和性二、药物效应动力学1464、受体与药物结合药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：①亲和力(affinity)，是指药物与受体结合的能力作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素。②内在活性(intrinsicactivity)，是药物本身内在固有的药理活性——是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力（效能）。二、药物效应动力学4、受体与药物结合二、药物效应动力学1475、作用于受体的药物分类（1）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。①完全激动剂（fullagonist）:有较强亲和力和较强的内在活性(=1),与受体结合后激动受体产生较强的效应。

②部分激动药（Partialagonist）：有较强亲和力,但内在活性不强(0<<1),与受体结合后，产生较弱的激动效应，与激动剂并用还可拮抗激动剂的部分效应。二、药物效应动力学5、作用于受体的药物分类二、药物效应动力学148

（2）拮抗药（Antagonist）:有较强的亲和力而无内在活性（

=0），能结合受体，其本身不产生作用。但却能阻断激动剂与受体结合,拮抗激动剂的作用。（产生与激动剂相反的作用）①竞争性拮抗药(competitiveantagonist)，可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的二、药物效应动力学（2）拮抗药（Antagonist）:有较强的亲和力而无149②非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。二、药物效应动力学②非竞争性拮抗药(noncompetitiveanta150三、药物代谢动力学当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、代谢和排泄。三、药物代谢动力学151第三节药物代谢动力学（一）、药物的跨膜转运（二）、药物的体内过程（三）、药物的消除与蓄积三、药物代谢动力学第三节药物代谢动力学三、药物代谢动力学152药物吸收游离药物靶组织结合游离储存组织结合游离结合药物代谢产物排泄生物转化代谢产物排泄排泄血浆分布分布药物吸收游离药物靶组织储存组织结合药物代谢产物排泄生物转化代153（一）、药物的跨膜转运

药物的吸收、分布、转化和排泄的共同特点是在体内均需药物转运（transport）。药物转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，也称跨膜转运。生物膜是细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、核膜、溶酶体膜）的总称。可以是单层细胞（如小肠上皮）或多层细胞（如皮肤、胎盘）蛋白质和液态的脂质双分子层(主要是磷脂