从最新指南和循证探讨早期7-11课件

从最新指南和循征医学探讨早期PD

的L-DOPA治疗

复旦大学附属华山医院神经科

蒋雨平帕金森病的主要运动发生时间和频率症状出现时间发生率（%）静止性震动就诊诊断时/或晚期70动作徐缓就诊诊断时100强直就诊诊断时90ConnollyBS,LangAE.JAMA.2014;311(16):1670-83.早期PD非运动症状发生时间和频率症状出现时间发生率失眠疾病前或病后25~97疲劳病前起60抑郁病前/或病后25快眼动期睡眠*可以病前或30行为障碍病后15年内30便秘病前/病后>30*REM睡眠中肌肉失张力或肢体乱动和伤人、自伤ConnollyBS,LangAE.JAMA.2014;311(16):1670-83.早期—疾病进展的关键时期临床和影像学数据均表明，诊断后早期是疾病进展的关键时期Shoulsonetal.AnnNeurol2002,51:604-612.ParkinsonStudyGroup.AnnNeurol.

1996Jul;40(1):99-107.ShultsCW,etal.ArchNeurol.

2002

Oct;59(10):1541-50.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.

2002Dec;59(12):1937-43.Fahnetal.NEnglJMed.

2004

Dec9;351(24):2498-508.Olanowetal.LancetNeurol.

2006

Dec;5(12):1013-20.研究药物UPDRS/年DATATOP1司来吉兰12ROADS2拉扎贝胺8QE23CoQ109TEMPO4雷沙吉兰8.2ELLDOPA5左旋多巴10.6TCH3466TCH3467.6010080604020未治疗患者

相比未治疗者，左旋多巴长期治疗显著减少PD相关致残率和致死率1-5年6-10年11-15年严重致残率和病死率(%)随访时间左旋多巴治疗患者未治疗患者MaierHoehnMM.JNeuralTransmSuppl,1983,19:253-264.

早期应用左旋多巴治疗15年，显著减少PD患者病死率DiamondSG,MarkhamCH,HoehnMM,etal.AnnNeurol,1987,22:8-12.美国一项多中心研究比较了早期和晚期应用左旋多巴治疗PD的病死率，共纳入359例患者，平均随访15年。研究结果显示：在疾病早期应用左旋多巴治疗的患者，病死率明显低于晚期使用患者。组A：病后1~3年启用左旋多巴治疗组B：病后4~6年启用左旋多巴治疗组C：病后7~9年启用左旋多巴治疗PD病程长并且未应用左旋多巴治疗是危及患者生存期的危险因素1.001.502.002.503.00组A组B组C1.432.42.95监察-预期病死率P<0.0001P=0.0376左旋多巴15年治疗后的死亡率分析PD-LIFE：正在进行的多中心前瞻性研究未接受治疗的患者生活质量明显比接受治疗患者差基线9186050403020100随访时间（月）PDQ-39单项指标恶化未治疗患者任何一种单药抗PD治疗GrossetD,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.

2007May;78(5):465-9.

N=198帕金森病治疗用药原则治疗达到的目标有效改善症状提高工作能力提高生活质量中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2014;47(6):1-6.中国帕金森病治疗指南（第三版）金刚烷胺抗胆碱能药β-阻断剂DR激动剂MAOBIsCOMTIs复方左旋多巴对PD运动症状L-dopa有效级别最高,优于其他抗PD药物PD运动症状药物治疗评价ConnollyBS,LangAE.JAMA.2014;311(16):1670-83.有效级别（1-5，1代表最有效，5代表效果最差）该综述搜寻了PubMed1985年1月~2014年2月所有英文以人为研究对象的PD药物治疗文献以及Cochrane图书馆的所有数据，并依据AAN指南证据级别和每个课题最高质量证据对文献进行了分级（ClassⅠ~Ⅳ,I和II级证据为RCT研究，III级证据为其他的对照研究，Ⅳ级为其他研究），并使用AAN指南标准对推荐意见进行分级。2014JAMA帕金森病药物治疗综述Zhangetal.BMCResearchNotes2014,7:65.2006年12月-2007年5月中国4个地区901例帕金森病患者，对PD临床特点、药物应用、运动并发症进行大规模的横断面调查。患者年龄在30-88岁间，病程时间中位数50个月，多数患者（81.8%）使用左旋多巴，LD/DCI剂量中位数为375mg/d，

平均使用时间为29.5个月。延迟启用L-dopa/DCI（>12个月）并不能降低异动症或运动并发症的发生；与非左旋多巴起始治疗的帕金森病患者相比，左旋多巴(OR0.46;95%CI0.22-0.95)或左旋多巴合并其它药物(OR0.41;95%CI0.19-0.87)起始治疗的患者其异动症要少。早期小剂量L-Dopa起始治疗不增加异动症发生早期小剂量L-Dopa起始治疗不增加异动症发生左旋多巴剂量<400mg/d时，异动症发生风险最低无异动症患者比例（%）组1,<400mg/d;组2,400mg/d;组3,401-600mg/d;组4,>600mg/d.总体P<0.001745例PD患者根据左旋多巴使用剂量分成4组，观察患者异动症的发生情况。结果显示，左旋多巴剂量<400mg/d时，异动症发生风险最低。WarrenOlanowC.MovDisord.2013Jul;28(8):1064-71.组1,<400mg/d;早期PD患者L-dopa起始治疗，长期获益良好结果：接受左旋多巴治疗的患者平均PDQ-39评分相较于非左旋多巴治疗高1.8分（

p=0.005），平均EQ-5D评分较非左旋多巴治疗组高0.03分（P=

0.0002）结论：早期PD患者L-dopa起始长期治疗，显著改善患者生活质量。PDQ-39评分EQ-5D评分

实用性、开放标签、随机研究1620例英国新诊断的PD患者左旋多巴治疗组(n=528)，剂量347mg~531mg/d非左旋多巴治疗(DR激动剂组，n=632，剂量96mg/d~526mg/d；MAOBI组，n=460，剂量131mg/d~489mg/d)随访7年，中位随访3年Lancet.2014Jun10.pii:S0140-6736(14)60683-8.PDQ-39：帕金森病生活质量问卷EQ-5D：

欧洲五维健康量表早期起始L-dopa治疗，患者因副反应和疗效不足而停药的比例更低，长期治疗依从性更佳左旋多巴组更少患者停止治疗72%50%p<0.00017%DR激动剂左旋多巴MAOBI上述同一研究中，就依从性而言，相比左旋多巴（7%）治疗，使用DR激动剂（50%）和MAOBI（72%）治疗的患者停药可能性更大，p<0·0001。相比左旋多巴治疗528例的11例（2%），使用DR激动剂治疗632例的179例（28%），使用MAO-Bi治疗460例的103例（23%）因为副作用停药的比例更大，p<0·0001。相比左旋多巴治疗528例的5例（1%），使用DR激动剂治疗632例的35例（6%），使用MAO-Bi治疗460例的78例（17%）因为疗效不足的比例更大，p<0·0001Lancet.2014Jun10.pii:S0140-6736(14)60683-8.左旋多巴组因副反应和疗效不足停药的概率更低患者停止治疗百分比患者停药百分比*副作用主要为心理、睡眠障碍和胃肠道紊乱左旋多巴治疗改善患者认知功能NeurodegenerDis.2013;11(2):102-11.正常组左旋多巴组对照PD组DR组刺激-反应学习评估结果工作记忆评估结果正确率正确率Block计数Block计数该研究纳入了1988~2010年间32篇研究左旋多巴或多巴胺受体激动剂的认知功能影响文献，研究对象包括PD患者、卒中患者、健康人群以及动物模型等，用药方式包括单药治疗或LD和DR激动剂联合治疗。通过使用基底神经节（BG）和前额叶皮层（PFC）多巴胺计算机模型来探寻左旋多巴和DR激动剂对患者认知功能的影响及机制。结果显示，左旋多巴可明显改善患者刺激-反应学习和工作记忆功能，而DR激动剂使刺激-反应学习功能恶化，不改善患者工作记忆功能。DA起始治疗早期PD患者，随疾病进展需要加用L-dopa治疗CALM-PD1:普拉克索vs左旋多巴0562:

罗匹尼罗vs左旋多巴CALM-PD：多中心、平行组、双盲、随机对照研究纳入301例需多巴胺能治疗的早期失能PD患者，随机使用普拉克索或左旋多巴-卡比多巴进行起始治疗，普拉克索组按需添加左旋多巴控制症状。056试验：前瞻性随机双盲研究研究共纳入268例早期PD患者，随机使用罗匹尼罗或左旋多巴控制症状，罗匹尼罗组按需加用LD。随访时间为期5年。4年随访期间普拉克索起始治疗组72%患者需要加用左旋多巴5年随访期间罗匹尼罗起始治疗组66%患者需要加用左旋多巴ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;284:1931-1938RascolO,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1484–1491.非LD治疗患者换用或加用LD为常用临床治疗手段2013年EFENS指南对未用多巴胺能治疗的患者如果患者初始用MAO-Bi和/或抗胆碱能药物治疗，在疾病进展到上述药物治疗无效时，须加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗（GPP）联合治疗添加左旋多巴与其他抗PD药物联合治疗是常用的改善症状控制手段（GPP）FerreiraJJ,etal.EurJNeurol.2013Jan;20(1):5-15.L-Dopa治疗后长期症状群发生时间和发生率症状治疗后发病时间发生率运动症状波动3~5年4~6年时，409~15年时，70异动症3~5年4~6年时，359~15年时，>85行为控制障碍1任何病程中15多巴胺失调症状群2、反复无目的行为任何病程中至多4恶心突然15幻觉老年患者出现早、一般病程晚期20年时，>70,一般1/3注：1.病理性赌博和购物，性功能亢进、多食。2.过量应用多巴按类药物（L-Dopa、阿朴吗啡）表现。ConnollyBS,LangAE.JAMA.2014;311(16):1670-83.基于治疗目标和个体化需求选择左旋多巴起始治疗对于早发型早期患者，若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，可首选复方左旋多巴。对于晚发型或有伴智能减退的早期患者，一般首选复方左旋多巴治疗。2014年中国帕金森病治疗指南11、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志.2014;47(6):1-6.2013年EFENS早期未治疗PD的推荐2药物的选择取决于将运动失能改善程度（左旋多巴更好）与运动并发症风险（年轻患者更常见，激动剂可延缓）和神经精神并发症风险（老年和认知损害患者更常见，激动剂更大）进行比较。左旋多巴控制症状更有效（A级）。2