2022逆转和消退动脉粥样硬化斑块的现实：来自IVUS试验的证据(全文)

1、2022 逆转和消退动脉粥样硬化斑块的现实：来自 IVUS 试验的证据（全文）动脉粥样硬化形成机制的研究从 19 世纪开始，从最早的单纯脂质储 积、内皮损伤、内皮功能障碍、平滑肌增殖到慢性炎症假说，各种机制互 相补充，共同构成了目前我们对动脉粥样硬化的认识。从认识动脉粥样硬 化这种疾病开始，我们也开始针对这些病因进行逆转粥样硬化的尝试，目 前认识到的逆转机制有脂质或坏死核心的消退、内皮功能恢复、平滑肌停 止增殖以及炎症消退。目前为止，无论是生活方式干预还是药物治疗均证 明对逆转动脉粥样硬化有益。逆转粥样硬化的获益也非常显著，近期的一 项荟萃分析认为降脂治疗期间动脉粥样硬化体积每减少1% 就可以

2、使心血管事件减少 20%1 。血管内超声 （IVUS ）作为一种冠状动脉内成像技术， 用于观察血管壁的细节并以高重现性测量血管腔和斑块面积 2 。与冠状动 脉造影相比， IVUS 提供了更详细的血管壁信息，包括动脉粥样硬化斑块 的大小和位置、斑块组织特征和血管重塑。 IVUS 成为动脉粥样硬化进展 消退试验中的主要成像工具，因为它能够准确测量斑块体积并提供斑块形 态的定量测量和组织特征 3-4 。1 消退和逆转动脉粥样硬化的机制几项实验研究表明，动物模型显示从高胆固醇饮食变为低胆固醇饮 食，动脉粥样硬化斑块面积可以减少，提示动脉粥样硬化斑块的消退有可 能5。Badimon 等研究显示，斑块脂蛋

3、白环境的改善可以通过减少斑 块内巨噬细胞和泡沫细胞的数量，下调炎症标志物的表达和诱导抗炎标志 物的聚集来快速纠正巨噬细胞含量。病变消退伴随着斑块微环境的有效改 善，特别是血浆中含载脂蛋白 B（apoB ）水平的显著下降和斑块中脂质流 出的显著增加 7。斑块消退是一个协调过程，涉及泡沫细胞和细胞外胆固醇储存的消 耗，通过增强斑块的迁移使巨噬细胞数量逐渐下降，以及用抗炎吞噬细胞 替代炎性巨噬细胞，参与去除坏死物质和组织愈合。因此，使用降脂药物 （如他汀类药物）临床研究的良好结果主要归因于通过减少斑块内巨噬细 胞数量（病变易损性的一个重要特征）来诱导小的易损斑块的稳定性。这 些斑块包含一个大的脂质核

4、心和密集的内膜巨噬细胞簇。此类病变仅占整 个斑块群的 1020% ，但占急性临床事件的 8090% 。2 低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）与动脉粥样硬化消退和逆转相关性Takagi 等8 首次报道了采用 IVUS 观察使用普伐他汀对动脉粥样硬化 消退影响的临床试验。研究结果显示，普伐他汀对动脉粥样硬化进展有显 著地抑制作用， 尽管该研究的目标病变为横截面积。 2002 年， Matsuzaki 等 9 发现在杂合子家族性高胆固醇血症（ HeFH ）患者中使用低密度脂蛋 白（ LDL ）单采术显著抑制和轻微消退动脉粥样硬化斑块。他们还在试验 中测量了目标斑块的横截面积。 GAIN 试验第一次

5、应用灰度 IVUS 测量斑 块体积和斑块特征体积分析。尽管他们无法确定斑块的任何显著消退，但 他们确实发现了灰度 IVUS上的斑块强度增加10。REVERSAL试验比较 了 40 mg 普伐他汀和 80 mg 阿托伐他汀在慢性冠状动脉疾病患者中斑块 体积的变化，研究结果显示，普伐他汀组动脉粥样硬化斑块进展显著减低 了，而阿托伐他汀组患者的 LDL-C 降低到 80 mg/ml 水平时，斑块了停 止进展 11 。ASTEROID 研究是第一项观察他汀是否存在逆转动脉粥样硬化效果 的研究，使用 IVUS 来评估粥样硬化情况，发现每天 40mg 瑞舒伐他汀可 在将 LDL-C 降低一半的同时，使 6

6、4%78% （不同方法评价）的患者动 脉粥样硬化减轻12。ESTABLISH试验通过连续血管内超声分析斑块体积 的变化，探讨了急性冠状动脉综合征（ ACS）患者早期积极他汀类药物治 疗的疗效。研究结果显示，使用 20 mg 阿托伐他汀进行 6 个月的早期积 极降脂治疗，当 ACS 患者的 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 时，斑块体 积显著减少了 13% 。此外， 斑块体积变化百分比与 LDL-C 降低百分比呈 显著正相关，即使在 LDL-C 基线水平较低的患者中也是如此 13 。不同 患者、不同病变对他汀治疗的反应不同。根据尸检数据， ACS 患者的冠脉 狭窄集中于 60%69% 之

7、间，严重狭窄反而不常见，这是由于 ACS 发生 往往与富含脂质、坏死核心大、纤维帽薄的斑块有关，这类斑块在他汀治 疗时容易消退；而对于导致稳定冠脉缺血的稳定斑块，尽管在他汀治疗时 也能逆转，但不如 ACS 患者明显。自从动脉粥样硬化消退的这些早期试验以来，已经在慢性冠状动脉疾病和 ACS 患者中进行了大量使用 IVUS 的临床试验。观察结果一致地发 现，积极的降低 LDL-C 可以减少动脉粥样硬化的进展并导致斑块消退 14 。此外，斑块变化的程度与 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有关。 这些变化在具有更多不稳定斑块的 ACS 患者中更为明显，这些斑块似乎 更容易随着积极的 LDL-

8、C 降低而消退。在 PRECISE-IVUS 试验证明除他 汀外，使用依折麦布可进一步减少斑块体积，并证实了日本人群中积极降 低 LDL-C 治疗的有效性。该研究还发现， ACS 患者的反应比稳定型冠状 动脉疾病患者更大 15 。 GRA-GOV 试验通过血管内超声测量 PCSK9 抗 体对斑块消退的评估，该研究结果显示，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）抑制剂与单独使用他汀类药物相比，在LDL-C水平降低到 36mg/dL 时，动脉粥样硬化开始消退 16 。3 降低血脂稳定动脉粥样硬化斑块在通过积极的降脂治疗使斑块消退的过程中，治疗还可以稳定不稳定 的斑块并逆转血管壁

9、的正向重塑。不稳定斑块的特征是薄的纤维帽、大的 脂质核心和炎症细胞浸润 17 。在具有正重构的血管段中经常观察到不稳 定斑块。降脂治疗可以改变这些特征，使纤维帽增厚，减少脂质核心，并 减少炎症细胞浸润 18 。这代表了血管壁正向重塑过程的逆转。GAIN 试验首次使用灰度 IVUS 报告了斑块特征的变化 19 。2000 年初，开发了几种 IVUS 系统来研究斑块特征。 Kawasaki 等20 使用集成反向散射 IVUS 系统进行研究，结果发现，与对照组相比，他汀类药物治疗组斑块的脂质成分显著减少。 Nasu 等21 报道了使用虚拟组织学 （ VH ）-IVUS 分析了氟伐他汀对冠状动脉斑块的

10、作用，结果发现氟伐他汀显著减少了冠状动脉斑块纤维脂肪组织和斑块体积减少。 Park 等22 发现 瑞舒伐他汀治疗可以改变由 VH-IVUS 估计的非罪犯冠状动脉病变中的 斑块组成和斑块体积。组织学 IVUS 试验的总体结果表明，积极降低 LDL-C 可以减少脂质成分，无论是否减少斑块体积 23 。积极的 LDL-C 降低也会减少血管壁的积极重塑，表现为血管尺寸的缩小。这些变化似乎 与 LDL-C 降低的程度相关，从这个角度进一步强化了“ LDL-C 越低越好” 的理论。4 斑块消退的临床意义以往的研究显示，大部分 ACS、急性心肌梗死、心源性猝死的发病是 因为冠状动脉粥样硬化斑块破裂，血栓形成

11、导致心肌坏死所致。 Nicholls 等24 在他们的 IVUS 试验中发现有斑块进展的患者发生心血管事明显 高于斑块消退患者。 ESTABLISH 试验中经过 4 年的随访发现， 斑块消退 患者的预后明显好于进展患者 25 。尽管几种斑块成像方式无法预测临床 结果，但据报道，冠状动脉成像方式为预测冠状动脉疾病患者的未来临床 事件提供了充分而有力的工具。现有 IVUS 证据提示，降低血脂，主要是使 LDL-C 水平降低到 70 mg/dL 时，冠状动脉粥样斑块停止发展， 不稳定斑块开始稳定、 薄的纤维 帽开始变厚、脂开始变小，斑块内的炎症细胞数量减少，原先易损斑块不 容易破裂了，从而大幅度降低

12、急性心脏事件的发生，降低心血管死亡率。5 未来方向自 1900 年代以来，通过降低血脂来消退动脉粥样硬化一直时一个目 标，早期的实验和流行病学研究表明斑块消退的可能性。从1980 年到2000 年进行了血管造影试验，其总体结果表明，积极改变脂质分布可以 抑制斑块进展并导致动脉粥样硬化斑块发生不同程度的消退。IVUS 的引入进一步促进了对动脉粥样硬化进展和消退的研究。这种方式使我们能够 定量和定性地观察和测量动脉粥样硬化斑块。观察结果一致表明，积极的 降低 LDL-C 可以减少动脉粥样硬化的进展并导致斑块消退。此外，斑块变化的程度与 LDL-C 水平或 LDL-C 降低百分比有关。 值得注意的是

13、，在日本、欧洲和美国血脂的建议中提倡的 LDL-C 达到 70 mg/dL 阈值是 IVUS 观察到的冠状动脉粥样硬化逆转和消退的理论折点 25 。此外，在 IMPROVE-IT 和 FOURIER 研究中尚未确定 LDL-C 降低 获益的最低的阈值水平。 IMPROVE-IT 和 FOURIER 试验发现，无论 LDL-C 水平如何，依折麦布和 evolocumab 均可获得额外益处 25 。通 过积极的 LDL-C 降低治疗使斑块消退的过程也可以稳定不稳定的斑块并 逆转血管壁的正向重塑。对胆固醇吸收（使用依折麦布）和 PCSK9 活性 抑制（使用 evolocumab 或 alirocumab ）的药物为接受他汀类药物治 疗患者的 LDL-C 进一步降低提供了潜在的帮助。由于他汀类药物和依折麦布或 PCSK9 抑制剂的联合治疗比他汀