血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展课件

阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI2增加EpoprostenolThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体HirudinHirugenHirulogArgatroban凝血酶阿昔单抗替罗非班依替巴肽ADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGPIIb-IIIa受体纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路，阻止纤维蛋白原等与该受体的结合，从而快速，完全地抑制血小板聚集阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI211安慰剂较好IIb/IIIa较好试验安慰剂IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACTI1.0%67891.2%IMPACTII0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC0.9%20,186OR&95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.02430天死亡27%P=0.024GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用KongD,etal.AmJCardiol.2003;92:651-6551安慰剂较好IIb/IIIa较好试验安慰剂IIb/IIIa29%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用：30天死亡/心梗发生率9%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用：3新的问题双重抗血小板治疗，尤其是氯吡格雷600mg负荷量应用的现在，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义如何？新型抗栓药物的问世，尤其是比伐卢定临床研究结果的公布（ACUITY、HORIZONS研究）对GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床地位造成冲击。在新型抗栓药物尚不成熟的情况下，如何用好IIb/IIIa受体拮抗剂仍然非常重要。为进一步提高GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床疗效，近年来国内外对其临床应用的途径，时机和剂量进行了较多的临床试验。新的问题双重抗血小板治疗，尤其是氯吡格雷600mg负荷量应用4GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg5氯吡格雷600mg负荷，IIb/IIIa受体拮抗剂意义仍然存在氯吡格雷600mg负荷，IIb/IIIa受体拮抗剂意义仍然存630天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率30天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率7TnI阳性组（n=1049），差异更为明显30天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率TnI阳性组（n=1049），差异更为明显8DEBATERDEBATER9阿昔单抗组及对照组30天靶血管重建失败（TVF）发生率阿昔单抗组及对照组30天靶血管重建失败（TVF）发生率10阿昔单抗组及对照组1年MACE发生率阿昔单抗组及对照组1年MACE发生率11GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg12血小板抑制<95%N=125血小板抑制>95%

N=344

MACE%PCI后早期血小板抑制水平和MACE密切相关

14.4%55%↓P=0.0066.4%

PCI后10分钟的血小板抑制％theGOLDMulticenterStudy<circulation>2001.103:2572—2578血小板抑制<95%血小板抑制>95%PCI后早期血13用药距离发病的时间30天死亡/

心梗绝对下降(%)2.3%

(n=2522) (n=2041) (n=3803) (n=1105)

0%

0.00.51.01.52.02.53.0

<6hours6–12hours12–24hours>24hours

1.7%

2.3%

2.8%

PURSUIT研究：GPIIb/IIIa疗效和应用时机JAMA.2000;284:1549-1558改善近远期临床疗效用药距离发病的时间30天死亡2.3% (14早期应用住院期间严重心脏事件下降

CRUSADE注册研究

4.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死亡/心梗导管室使用(n=3642)早期使用(n=2191)患者5%17%PetersonE.CRUSADEregistrydata.ACCScientificSession;March30-April2,2003;Chicago,Il.早期应用住院期间严重心脏事件下降

CRUSADE注册研究15ADMIRAL研究300患者，AMI<12小时在急诊支架置入前，随机接受阿昔单抗和安慰剂在救护车或急诊室开始用药在导管室或CCU开始用药P<0.05P=NSP=NSP<0.05

Circulation2001;103:2328-2335ADMIRAL研究300患者，AMI<116早期应用阿昔单抗对STEMI患者近期预后的影响，n=1650：早期应用阿昔单抗对STEMI患者近期预后的影响，n=165017TITAN荟萃分析：不同时机应用IIb/IIIa受体拮抗剂对术前TIMI血流的影响术前TIMI2/3级血流比率TITAN荟萃分析：术18常规使用组N=78导管室推注欣维宁10g/kg，之后静脉持续滴注0.15g/kg/min36小时。ASTEMI

年龄<80岁

N=158随机早期使用组N=80急诊室推注欣维宁10g/kg

，之后持续滴注0.15g/kg/min36小时术中鞘管内推注肝素70IU/kg所有患者均在急诊室顿服阿斯匹林300mg和氯吡格雷600mg。术后常规皮下注射低分子肝素5～7天北京朝阳医院：提前应用替罗非班对急性ST段抬高

心肌梗死患者急诊介入治疗疗效的影响研究徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11常规使用组N=78ASTEMI随机早期使用组N=80术中19两组术前TIMI血流的比较徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11P=0.032

P=0.662

P=0.04

两组术前TIMI血流的比较徐立，杨新春等.中华心血管病杂20AMI患者于急救车或基层医院诊断并给予ASA+600mg氯吡格雷+静脉肝素Angiogram替罗非班*安慰剂转运PCIcenterAngiogramTirofibanprovisionalTirofibancont’dON-TIME-2

Ongoing-TirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation

N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25µg/kg&0.15µg/kg/mininfusion早！+大剂量AMI患者于急救车或基层医院诊断并给予Angiogram替罗21PCI术前术后ST段回落情况OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation14.3±9.112.1±9.45.9±8.14.8±6.314.5±9.110.9±9.24.4±5.33.3±4.30.0020.0220.028p=0.84[mm]随机时造影前术后60分钟术后90分钟PCI术前术后ST段回落情况OngoingTirofiba2230天全因死亡率openlabel&double-blind,n=139830天全因死亡率openlabel&double-b2330天无事件生存率OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationP=0.01374.0%66.7%30天无事件生存率OngoingTirofibanIn24安全性终点:出血事件OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation0.1154.0%安全性终点:出血事件OngoingTirofibanI251年全因死亡率

RR:0.78(95%CI:0.53-1.14,p=0.157)RR:0.77(95%CI:0.46-1.29,p=0.276)N=984N=414DoubleBlindOpenLabel-36%-37%ACC2009:1年随访结果公布1年全因死亡率

RR:0.78(95%CI:0.53261年无事件生存率P=0.007openlabel&double-blind,n=1.1551年无事件生存率P=0.007openlabel&27GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg28冠脉内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂Wöhrle：局部高浓度的IIb/IIIa受体拮抗剂，有助于药物进入血栓内部，起到减少血栓负荷，减少微循环栓塞的作用。Circulation.2003;107:1840-1843冠脉内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂Wöh29STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗可以减少30天临床事件ESC2009STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗可以减少30天临30STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗不增加出血事件ESC2009STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗不增加出血事件E31急诊室：阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg嚼服治疗组：首先进行CAG导管室：随机分组对照组：首先静脉应用替罗非班冠脉内应用替罗非班PCI进行CAGPCI10μg·kg-1推注0.15μg·kg-1·min-1维持36小时北京朝阳医院：替罗非班冠脉内应用对急性STEMI急诊介入治疗后心肌组织水平灌注和临床预后的研究杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522急诊室：阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg嚼服治疗组：32MACE事件的风险比校正其它危险因素后，冠脉组MACE发生比静脉组降低了86%

86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522MACE事件的风险比86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血33Waitingfor:Waitingfor:34Waitingfor:Waitingfor:35GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg36常用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂GPIIb/IIIa单克隆抗体：阿昔单抗合成小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂：依替巴肽（肽类）替罗非班（非肽类）与阿昔单抗比较，小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂：半衰期短，停药后血小板功能恢复快抗原性弱，血小板减少症发生率低费用明显低常用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂GPIIb/IIIa单克隆抗体：37对血小板抑制的可逆性%血小板聚集率100806040200061218243036依替巴肽替罗非班阿昔单抗停用药物小时

三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的比较ScarboroughRM,etal.Circulation.1999;100:437-444.对血小板抑制的可逆性%血小板聚集率10080604020038%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=483StentN=401StentN=301PTCAorStentN=2082StentN=400p=0.038p=0.01

以往，STEMI患者PCI中应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的研究以阿昔单抗为主，证据最为充分30天终点事件(死亡,再梗,急诊再血管化)%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=39因此，现有指南对于GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI直接PCI中应用的推荐ESCPCI指南：推荐对于STEMI，阿昔单抗用于直接PCI（Ⅱa

/A）

ACC/AHA/SCAIPCI指南：推荐直接PCI前（无论是否植入支架）尽可能早地开始阿昔单抗（Ⅱa/B）亦可以考虑应用替罗非班或依替巴肽治疗（Ⅱb

/C）近年来，小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI直接PCI中应用的临床研究明显增多因此，现有指南对于GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEM40STEMI急诊PCI中阿昔单抗和依替巴肽的比较STEMI急诊PCI中阿昔单抗和依替巴肽的比较41术后60分钟ST段回落无差异术后60分钟ST段回落无差异426个月临床事件无差异6个月临床事件无差异43安全性终点事件无差异安全性终点事件无差异44血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]45心肌Blush灌注分级无差异心肌Blush灌注分级无差异46近期临床事件无差异近期临床事件无差异47STEMIAllComersPatientsAspirin+Clopidogrel+

UFHIntent-to-stentN~730替罗非班阿昔单抗SESBMSMULTI-STRATEGYTrialDesignSESBMSUniversitàdegliStudidiFerrara-CattedradiCardiologia1:11:11:1ValgimigliM.etalAmHeartJ.2007Jul;154(1):39-45.STEMIAllComersPatientsAspir48初级终点事件：ST回落≥50%的比率无差异初级终点事件：498个月随访死亡/心梗无差异血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]50安全性比较：出血事件无差异替罗非班组血小板减少症发生率低安全性比较：51比较小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STEMI急诊PCI中作用的荟萃分析比较小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STE52荟萃分析结果：6项随机试验(n=2,197)

（5项替罗非班，1项使用依替巴肽）JAmCollCardiol.2009;53:1668-1673.阿昔单抗

(n=1,082)小分子GPIs

(n=1,115)相对危险(95%CI)P

值30天时的死亡率2.2%2.0%1.14(0.64-2.04)0.6630天时的再发心梗1.2%1.2%0.94(0.44-2.04)0.88术后TIMI3级血流89.8%89.1%1.03(0.78-1.36)0.72主要出血事件1.3%1.9%0.69(0.36-1.34)0.27小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STEMI急诊PCI中作用类似荟萃分析结果：6项随机试验(n=2,197)

（5项53替罗非班的剂量问题值得注意的是：上述替罗非班的研究采用的静脉推注剂量均非RESTORE研究采用的10µg/kg剂量，而是所谓的“大剂量（HDB）”：25µg/kg。由于常规推注剂量不能获得满意的早期血小板抑制效果。近年来涉及替罗非班的临床研究（FATA、STRATEGY

、MULTISTRATEGY、ADVANCE、ON-TIME2等）均采用了所谓的“大剂量”替罗非班，该推注剂量在国外实际上已经成为替罗非班的“标准有效剂量”。替罗非班的剂量问题值得注意的是：上述替罗非班的研究采用的静脉54结论血小板IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用一直具有非常充分的循征医学证据近年来最新的相关临床试验证明：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂现阶段仍是临床高危ACS处理和介入治疗中重要的抗血小板药物合理的应用时机、应用途径和应用剂量（主要指替罗非班）可以获得更好的临床效果结论血小板IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用一直具有55长城会2009

急性冠脉综合症论坛主题：

ACS研究：新进展，新理念——

从临床试验到临床实践

谢谢！长城会2009急性冠脉综合症论坛主题：谢谢！56血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]57NewProgressintheApplicationofPlateletGlycoproteinIIb/IIIaInhibitorsintheManagementofACSYangXinchunHeartCenter,BeijingChaoyangHospitalAffiliateof

CapitalMedialUniversityNewProgressintheApplicatio58阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI2增加EpoprostenolThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体HirudinHirugenHirulogArgatroban凝血酶AbciximabIntegrelinTirofibanADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGPIIb-IIIa受体纤维蛋白原阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI2591PlacebobetterIIb/IIIabettertrialPlaceboIIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACTI1.0%67891.2%IMPACTII0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC0.9%20,186OR&95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.02430-daysdeath27%P=0.024GPIIb/IIIaInhibitorsinPCIKongD,etal.AmJCardiol.2003;92:651-6551PlacebobetterIIb/IIIabetter609%9%61NewQuestionIsclopidogrelwith600mgsufficientwithoutGPIinACS?AfterdisclosureofRCTsaboutnewanti-thrombosisdrugs(likeBivalirudin),thevalueofGPIiscontroversial.ManyRCTsaboutearlyandintracoronaryadministrationofGPIshavepublishedinthelastfewyears.NewQuestionIsclopidogrelwit62NewProgressofGPIsintheManagementofACSIsclopidogrelwith600mgsufficientwithoutGPIinACS?EarlyadministrationofGPIsIntracoronaryadministrationofGPIsBenefitsfromsmallmoleculeGPIsadministrationascomparedwithabciximabamongpatientswithSTEMItreatedwithprimaryPCINewProgressofGPIsintheM63血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]64IsClopidogrelwith600mgSufficientWithoutGPIinACS?IsClopidogrelwith600mgSuff65血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]66DEBATERDEBATER67血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]68血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]69NewProgressofGPIsintheManagementofACSIsclopidogrelwith600mgsufficientwithoutGPIinACS?EarlyadministrationofGPIsIntracoronaryadministrationofGPIsBenefitsfromsmallmoleculeGPIsadministrationascomparedwithabciximabamongpatientswithSTEMItreatedwithprimaryPCINewProgressofGPIsintheM70PlateletInhibition

<95%N=125PlateletInhibition

>95%

N=344

MACE%EarlyPlateletInhibitionafterPCIandMACE14.4%55%↓P=0.0066.4%

PlateletInhibition10minutesafterPCI(％)theGOLDMulticenterStudy<circulation>2001.103:2572—2578PlateletInhibition<95%Plate71TimefromOnsettoAdministrationDecreaseof30-daysDeath/MI(%)2.3%

(n=2522) (n=2041) (n=3803) (n=1105)

0%

0.00.51.01.52.02.53.0

<6hours6–12hours12–24hours>24hours

1.7%

2.3%

2.8%

PURSUIT

Study：TimeofApplicationofGPIIb/IIIaandMACEJAMA.2000;284:1549-1558TimefromOnsettoAdministrat72Early

AdministrationandDeath/MIinHospital

CRUSADERegistryStudy

4.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%DeathDeath/MICathLab(n=3642)Early(n=2191)5%17%PetersonE.CRUSADEregistrydata.ACCScientificSession;March30-April2,2003;Chicago,Il.EarlyAdministrationandDeath73ADMIRAL

StudyN=300，AMI<12hrs.StentImplantation

Circulation2001;103:2328-2335

Administration

inAmbulanceorER

Administration

inCathLaborCCUP<0.05P=NSP=NSP<0.0521.1%23.7%12.4%13.3%2.5%2.5%8.3%9.2%0%10%20%30%30

d6m30d6mDeath,ReMI,UrgTVRPlaceboAbciximabADMIRALStudyN=300，AMI74：：75血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]76CathLabN=78TirofibanadministrationinCathLabASTEMI

N=158EarlyN=80TirofibanadministrationinEREffectofEarlyUsageofTirofibaninPatientswithAcuteST-elevationMyocardialInfarctionTreatedbyPrimaryPercutaneousCoronaryIntervention.

BeijingChaoyangHospital

徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11Bolus:10µg/kg&0.15µg/kg/mininfusion300ASA+600mgClopidogrel+UFH(70IU/kg)CathLabN=78ASTEMIEarlyN=877Pre-PCITIMIFlow徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11P=0.032

P=0.662

P=0.04

Pre-PCITIMIFlow徐立，杨新春等.中华心78AcutemyocardialinfarctiondiagnosedinambulanceorreferralcenterASA+600mgClopidogrel+UFHAngiogramTirofiban*PlaceboTransportationPCIcenterAngiogramTirofibanprovisionalTirofibancont’dON-TIME-2N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25µg/kg&0.15µg/kg/mininfusionAcutemyocardialinfarctionAng79CumulativeST-DeviationoverTimeOngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation14.3±9.112.1±9.45.9±8.14.8±6.314.5±9.110.9±9.24.4±5.33.3±4.30.0020.0220.028p=0.84[mm]CumulativeST-Deviationover8030–daysDeathopenlabel&double-blind,n=139830–daysDeathopenlabel&dou81Event-freeSurvivalOngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationP=0.013Event-freeSurvivalOngoingTir82SafetyEndpoint:BleedingOngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation0.1154.0%SafetyEndpoint:BleedingOngoi831yearDeath

RR:0.78(95%CI:0.53-1.14,p=0.157)RR:0.77(95%CI:0.46-1.29,p=0.276)N=984N=414DoubleBlindOpenLabel-36%-37%ACC20091yearDeath

RR:0.78(95%CI:84

Event-freeSurvival:1yearP=0.007openlabel&double-blind,n=1.155Event-freeSurvival:1yearP85NewProgressofGPIsintheManagementofACSIsclopidogrelwith600mgsufficientwithoutGPIinACS?EarlyadministrationofGPIsIntracoronaryadministrationofGPIsBenefitsfromsmallmoleculeGPIsadministrationascomparedwithabciximabamongpatientswithSTEMItreatedwithprimaryPCINewProgressofGPIsintheM86IntraCoronaryAdministrationofGPIIb/IIIaIntraCoronaryAdministration87ESC2009ESC200988ESC2009ESC200989ICgroup：CAGASTEMI:300ASA+600mgClopidogrel+UFH(70IU/kg)IVgroup：IVInjectionofTirofibanICInjectionofTirofibanPCICAGPCI10μg·kg-1

0.15μg·kg-1·min-1杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522EffectofIntracoronaryTirofibanAdministrationinPatientswithAcuteSTEMIUndergoingPrimaryPCI

BeijingChaoyangHospital

ICgroup：CAGASTEMI:300ASA+90MACE86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522IVICMACE86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,291Waitingfor:Waitingfor:92Waitingfor:Waitingfor:93NewProgressofGPIsintheManagementofACSIsclopidogrelwith600mgsufficientwithoutGPIinACS?EarlyadministrationofGPIsIntracoronaryadministrationofGPIsBenefitsfromsmallmoleculeGPIsadministrationascomparedwithabciximabamongpatientswithSTEMItreatedwithprimaryPCINewProgressofGPIsintheM94GPⅡb/Ⅲa

InhibitorsAbciximabSmallmoleculeGPIs:TirofibanEptifibatideGPⅡb/ⅢaInhibitorsAbciximab95%PlateletInhibition

100806040200061218243036eptifibatideTirofibanAbciximabStopUsing小时

3GPⅡb/Ⅲa

inhibitors:PlateletInhibitionScarboroughRM,etal.Circulation.1999;100:437-444.%PlateletInhibition1008060496%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=483StentN=401StentN=301PTCAorStentN=2082StentN=400p=0.038p=0.01PCIinSTEMI:AbciximabHadtheMostEvidence30-daysMACE(death,Re-MI,U-RV)%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=97GPIIb/IIIaInhibitorsduringPCIinSTEMIGuidelineofESCPCI：Abciximab：Ⅱa/A

GuidelineofACC/AHA/SCAIPCI：Abciximab：Ⅱa/BTirofibanandeptifibatide:Ⅱb/CGPIIb/IIIaInhibitorsduring98血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]99血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]100血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]101血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]102血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]103血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]104血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]105STEMIAllComersPatientsAspirin+Clopidogrel+

UFHIntent-to-stentN~730TirofibanAbciximabSESBMSMULTI-STRATEGYTrialDesignSESBMSUniversitàdegliStudidiFerrara-CattedradiCardiologia1:11:11:1ValgimigliM.etalAmHeartJ.2007Jul;154(1):39-45.STEMIAllComersPatientsAspir106血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]107血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]108血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]109AMeta-Analysis:AMeta-Analysis:1106RCTs

(n=2,197)

（5forTirofiban，1forEptifibatide）JAmCollCardiol.2009;53:1668-1673.Abciximab(n=1,082)SmallMoleculeGPIs

(n=1,115)RR(95%CI)P

30-dayDeath2.2%2.0%1.14(0.64-2.04)0.6630-dayRe-MI1.2%1.2%0.94(0.44-2.04)0.88TIMI3Flow89.8%89.1%1.03(0.78-1.36)0.72Bleeding1.3%1.9%0.69(0.36-1.34)0.276RCTs(n=2,197)

（5forTir111DosageofTirofibanDosageofTirofiban:RETOREStudy:10µg/kgHighDosageBolus(HDB):25µg/kgToobtainsufficientearlyplateletinhibition,administrationoftirofibanwithHDBofwasusedinallRCTsabouttirofibaninthelastfewyears.DosageofTirofibanDosageofT112ConclusionThereispowerfulevidenceaboutapplicationofplateletglycoproteinIIb/IIIainhibitorsinthemanagementofACSEarlyandintracoronaryadministrationofplateletglycoproteinIIb/IIIainhibitorscanobtainbetterclinicalresults.ConclusionThereispowerfulev113ACSForuminGW-ICC2009：

---fromclinicaltrialstoclinicalpracticethanksACSForuminGW-ICC2009：thank114阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI2增加EpoprostenolThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体HirudinHirugenHirulogArgatroban凝血酶阿昔单抗替罗非班依替巴肽ADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGPIIb-IIIa受体纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路，阻止纤维蛋白原等与该受体的结合，从而快速，完全地抑制血小板聚集阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI21151安慰剂较好IIb/IIIa较好试验安慰剂IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACTI1.0%67891.2%IMPACTII0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC0.9%20,186OR&95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.02430天死亡27%P=0.024GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用KongD,etal.AmJCardiol.2003;92:651-6551安慰剂较好IIb/IIIa较好试验安慰剂IIb/IIIa1169%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用：30天死亡/心梗发生率9%GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用：117新的问题双重抗血小板治疗，尤其是氯吡格雷600mg负荷量应用的现在，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义如何？新型抗栓药物的问世，尤其是比伐卢定临床研究结果的公布（ACUITY、HORIZONS研究）对GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床地位造成冲击。在新型抗栓药物尚不成熟的情况下，如何用好IIb/IIIa受体拮抗剂仍然非常重要。为进一步提高GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床疗效，近年来国内外对其临床应用的途径，时机和剂量进行了较多的临床试验。新的问题双重抗血小板治疗，尤其是氯吡格雷600mg负荷量应用118GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg119氯吡格雷600mg负荷，IIb/IIIa受体拮抗剂意义仍然存在氯吡格雷600mg负荷，IIb/IIIa受体拮抗剂意义仍然存12030天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率30天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率121TnI阳性组（n=1049），差异更为明显30天死亡、心梗、急诊再血管化复合终点事件发生率TnI阳性组（n=1049），差异更为明显122DEBATERDEBATER123阿昔单抗组及对照组30天靶血管重建失败（TVF）发生率阿昔单抗组及对照组30天靶血管重建失败（TVF）发生率124阿昔单抗组及对照组1年MACE发生率阿昔单抗组及对照组1年MACE发生率125GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg126血小板抑制<95%N=125血小板抑制>95%

N=344

MACE%PCI后早期血小板抑制水平和MACE密切相关

14.4%55%↓P=0.0066.4%

PCI后10分钟的血小板抑制％theGOLDMulticenterStudy<circulation>2001.103:2572—2578血小板抑制<95%血小板抑制>95%PCI后早期血127用药距离发病的时间30天死亡/

心梗绝对下降(%)2.3%

(n=2522) (n=2041) (n=3803) (n=1105)

0%

0.00.51.01.52.02.53.0

<6hours6–12hours12–24hours>24hours

1.7%

2.3%

2.8%

PURSUIT研究：GPIIb/IIIa疗效和应用时机JAMA.2000;284:1549-1558改善近远期临床疗效用药距离发病的时间30天死亡2.3% (128早期应用住院期间严重心脏事件下降

CRUSADE注册研究

4.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死亡/心梗导管室使用(n=3642)早期使用(n=2191)患者5%17%PetersonE.CRUSADEregistrydata.ACCScientificSession;March30-April2,2003;Chicago,Il.早期应用住院期间严重心脏事件下降

CRUSADE注册研究129ADMIRAL研究300患者，AMI<12小时在急诊支架置入前，随机接受阿昔单抗和安慰剂在救护车或急诊室开始用药在导管室或CCU开始用药P<0.05P=NSP=NSP<0.05

Circulation2001;103:2328-2335ADMIRAL研究300患者，AMI<1130早期应用阿昔单抗对STEMI患者近期预后的影响，n=1650：早期应用阿昔单抗对STEMI患者近期预后的影响，n=1650131TITAN荟萃分析：不同时机应用IIb/IIIa受体拮抗剂对术前TIMI血流的影响术前TIMI2/3级血流比率TITAN荟萃分析：术132常规使用组N=78导管室推注欣维宁10g/kg，之后静脉持续滴注0.15g/kg/min36小时。ASTEMI

年龄<80岁

N=158随机早期使用组N=80急诊室推注欣维宁10g/kg

，之后持续滴注0.15g/kg/min36小时术中鞘管内推注肝素70IU/kg所有患者均在急诊室顿服阿斯匹林300mg和氯吡格雷600mg。术后常规皮下注射低分子肝素5～7天北京朝阳医院：提前应用替罗非班对急性ST段抬高

心肌梗死患者急诊介入治疗疗效的影响研究徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11常规使用组N=78ASTEMI随机早期使用组N=80术中133两组术前TIMI血流的比较徐立，杨新春等.中华心血管病杂志，2006;11P=0.032

P=0.662

P=0.04

两组术前TIMI血流的比较徐立，杨新春等.中华心血管病杂134AMI患者于急救车或基层医院诊断并给予ASA+600mg氯吡格雷+静脉肝素Angiogram替罗非班*安慰剂转运PCIcenterAngiogramTirofibanprovisionalTirofibancont’dON-TIME-2

Ongoing-TirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation

N=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25µg/kg&0.15µg/kg/mininfusion早！+大剂量AMI患者于急救车或基层医院诊断并给予Angiogram替罗135PCI术前术后ST段回落情况OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation14.3±9.112.1±9.45.9±8.14.8±6.314.5±9.110.9±9.24.4±5.33.3±4.30.0020.0220.028p=0.84[mm]随机时造影前术后60分钟术后90分钟PCI术前术后ST段回落情况OngoingTirofiba13630天全因死亡率openlabel&double-blind,n=139830天全因死亡率openlabel&double-b13730天无事件生存率OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationP=0.01374.0%66.7%30天无事件生存率OngoingTirofibanIn138安全性终点:出血事件OngoingTirofibanInMyocardialInfarctionEvaluation0.1154.0%安全性终点:出血事件OngoingTirofibanI1391年全因死亡率

RR:0.78(95%CI:0.53-1.14,p=0.157)RR:0.77(95%CI:0.46-1.29,p=0.276)N=984N=414DoubleBlindOpenLabel-36%-37%ACC2009:1年随访结果公布1年全因死亡率

RR:0.78(95%CI:0.531401年无事件生存率P=0.007openlabel&double-blind,n=1.1551年无事件生存率P=0.007openlabel&141GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg142冠脉内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂Wöhrle：局部高浓度的IIb/IIIa受体拮抗剂，有助于药物进入血栓内部，起到减少血栓负荷，减少微循环栓塞的作用。Circulation.2003;107:1840-1843冠脉内应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂Wöh143STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗可以减少30天临床事件ESC2009STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗可以减少30天临144STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗不增加出血事件ESC2009STEMI患者急诊PCI中冠脉内应用阿昔单抗不增加出血事件E145急诊室：阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg嚼服治疗组：首先进行CAG导管室：随机分组对照组：首先静脉应用替罗非班冠脉内应用替罗非班PCI进行CAGPCI10μg·kg-1推注0.15μg·kg-1·min-1维持36小时北京朝阳医院：替罗非班冠脉内应用对急性STEMI急诊介入治疗后心肌组织水平灌注和临床预后的研究杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522急诊室：阿司匹林300mg，氯吡格雷600mg嚼服治疗组：146MACE事件的风险比校正其它危险因素后，冠脉组MACE发生比静脉组降低了86%

86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血管病杂志,2007,35:517-522MACE事件的风险比86%！杨新春，张大鹏，等.中华心血147Waitingfor:Waitingfor:148Waitingfor:Waitingfor:149GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg负荷量后，GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床意义探讨合理用药方法：合理的时机合理的途径小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI应用的临床效果再评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用新进展氯吡格雷600mg150常用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂GPIIb/IIIa单克隆抗体：阿昔单抗合成小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂：依替巴肽（肽类）替罗非班（非肽类）与阿昔单抗比较，小分子GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂：半衰期短，停药后血小板功能恢复快抗原性弱，血小板减少症发生率低费用明显低常用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂GPIIb/IIIa单克隆抗体：151对血小板抑制的可逆性%血小板聚集率100806040200061218243036依替巴肽替罗非班阿昔单抗停用药物小时

三种静脉GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的比较ScarboroughRM,etal.Circulation.1999;100:437-444.对血小板抑制的可逆性%血小板聚集率100806040200152%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=483StentN=401StentN=301PTCAorStentN=2082StentN=400p=0.038p=0.01

以往，STEMI患者PCI中应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的研究以阿昔单抗为主，证据最为充分30天终点事件(死亡,再梗,急诊再血管化)%p=0.023p<0.05p=0.005PTCAN=153因此，现有指南对于GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI直接PCI中应用的推荐ESCPCI指南：推荐对于STEMI，阿昔单抗用于直接PCI（Ⅱa

/A）

ACC/AHA/SCAIPCI指南：推荐直接PCI前（无论是否植入支架）尽可能早地开始阿昔单抗（Ⅱa/B）亦可以考虑应用替罗非班或依替巴肽治疗（Ⅱb

/C）近年来，小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI直接PCI中应用的临床研究明显增多因此，现有指南对于GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEM154STEMI急诊PCI中阿昔单抗和依替巴肽的比较STEMI急诊PCI中阿昔单抗和依替巴肽的比较155术后60分钟ST段回落无差异术后60分钟ST段回落无差异1566个月临床事件无差异6个月临床事件无差异157安全性终点事件无差异安全性终点事件无差异158血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]159心肌Blush灌注分级无差异心肌Blush灌注分级无差异160近期临床事件无差异近期临床事件无差异161STEMIAllComersPatientsAspirin+Clopidogrel+

UFHIntent-to-stentN~730替罗非班阿昔单抗SESBMSMULTI-STRATEGYTrialDesignSESBMSUniversitàdegliStudidiFerrara-CattedradiCardiologia1:11:11:1ValgimigliM.etalAmHeartJ.2007Jul;154(1):39-45.STEMIAllComersPatientsAspir162初级终点事件：ST回落≥50%的比率无差异初级终点事件：1638个月随访死亡/心梗无差异血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]164安全性比较：出血事件无差异替罗非班组血小板减少症发生率低安全性比较：165比较小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STEMI急诊PCI中作用的荟萃分析比较小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STE166荟萃分析结果：6项随机试验(n=2,197)

（5项替罗非班，1项使用依替巴肽）JAmCollCardiol.2009;53:1668-1673.阿昔单抗

(n=1,082)小分子GPIs

(n=1,115)相对危险(95%CI)P

值30天时的死亡率2.2%2.0%1.14(0.64-2.04)0.6630天时的再发心梗1.2%1.2%0.94(0.44-2.04)0.88术后TIMI3级血流89.8%89.1%1.03(0.78-1.36)0.72主要出血事件1.3%1.9%0.69(0.36-1.34)0.27小分子GPIIb/IIIa受体拮抗剂和阿昔单抗在STEMI急诊PCI中作用类似荟萃分析结果：6项随机试验(n=2,197)

（5项167替罗非班的剂量问题值得注意的是：上述替罗非班的研究采用的静脉推注剂量均非RESTORE研究采用的10µg/kg剂量，而是所谓的“大剂量（HDB）”：25µg/kg。由于常规推注剂量不能获得满意的早期血小板抑制效果。近年来涉及替罗非班的临床研究（FATA、STRATEGY

、MULTISTRATEGY、ADVANCE、ON-TIME2等）均采用了所谓的“大剂量”替罗非班，该推注剂量在国外实际上已经成为替罗非班的“标准有效剂量”。替罗非班的剂量问题值得注意的是：上述替罗非班的研究采用的静脉168结论血小板IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用一直具有非常充分的循征医学证据近年来最新的相关临床试验证明：血小板IIb/IIIa受体拮抗剂现阶段仍是临床高危ACS处理和介入治疗中重要的抗血小板药物合理的应用时机、应用途径和应用剂量（主要指替罗非班）可以获得更好的临床效果结论血小板IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用一直具有169长城会2009

急性冠脉综合症论坛主题：

ACS研究：新进展，新理念——

从临床试验到临床实践

谢谢！长城会2009急性冠脉综合症论坛主题：谢谢！170血小板IIbIIIa受体拮抗剂在ACS中应用新进展[课件]171NewProgressintheApplicationofPlateletGlycoproteinIIb/IIIaInhibitorsintheManagementofACSYangXinchunHeartCenter,BeijingChaoyangHospitalAffiliateof

CapitalMedialUniversityNewProgressintheApplicatio172阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI2增加EpoprostenolThromboxaneA2环氧酶AMP磷酸二酯酶增加cAMPcAMP血小板凝血酶IIa受体HirudinHirugenHirulogArgatroban凝血酶AbciximabIntegrelinTirofibanADPRecetorADPTiclopidineClopidogrelGPIIb-IIIa受体纤维蛋白原阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁EpoprostenolPGI21731PlacebobetterIIb/IIIabettertrialPlaceboIIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20