药理学 肾素 血管紧张素系统药物课件

肾素-血管紧张素系统药理

肾素-血管紧张素系统药理学习目标掌握

ACEI的药理作用、临床应用及不良反应。临床常用ACEI卡托普利、依那普利、赖诺普利等的特点。掌握

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。学习目标掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良第一节

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensionsystem，RAS）第一节

肾素-血管紧张素系统（renin-angiote一.定义：是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。二.功能和构成：（1）参与心血管正常生理功能的调节；（2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；一.定义：药理学肾素血管紧张素系统药物课件6ACEReninAngiotensinogen(453aa)AngiotensinI(10aa)AngiotensinII(8aa)StimulusAngiotensinReceptorLowsaltintakeLowbloodvolumeLowbloodpressureVasoconstrictionSodiumretention

renin-angiotensionsystem6ACEReninAngiotensinogenAngio主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放）。（1）交感神经张力；（2）肾内压力感受器；（3）致密斑机制；（4）化学与药物因素；（5）细胞内cAMP机制；

1．肾素：主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放2．血管紧张素转化酶(ACE)又称激肽酶Ⅱ，是含Zn2+的单一多肽链的糖蛋白。有细胞型和与血浆型两类。细胞型存在于细胞膜表面，以脑、肺含量最高。血浆型为可溶性，存在于体液中。对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。2．血管紧张素转化酶(ACE)3．血管紧张素及其受体

AngⅠ是AngⅡ的前体，无特异性受体，生物活性很低。

AngⅡ是RAS的主要活性肽，其受体有1型和2型。3．血管紧张素及其受体AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，血压升高。其升压机制为：1）兴奋血管平滑肌；2）促进儿茶酚胺的释放；3）促进醛固酮的释放；4）促进去甲肾上腺素释放；

AT1受体AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，AT2受体

AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2受体激动可调节AT1受体的功能，具有抗细胞增生和促进细胞凋亡的作用。AT2受体AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2三、存在：

1.体液系统；

2.除循环中的内分泌RAS外的许多组织；

3.组织的培养细胞中也都发现了RAS；

RAS与肾脏和肺脏无关，是独立存在的系统，通过自分泌和旁分泌，协同激肽系统参与心血管的生理调节。

三、存在：

循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织ACE90%

循环ACE（内分泌）－血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）－脉管系统（内皮）－CNS

－肾上腺－心脏－肾脏－生殖器官－肺循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织第二节

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)第二节

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensincACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的是ACEI有效基团必须结合的部位。1.根据化学结构的不同分类：（1）含有巯基（-SH）：卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：依那普利（3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利一、化学结构与分类ACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的

HSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OO

ACEHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)2.活性药与前药（1）ACEI与酶的Zn2+结合的基团必须有巯基（卡托普利）或为羧基（赖诺普利）。（2）许多ACEI为前药（prodrug），依那普利-COOC2H5→-COOH，依那普利酸;

福辛普利-POOR→-POOH，福辛普利酸。故ACEI体外实验须用其羧酸活化型。2.活性药与前药

血管紧张素系统

血管紧张素原血管紧张素Ⅰ

血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗

AT1受体作用ACE激肽系统激肽原

缓激肽

失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2XACEI血管紧张素系统血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体AT2受二、药理作用及应用

（一）基本药理作用1.阻止AngⅡ的生成及其作用：血管舒张、醛固酮↓、血容量↓、血压↓、抑制心血管肥大增生。2.保存缓激肽的活性：药物→ACE↓→缓激肽↑→NO、PGI2↑→舒张血管、↓血压、（-）PC聚集、（-）心血管的重构。二、药理作用及应用3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：

①恢复内皮细胞依赖性的血管舒张；

②抗氧化、抗动脉粥样硬化。4.抗心肌缺血与保护心肌：药物→减轻心肌缺血再灌的损伤、对抗自由基对心肌的损伤→保护心肌（一）基本药理作用3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：增加糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构：

①药物→AngⅡ↓→阻止心肌细胞、血管重构→改善心脏功能、心肌及血管顺应性；

②该作用可能与缓激肽B2受体有关。（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：（一）基本药理作用（二）临床应用1.高血压：适用于各型高血压。①对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选。②轻、中度高血压可单独应用；与利尿药合用可增加疗效。③对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗。（二）临床应用2.心衰与心梗：通过扩张血管减轻心脏前后负荷，增加心排出量，逆转心肌重构等，改善心功能。①降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命（效果较其他扩血管药和抗心衰药好）②降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和器官的灌注。（二）临床应用2.心衰与心梗：（二）临床应用3.糖尿病性肾病和其他肾病：①改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化；②对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等肾功能障碍；③对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病则加重肾功能障碍；（二）临床应用3.糖尿病性肾病和其他肾病：（二）临床应用0-5-10-15-20-25-30-35HOPE:应用ACEI使危险降低CVD死亡

非致死MI中风新发糖尿病%*p<0.00125%*20%*31%*32%*

HOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.0-5-10-15-20-25-30-35HOPE:应用A三、不良反应1.首剂低血压：2.咳嗽：无痰干咳较常见；3.高血钾：4.低血糖：5.肾功能损伤：6.妊娠与哺乳：7.血管神经性水肿：8.含-SH药物三、不良反应三、不良反应

1.首剂低血压：口服吸收快，F高的ACEI多见。例：卡托普利。口服吸收慢，F低的ACEI少见。如：赖诺普利。

2.咳嗽：无痰干咳较常见；原因：ACE抑制药降低缓激肽等的灭活，使缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积有关。

三、不良反应3.高血钾：原因：ACEI→AngⅡ↓→醛固酮↓（依赖AngⅡ排钾）→血钾↑。注意：肾功↓、同服保钾利尿药病人多见。4.低血糖：卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有低血糖现象。三、不良反应3.高血钾：三、不良反应5.肾功能损伤：

①ACEI使双侧肾血管疾病患者血浆肌酐↑、氮质血症→加重肾功能损害；②原因：（AngⅡ可收缩肾出球小A，维持肾脏的灌注压）ACEI→舒张出球小动脉→↓肾灌注压→肾滤过率与肾功能↓→肾功损害；注意：偶见不可逆肾功损害。三、不良反应5.肾功能损伤：三、不良反应6.妊娠与哺乳：①引起畸胎、胎儿发育不良、死胎。②通过乳汁分泌，影响乳儿。7.血管神经性水肿：①可于嘴唇、舌、口腔、鼻、面部等，偶可喉头而威胁生命。②原因：与缓激肽或代谢产物有关，多发第一个月。8.含-SH药物可产生味觉障碍、皮疹、白血球减少等三、不良反应6.妊娠与哺乳：三、不良反应四、常用ACEI的特点[卡托普利]

1.口服吸收好，生效快；2.效果与患者RAS的活性有关；3.有清除自由基、防治心血管损伤作用；4.主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病（是FDA唯一批准药物）。5.含-SH.四、常用ACEI的特点[依那普利]

为前药，口服后生成依那普利酸。特点：1.长效：t1/2=11h2.强效：卡托普利的10倍；3.慢效：前药4.吸收不受胃内食物影响5.不含SH。[依那普利]药物前体药T1/2作用持续时间

给药次数常用ACEI的药动学参数卡托普利非

2h6-12h3次/d依那普利是11h12-24h1-2次/d赖诺普利非

12h24-36h1次/d贝那普利是21h长1次/d福辛普利是12>24

1次/d药物前体药T1/2作用持续时间给药次数常用ACEI的药动学第三节

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensinⅡtypeⅠreceptorblockers，

ARB)第三节

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensinⅡ

血管紧张素系统

血管紧张素原血管紧张素Ⅰ

血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗

AT1受体作用ACE激肽系统激肽原

缓激肽

失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2AT1受体拮抗剂血管紧张素系统血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体AT2受ARB作用机制ARB阻断AT1R血容量血管阻力心血管肥厚ADS血压心脏负荷肾素AngIIAT2RNOARB作用机制ARB阻断AT1R血容量血管阻力心血管肥厚ADACEI与ARB特点比较

ARB

完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII

只阻滞AT1受体效应，不影响AT2、AT3、AT4受体不影响缓激肽系统

不发生咳嗽无AngII、ADS逃逸ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII、ADS逃逸1.2.3.4.5.ACEI与ARB特点比较ARB特点：

1.选择性（-）AT1-R→（-）AngⅡ、醛固酮↓；

2.间接（+）AT2-R→NO↑；

3.血管舒张、血压↓、防治心血管的重构；

4.不抑制ACE，不产生缓激肽引起的咳嗽；

5.对水钠潴留、血钾、胰岛素等影响较小；

6.ARB与ACEI合用可以取长补短，增强疗效。

一、基本药理作用与应用特点：一、基本药理作用与应用二、ARB常用药[氯沙坦]

特点：1.受体选择性：AT1

＞AT22.代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强10-40倍；3.保护肾脏4.增加尿酸排泄5.长期应用抑制心肌和血管肥厚二、ARB常用药[缬沙坦]特点：1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚；3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压4.不良反应少。5.禁用于妊娠与哺乳妇女。[缬沙坦][伊白沙坦]特点：1.AT1:AT2=8500-1万；比氯沙坦强10倍；2.口服易吸收，血浆蛋白结合率90%，t1/2=11-15h,经肝脏代谢，部分药随尿和粪便排出。3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压4.尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者[伊白沙坦]1.了解RAS系统和激肽系统对心血管的调节。2.ACEI的药理作用、临床应用、不良反应？3.ARB的作用与应用特点？包括哪些药物？思考题1.了解RAS系统和激肽系统对心血管的调节。思考题

肾素-血管紧张素系统药理

肾素-血管紧张素系统药理学习目标掌握

ACEI的药理作用、临床应用及不良反应。临床常用ACEI卡托普利、依那普利、赖诺普利等的特点。掌握

血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。学习目标掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良第一节

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensionsystem，RAS）第一节

肾素-血管紧张素系统（renin-angiote一.定义：是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。二.功能和构成：（1）参与心血管正常生理功能的调节；（2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；一.定义：药理学肾素血管紧张素系统药物课件48ACEReninAngiotensinogen(453aa)AngiotensinI(10aa)AngiotensinII(8aa)StimulusAngiotensinReceptorLowsaltintakeLowbloodvolumeLowbloodpressureVasoconstrictionSodiumretention

renin-angiotensionsystem6ACEReninAngiotensinogenAngio主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放）。（1）交感神经张力；（2）肾内压力感受器；（3）致密斑机制；（4）化学与药物因素；（5）细胞内cAMP机制；

1．肾素：主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放2．血管紧张素转化酶(ACE)又称激肽酶Ⅱ，是含Zn2+的单一多肽链的糖蛋白。有细胞型和与血浆型两类。细胞型存在于细胞膜表面，以脑、肺含量最高。血浆型为可溶性，存在于体液中。对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。2．血管紧张素转化酶(ACE)3．血管紧张素及其受体

AngⅠ是AngⅡ的前体，无特异性受体，生物活性很低。

AngⅡ是RAS的主要活性肽，其受体有1型和2型。3．血管紧张素及其受体AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，血压升高。其升压机制为：1）兴奋血管平滑肌；2）促进儿茶酚胺的释放；3）促进醛固酮的释放；4）促进去甲肾上腺素释放；

AT1受体AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，AT2受体

AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2受体激动可调节AT1受体的功能，具有抗细胞增生和促进细胞凋亡的作用。AT2受体AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2三、存在：

1.体液系统；

2.除循环中的内分泌RAS外的许多组织；

3.组织的培养细胞中也都发现了RAS；

RAS与肾脏和肺脏无关，是独立存在的系统，通过自分泌和旁分泌，协同激肽系统参与心血管的生理调节。

三、存在：

循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织ACE90%

循环ACE（内分泌）－血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）－脉管系统（内皮）－CNS

－肾上腺－心脏－肾脏－生殖器官－肺循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织第二节

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)第二节

血管紧张素转化酶抑制药(angiotensincACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的是ACEI有效基团必须结合的部位。1.根据化学结构的不同分类：（1）含有巯基（-SH）：卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：依那普利（3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利一、化学结构与分类ACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的

HSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OO

ACEHSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)2.活性药与前药（1）ACEI与酶的Zn2+结合的基团必须有巯基（卡托普利）或为羧基（赖诺普利）。（2）许多ACEI为前药（prodrug），依那普利-COOC2H5→-COOH，依那普利酸;

福辛普利-POOR→-POOH，福辛普利酸。故ACEI体外实验须用其羧酸活化型。2.活性药与前药

血管紧张素系统

血管紧张素原血管紧张素Ⅰ

血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗

AT1受体作用ACE激肽系统激肽原

缓激肽

失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2XACEI血管紧张素系统血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体AT2受二、药理作用及应用

（一）基本药理作用1.阻止AngⅡ的生成及其作用：血管舒张、醛固酮↓、血容量↓、血压↓、抑制心血管肥大增生。2.保存缓激肽的活性：药物→ACE↓→缓激肽↑→NO、PGI2↑→舒张血管、↓血压、（-）PC聚集、（-）心血管的重构。二、药理作用及应用3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：

①恢复内皮细胞依赖性的血管舒张；

②抗氧化、抗动脉粥样硬化。4.抗心肌缺血与保护心肌：药物→减轻心肌缺血再灌的损伤、对抗自由基对心肌的损伤→保护心肌（一）基本药理作用3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：增加糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构：

①药物→AngⅡ↓→阻止心肌细胞、血管重构→改善心脏功能、心肌及血管顺应性；

②该作用可能与缓激肽B2受体有关。（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：（一）基本药理作用（二）临床应用1.高血压：适用于各型高血压。①对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选。②轻、中度高血压可单独应用；与利尿药合用可增加疗效。③对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗。（二）临床应用2.心衰与心梗：通过扩张血管减轻心脏前后负荷，增加心排出量，逆转心肌重构等，改善心功能。①降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命（效果较其他扩血管药和抗心衰药好）②降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和器官的灌注。（二）临床应用2.心衰与心梗：（二）临床应用3.糖尿病性肾病和其他肾病：①改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化；②对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等肾功能障碍；③对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病则加重肾功能障碍；（二）临床应用3.糖尿病性肾病和其他肾病：（二）临床应用0-5-10-15-20-25-30-35HOPE:应用ACEI使危险降低CVD死亡

非致死MI中风新发糖尿病%*p<0.00125%*20%*31%*32%*

HOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.0-5-10-15-20-25-30-35HOPE:应用A三、不良反应1.首剂低血压：2.咳嗽：无痰干咳较常见；3.高血钾：4.低血糖：5.肾功能损伤：6.妊娠与哺乳：7.血管神经性水肿：8.含-SH药物三、不良反应三、不良反应

1.首剂低血压：口服吸收快，F高的ACEI多见。例：卡托普利。口服吸收慢，F低的ACEI少见。如：赖诺普利。

2.咳嗽：无痰干咳较常见；原因：ACE抑制药降低缓激肽等的灭活，使缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积有关。

三、不良反应3.高血钾：原因：ACEI→AngⅡ↓→醛固酮↓（依赖AngⅡ排钾）→血钾↑。注意：肾功↓、同服保钾利尿药病人多见。4.低血糖：卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有低血糖现象。三、不良反应3.高血钾：三、不良反应5.肾功能损伤：

①ACEI使双侧肾血管疾病患者血浆肌酐↑、氮质血症→加重肾功能损害；②原因：（AngⅡ可收缩肾出球小A，维持肾脏的灌注压）ACEI→舒张出球小动脉→↓肾灌注压→肾滤过率与肾功能↓→肾功损害；注意：偶见不可逆肾功损害。三、不良反应5.肾功能损伤：三、不良反应6.妊娠与哺乳：①引起畸胎、胎儿发育不良、死胎。②通过乳汁分泌，影响乳儿。7.血管神经性水肿：①可于嘴唇、舌、口腔、鼻、面部等，偶可喉头而威胁生命。②原因：与缓激肽或代谢产物有关，多发第一个月。8.含-SH药物可产生味觉障碍、皮疹、白血球减少等三、不良反应6.妊娠与哺乳：三、不良反应四、常用ACEI的特点[卡托普利]

1.口服吸收好，生效快；2.效果与患者RAS的活性有关；3.有清除自由基、防治心血管损伤作用；4.主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病（是FDA唯一批准药物）。5.含-SH.四、常用ACEI的特点[依那普利]

为前药，口服后生成依那普利酸。特点：1.长效：t1/2=11h2.强效：卡托普利的10倍；3.慢效：前药4.吸收不受胃内食物影响5.不含SH。[依那普利]药物前体药T1/2作用持续时间

给药次数常用ACEI的药动学参数卡托普利非

2h6-12h3次/d依那普利是11h12-24h1-2次/d赖诺普利非

12h24-36h1次/d贝那普利是21h长1次/d福辛普利是12>24

1次/d药物前体药T1/2作用持续时间给药次数常用ACEI的药动学第三节

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensinⅡtypeⅠreceptorblockers，

ARB)第三节

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（angiotensinⅡ

血管紧张素系统