肥厚型心肌病的致病基因研究进展

肥厚型心肌病的致病基因研究进展李敏;王齐兵;陈灏珠肥厚型心肌病(HCM)是一种原发于心肌的遗传性心脏疾病.19901(MYH7).50%HCMHCM相关致病基因[1];Andersen1/4HCM20400余种突HCMHCM致病基因的研究进展作一综述.《山东医药》2011(051)018【总页数】2页(P113-114)【关键词】心肌肌病;基因;基因突变【作者】李敏;王齐兵;陈灏珠【作者单位】,250021山医院【正文语种】中文【中图分类】R542.2肥厚型心肌病(HCM)是一种原发于心肌的遗传性心脏疾病。1990年确认了家族性肥厚型心肌病(FHCM)1(MYHHCMHCM相关致病基因[1];Andersen等1/4HCM20400HCM的发病密切相关。现就HCM致病基因的研究进展作一综述。1MYH7MYH-7位于染色体14q12,全长23kb,有40个外显子,其中38个外显子编码了1935-MHCATP酶结合位点、actinMYH-7基因有194种突变可致HCM,HCM致病基因中突变频率最高的基因。在HCMMYH-7C(MYBPC3)MYBPC3 位于染色体11p11.2,编码肌球蛋白结合蛋白该蛋白有10个功能区包含两个与肌球蛋白结合位点一个位于羧基末端另一个位于氨基末端。氨基末端的肌球蛋白结合位点与肌球蛋白的S2相连通过Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的磷酸化去磷酸化作用调节S1的活化状态参与调节肌肉收缩。目前已发现MYBPC3 至少有159种突变可致HCM,其中约2/3为无义突变、剪切位点突变、缺失突变、插入突变。MYBPC3 突变频率为20%～30%,是目前所知HCM致病因中突变频率仅次于MYH7的基因。T(TNNT2)TNNT21q32,1716288前已发现TNNT2的30HCM[5]。TNNT22N;CC3ATPTNNT2突变所致的心肌肥厚的程度相对较轻,但患者猝死的发生率较高。I基因(TNNI3)TNNI3位于染色体19q13.4,由8210TNNI3全长可分为4：NCTCC27TNNI3突变与HCM1TNNI3基因突变可导致左室壁增厚。ElliottIR145GR162ETNNI3对肌球蛋白ATP(TPM1)TPM1位于染色体15q22.1,已发现TMP1 有11种突变可致HCM。TPM1有个外显子心肌组织中只含有1a、2b、3、4、5、6b、78、9a9b共10个外显子。肌动蛋白基因(ACTC)ACTC位于染色体15q11～q14actinACTC的7HCM。1(MYL3)MYL3位于染色体3p21.374MYL3突变位点可致HCM,Glu56GlyGlu143Lys2(MYL2)MYL2位于染色体12q23～q247前已确定的MYL2致病突变位点有10Szczesna等MYL2突变致HCMCa2+结合特性。C(TNNC1)TNNC13p21～p14,编码肌钙蛋白CCTI等1TNNC1Leu29Glu突变。(MYH6)MYH6位于染色体14q12175HCMMYH6的Arg795Gln突变等1HCM患者中发现MYH6的Gln1065His突变。肌连蛋白基因(TTN)TTN位于染色体2q31,编码肌连蛋白。肌连蛋白调节心肌的舒张功能和僵硬度,并参与心肌内的信号转导。目前仅发现2种TTN突变致HCM[10]。LIM蛋白基因(CRP3)CRP3位于染色体11p15.1,编码人类肌肉LIM7CRP3突变HCM。(MYLK2)MYLK2位于染色体20q13.31,编码肌球蛋白轻链激酶。MYLK2含有12个外显子,编码596个氨基酸。目前已发现2种MYLK2突变致HCM[11]。MYOZ2 基因MYOZ2 位于染色体4q26～q27,编码Z盘蛋白Myozenin2。Osio等在例HCM先证者中发现了MYOZ2 错义突变的Ile246Met。-2(PRKAG2)PRKAG2位于染色体7q36.1编码腺苷单磷酸激活的蛋白激酶-2调节♘单位。前已发现5种PRKAG2突变可致HCM,部分患者合并WPW 综合征。TCAPTCAP编码Titin-cap蛋白nMLP组成复合体,作为机械伸展5TCAP突变可致HCM。FXNFXN。VanDriestFXNArg40CysFrataxin18VI(MYO6)MYO66q13,Mohiddin等MYO6的His246ArgHCM。OBSCN基因OBSCN编码Obscurin,与肌连蛋白相互作用。Arimura等1HCM患者OBSCN的Arg4344GlnObscurinZ9～Z10HCM的机理。JPH2JPH2位于染色体20q13.12,编码Junctophilin2是,膜连接蛋白复合体♘基之一。L型钙通道及肌浆网的钙释放通道受体。Landstrom等JPH2Ser101Arg、Tyr141HisSer165Phe突变可致HCM。综上所述,HCMHCM患者的临床表现并HCMHCM现型的表达基因。修饰基因DNA的多态性即患病个体的遗传背景。目前研究认为肾素—血管紧张素转换酶—醛固酮系统(RAAS)HCM患者重要的修饰基因,HCMHCM发病中有关的修饰基因进行研究同等重要。【相关文献】MaronBJ,McKennaWJ,DanielsonGK,etal.Americancollegeofcardiology/europeansocietyofcardiologyclinicalexpertconsensusdocumentonhypertrophiccardiomyopathy[J].JAmCollCardiol,2003,42(9)：1687-1713.AndersenPS,HavndrupO,HongsL,etal.Diagnosticyield,interpretation,andcutilityofmutationscreeningofsarcomereencodinggenesindanishhypertrophiccardiomyopathypatientsandrelatives[J].HumMutat,2009,30(3)：363-370.RaymentI,HoldenHM,SellersJR,etal.Structuralinterpretationofthemutationsinbeta-cardiacmyosinthathavebeenimplicatedinfamilialhypertrophiccardiomyopathy[J].ProcNatlAcadSciUSA,1995,92(9)：3864-3868.AbabouA,RostkovaE,MistryS,etal.MyosinbindingproteinCpositionedtoplayaroleinregulationofmusclecontractostructureandinteractionsofdomainC1[J].JMolBiol,2008,384()615-630.ColomboMG,BottoN,VittoriniS,etal.Clinicalutilityofgenetictestsforinheritedhypertrophicanddilatedcardiomyopathies[J].CardUltra,2008,662.ElliottK,WatkinsH,RedwoodCS.AlteredregulatorypropertiesofhumancardiactroponinImutantsthatcausehypertrophiccardiomyopathy[J].JBioChem,2000,275(29)22069-22074.SzczesnaD.Regulatorylightchainsofstriatedmusclemyosin,structure,functionmalfunction[J].CurrDrugTargetsCardHaemaDis,2003,3(2)：187-197.HoffmannB,Schmidt-TraubH,PerrotA,etal.FirstmutationincardiactroponinC,L29Q,inapatientwithhypertrophiccardiomyopathy[J].HumMutat,2001,17(6)：524.CarnielE,TaylorMR,SinagraG,etayosinheavychain：asarcomericgenewithdilatedandhypertrophicphenotypesof54-59.SatohM,TakahashiM,SakamotoT,etal.Structuralanalysisofthetitingeneinhypertrophiccardiomyopathy：identificationofanoveldiseasegene[J].BiochemResCommun,1999,262(2)：411-417.DavisJS,HassanzadehS,WinitskyS,etal.Theoverallpatternofcardiaccontractiondependsonaspatialgradientofmyosinregulatorylightchainphosphorylation[J].Cell,2001,107()631-641.OsioA,TanL,ChenSN,etal.Myozenin-2isanovelgeneforhumancardiomyopathy[J].CircRes,2007,100VanDriestSL,GakhO,OmmenSR,etal.Molecularandfunctionalcharacterizationahumanfrataxinmutationfoundinhypertrophiccardiomyopathy[J].MolGenetMetab,2005,85(4)：280-285.MohiddinSA,AhmedZM,GriffithAJ,etal.Novelassociationofcardiomyopathy,sensorineuraldeafness,andamutationinunconventionalmyosinⅥ[J].JMedGenet,2004,41(4)：309-314.ArimuraT,MatsumotoY,OkazakiO,etal.Structuralanalysisofobscurin