胆碱激动药.抗ChE药

第六章胆碱受体激动药CHOLINCEPTORACTIVATING

2003.9103级七年制

学习内容掌握：毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意事项

。熟悉：乙酰胆碱的药理作用。了解：胆碱受体激动药的分类及代表药物2003.9203级七年制

第一节M胆碱受体激动药

乙酰胆碱（acetylcholine,Ach)

无使用价值，药理学研究工具药

[药理作用]↑M、N受体，产生M、N样作用1.心血管系统①血管舒张,血压下降,

M3↑,EDRF释放;与NA释放减少有关②心率减慢与窦房节自律性降低有关③传导减慢与不应期延长有关④心缩力减弱对心房强,对心室弱

⑤心房不应期缩短2003.9303级七年制2胃肠道收缩幅度和张力↑

、胃肠分泌↑恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便3泌尿道逼尿肌收缩、括约肌舒张,膀胱排空↑4其他腺体：分泌增加眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩；近视支气管：兴奋，收缩

2003.9403级七年制N样作用iv较大量Ach激动M、N受体。1）激动Nn胆碱受体①胃肠道、泌尿道平滑肌收缩，腺体分泌增加和缩瞳②心力增强,小血管收缩,血压升高。2）激动Nm受体,骨骼肌收缩.过量兴奋抑制.

2003.9503级七年制

二、生物碱类

毛果芸香碱（pilocarpine）

又称匹鲁卡品,是生物碱.也可人工合成。

毛果芸香碱2003.9703级七年制[药理作用]↑M，产生M样作用1.眼缩瞳：激动虹膜括约肌M受体降低眼压：缩瞳,虹膜拉向中央，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。调节痉挛:激动睫状肌M受体,睫状肌收缩,悬韧带松弛,晶状体变凸，屈光度增加，近视2003.9803级七年制M受体α受体2003.9903级七年制2003.91003级七年制房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出经瞳孔到前房间隙经滤帘到巩膜静脉窦体循环2003.91103级七年制2.腺体：腺体分泌↑,汗腺,唾液腺↑(皮下10~15mg)

2003.91203级七年制

【临床应用】1.青光眼

1）2%毛果芸香碱治疗闭角型青光眼。

2）开角型或单纯性青光眼，早期有效。

2.虹膜炎:与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。

3.其他：口干，阿托品过量解救

眼瞳孔括约肌↑缩瞳…→治疗虹膜炎（与扩瞳药交替应用）虹膜根部变薄→前房角间隙↑→房水回流↑→眼内压↓（治疗青光眼）睫状肌↑→悬韧带松驰→晶状体变凸→曲光度↑→近视（调节痉挛）2003.91303级七年制毒蕈碱(muscarine)经典M胆碱受体激动药丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分毒蕈碱中毒症状表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等治疗：每隔30min，肌内注射1～2mg阿托品2003.91403级七年制试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？2003.91503级七年制烟碱(nicotine，尼古丁)由烟草中提取，作用：激动N1、N2受体，无临床意义，具毒理学意义。1.兴奋神经节N受体，先兴奋，后抑制。2.兴奋神经肌肉接头N受体第二节N胆碱受体激动药2003.91603级七年制第七章

抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

CHOLINESTERASEINHIBITINGDRUGS2003.91703级七年制学习内容掌握：1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗2.新斯的明的药理作用及临床应用熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点2003.91803级七年制

第一节胆碱酯酶（ChEcholinesterase）ChE①真性:乙酰胆碱酯酶(AchE),存在突触②假性:丁酰胆碱酯酶,存在血液中一分子ChE每分钟水解6×105分子Ach.有两个活性中心阴离子部位和酯解部位(见图解)2003.91903级七年制

AchEACh

胆碱＋乙酸（结合裂解水解）2003.92003级七年制AChE水解Ach的过程：①Ach+AChE→Ach－AChE复合物②Ach－AChE→胆碱＋乙酰化AChE③乙酰化AChE→乙酸＋AChE复活2003.92103级七年制

第二节抗胆碱酯酶药

①.易逆性胆碱酯酶抑制药

新斯的明、毒扁豆碱、依酚氯铵

②.难逆性胆碱酯酶抑制药：

有机磷酸酯类.有机磷2003.92203级七年制一、易拟性抗AChE药【药理作用】1.眼:缩瞳降低眼内压调节痉挛

2.胃肠道（新斯的明）胃收缩，胃酸分泌食道蠕动，张力增加小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出2003.92303级七年制3.骨骼肌神经肌肉接头（双重作用）－抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用－可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹－治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强－大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降2003.92403级七年制4.其他

增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹－心血管系统负性频率、负性传导、负性肌力作用心排出量下降2003.92503级七年制【临床应用】重症肌无力（myastheniagravis）:新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵腹气胀及尿潴留：新斯的明青光眼（glaucoma）：毒扁豆碱、地美溴铵

解毒治疗：新斯的明阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）2003.92603级七年制新斯的明（neostigmine）

该药是人工合成的二甲氨基甲酸酯类药物。[药动学]1.吸收:PO吸收不规则,皮下注射易吸收2.不易透过BBB,难以透过角膜。3.t1/2为3小时.原形,代产由尿排

2003.92703级七年制[作用机制]可逆性的抑制胆碱酯酶,Ach堆积↑M,N2003.92803级七年制

药理作用

抑ChE,Ach↑,产生M、N样效应,1.兴奋骨骼肌作用最强。

原因

A、抑制胆碱酯酶

B、直接激动N2受体，

C、促进运动神经末梢释放Ach。2.兴奋胃肠道及膀胱平滑肌的作用较强。3.对腺体,支气管平滑肌,眼,心脏的作用较弱

2003.92903级七年制【临床应用】

1.重症肌无力应避免过量引起“胆碱能危象”2.肠胀气和尿潴留

3.阵发性室上性心动过速

4.肌松药过量中毒用筒箭毒的解救。

2003.93003级七年制【不良反应】流涎,恶心,呕吐,腹痛,腹泻,瞳孔缩小过量可产生出汗,尿便失禁,睫状肌痉挛,心律失常,肌肉颤动和肌无力加重等,其中M样作用,用阿托品对抗.禁用机械性肠梗阻,尿路梗阻和支气管哮喘.2003.93103级七年制依酚氯胺Edrophonium特点:抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短用途用于:诊断重症肌无力，鉴别重症肌无力治疗过程中的用量毒扁豆碱（physostigmine依色林)特点：①过BBB,对CNS作用较明显.小量兴奋,大量抑制，中毒致呼吸麻痹。②作用机制同新斯的明，副作用较多。③对眼的作用同毛果芸香碱④用于治疗青光眼,较毛果芸香碱强而持久

2003.93203级七年制毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质降低眼内压(+)虹膜括约肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%稳定降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05% 不稳定，易分解，避光保存毛果芸香碱毒扁豆碱2003.93303级七年制

二、难逆性抗胆碱酯酶药--有机磷酸酯类包括：农药1.剧毒类:如内吸磷(1059)对硫磷(1605)有机磷2.强毒类:如敌敌畏；3.低毒类:敌百虫、马拉硫磷乐果

化学武器：沙林(sarin),塔崩(tabun)梭曼(soman)毒性大,是神经毒气.用作化学武器

2003.93403级七年制

[中毒机制]:有机磷+AchE磷酰化AchE（牢固）AchE活性Ach↑中毒症状

中毒几分钟或数小时酶“老化”,难复活.一旦中毒,须迅速抢救.

失活2003.93503级七年制酶“老化”单烷氧基磷酰化AChE2003.93603级七年制[中毒症状]M,N样症状一)急性中毒经皮肤、呼吸、消化吸收

1.轻度中毒M样症状为主；阿托品治疗

2.中度中毒M+N样症状；阿托品+PAM

3.严重毒时M+N+中枢症状.

死因:呼吸肌麻痹.

2003.93703级七年制1．M样症状表现（1）眼睛(2)腺体（3)呼吸系统（4)胃肠道系统（5)泌尿系统（6)心血管系统2003.93803级七年制2.N样作用

(1)神经节兴奋(2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用为主(3)心血管则以肾上腺素能神经为主故表现心肌收缩力增强，血压上升(4)骨骼肌NM受体激动表现为肌束颤动、肌无力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹2003.93903级七年制3．CNS症状

早期兴奋为主，后期转为抑制，中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管运动中枢抑制（致死原因）二)慢性中毒:与临床症状不平行.发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等。2003.94003级七年制急性中毒治疗1.消除毒物（1）一般处理：应切断毒源，终止吸收（2）皮肤吸收清洗皮肤：温肥皂水（3）经口①洗胃：2%碳酸氢钠（除外敌百虫）

1%盐水②导泻：硫酸镁(4)眼吸收洗眼：2%碳酸氢钠（除外敌百虫）

0.9%盐水

敌百虫敌敌畏（毒大）

碱性2003.94103级七年制

阿托品化：①瞳孔明显扩大；④心率加快；②口干、皮肤干燥；⑤肺部湿罗音消失③颜面潮红；2.应用解毒药物（1）阿托品：解除M样症状（轻）及早,足量,反复注射阿托品达阿托品化（量大促进药物入血脑屏障）（2）AchE复活药：解除N、中枢样症状

(中、重）(不能直接对抗体内积聚的Ach，故与阿托品合用)

2003.94203级七年制2003.94303级七年制碘解磷定（Pralidoximeiodide,PAM)氯解磷定(Pralidoximechloride,PAM-Cl）【药理作用】

1.恢复胆碱酯酶的活性解磷定＋磷酰化ChE磷酰化解磷定＋ChE（酶复活）

2.直接解毒作用解磷定＋有机磷酸酯磷酰化解磷定（无毒排出）

2003.94403级七年制2003.94503级七年制2003.94603级七年制中毒及解毒机制：有机磷酸酯+AchE

磷酰化AchE（失活）

解磷定

（复活）AchE＋磷酰基解磷定（排出体外）

解磷定＋有机磷酸酯Ach不被水解，大量堆积而中毒2003.94703级七年制解毒特点：1.对老化酶复活效果差。2.对N样症状减轻明显，可迅速解除骨骼肌震颤症状，对中枢昏迷也有一定疗效，3.对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。

4.溶解度低2003.94803级七年制不良反应：1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导阻断2003.94903级七年制碘解磷定（派姆，PAM）内吸磷效好马拉硫磷对硫磷敌百虫敌敌畏无效乐果氯解磷定注射液

含有氯解磷定、阿托品和贝那替嗪.用于有机磷中毒时急救.轻度中毒肌注1支;中度毒肌1~2支;重度中毒肌注2-3支,另加注氯解磷定500mg。疗效差异效稍差2003.95003级七年制阿托品解毒机理：对抗有机磷中毒的M症状不对抗骨骼肌震颤症状,不能恢复胆碱酯酶活性

需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用2003.95103级七年制梁女士今年24岁，在和丈夫争吵后她产生轻生的念头，一气之下吞下了敌敌畏300毫升。10分钟后，她开始出现头昏、恶心、呕吐等症状，随后症状越来越重，家人立即将她送到了我院急诊科。

我院急诊科朱彩英主任正值当班，她刚到车前就闻到一股刺鼻的农药味扑面而来，只见病人脸色发灰，口吐白沫，牙关紧闭，间停呼吸，全身还不停地颤抖。凭着她多年临床经验判断，病人是有机磷中毒。于是，她快速询问病史和体检，证实了自己的判断。此时病人病情加重，出现呼吸衰竭、昏迷症状，生命危在旦夕。朱主任明确诊断后迅速指挥抢救：立即放置通气导管，然后插胃管洗胃，建立静脉通路，阿托品10mg静注，解磷定2g静滴、导尿，抢救班护士快速而又熟练地组织配合。洗胃液通过胃管源源不断地流入胃内，大量白色的乳状液体被引流出来，一阵阵浓烈的大蒜味，呛得医护人员恶心、呕吐、头晕不适。经过一次又一次地洗胃，引流出来的液体越来越澄清了，胃内毒物彻底清除了。

但仅清除胃内毒物还远不够，而是要抢救有机磷中毒引起的呼吸衰竭。抢救室内展开了一场争分夺秒的工作。在朱主任的指挥下，静脉推注阿托品10毫克，开始病人无反应，从20毫克、40毫克到80毫克，5分钟之内，随着阿托品剂量的加大，病人的心率加快了，瞳孔由１毫米渐渐增大至４毫米，皮肤由潮湿变为干爽。见病人症状缓解，便知道抢救的方法是正确的，一旦停药，病人的病情就反复，需继续用阿托品。

据医护人员回忆，由于阿托品0.5毫克一支，每分钟推注20毫克就是40支，当时医生、护士十几双手不停地掰，不停地抽吸和推注着药液，仍然觉得不够快。抢救车里的药很快用完了，最后竟把急诊药房的所有阿托品都搬到科里来。抢救进行了3个多小时，已用了近200毫克的阿托品。等患者阿托品化后，医生一边用药，一边严密观察病情，至次日清晨６时，病人开始苏醒。

病人苏醒后，非常不配合治疗。拒绝静推阿托品，并拔掉补液皮条，梁女士的病情急转直下，口吐白沫，皮肤潮湿，瞳孔由５毫米缩小至１毫米，心率减慢。如不继续治疗，将前功尽弃。朱主任意识到“解铃还需系铃人”，通过与她丈夫交流沟通，加强对病人的心理护理，以情动人，在亲情与医护人员的关怀鼓励下，病人终于告诉医生，她已有二个月的身孕，因与丈夫争吵，一时想不开才……经过一番劝导后，她开始积极配合治疗。目前患者已治愈出院。

2003.95203级七年制有机磷农药中毒

农药中毒以有机磷农药中毒最为多见。在农药的生产、使用、装卸、运输、保管过程中，若不注意防护，可通过呼吸道、消化道、皮肤和粘膜等途经侵入人体而引起中毒。误服或自杀也是农药中毒的又一原因。一般分为轻、中、重度，胆碱酯酶活力降低至正常值的50-70%，出现头痛、头晕、恶心、呕吐、多汗、视力模糊、无力、胸闷、瞳孔缩小等症者为轻度中毒。中度中毒者胆碱酯酶活力降低至