高方月27讲课-p南方医院内分泌代谢科高方

南方医院内代谢科高方——第三代磺脲类药物的特点和优势亚莫利磺脲类药物的发现与运用是人类

治疗史上的一个重要的里程碑,也是运用最长和最为广泛的降糖药物。其运用的历史超过50年。随着人们对

发病机制的认识不断深入及治疗目标的变迁，从早期单纯控制血糖到血糖、全面关怀，对磺脲类药物的认识也在不断深化和

。以下是磺脲类药物使中用特别受到关注的问题缺陷在2型发生和胰岛素抵抗和胰岛素发展中的作用如何？磺脲类药物能够改善胰岛素1相 吗？磺脲类药物将会使胰岛β细胞功能进一步 吗？磺脲类降糖药低血糖副作用能否克服或降低？磺脲类药物将会使心血管并发症明显增加吗？新理论的出现胰岛素抵抗增敏剂餐后高血糖糖苷酶抑制剂1相餐时血糖调节剂基础胰岛素的重要性长效的胰岛素类似物社会及心理因素喜新厌旧从众心理创新和继承完善为何出现此问题和观点2型UKPDS研究显示患者细胞功能显著降低UKPDS

Group.

Diabetes.

1995;44:1249-58080604020100–10

–9

–8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1时间（年）0

1

2

3

4

5

6时间?2型细胞功能衰竭胰岛素水平空腹血糖胰岛素抵抗餐后血糖葡萄糖(mg/dL)细胞相对功能(%)350300250200100200100500Bergenstal

RM

et

al.

In:

DeGroot

LJ,

Jameson

JL,

eds.

Endocrinology.

4th

ed.

Philadelphia,

Pa:

W.B.

Saunders

Co;2001:821.

Originally

published

in

Type

2

Diabetes

BASICS

(Minneapolis,

International

Diabetes

Center,

2000).Adaptedwith

permission

from

International

Diabetes

Center2型的发病机制的进程－－启动因素–10

–5

0胰岛素抵抗启动了2型细胞功能是决定2型发生与否的关键－决定因素（年）与胰岛素2型

的进展减少和胰岛素抵抗显著相关7.61.71.91.4876543210正常肥胖IGT2型SI微小模型表示的胰岛素 缺陷与胰岛素抵抗*

*SI：胰岛素敏感指数（min-1

mU-1

L-1)；AIRg：急性胰岛素

反应（mU*

L-1

*

min-1

)DI：处理指数，用于评价AIRg是否足以代偿胰岛素抵抗洪洁宁光等.中华医学杂志

2003;

83(22):1952-563.532.521.510.50正常

肥胖

IGT

2型DI00.5132.521.53.5正常

肥胖

IGT

2型AIRg慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足ß

细胞功能衰竭高胰岛素血症→体重增加只作用于胰岛素抵抗餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足Grimaldi

A.et

al.,Les

diabètes.

Ed.

Lavoisier,Paris

(1995)第一代SU甲苯磺丁脲（D860）------促第二代

SU格列苯脲（优降糖）-----促+胰外作用?2型患者胰岛素的1相缺失正常*–30

030

60

90

120时间(分钟)血浆胰岛素(µU/mL)2型*20g葡萄糖推注1201008060402001相

(快速)2相血浆胰岛素(µU/mL)12010080604020020

g葡萄糖推注10分钟内1相急速的胰岛素

；10～120分钟持续的2相胰岛素*Based

onIV

GTTPfeifer

MA

et

al.

AmJ

Med.1981;70:579–30

0

30

60

90

120时间(分钟)既往的研究表明，第二代磺脲类药物（格列吡嗪、格列本脲）仅在非中促中仅促进第一和第二相进第二相胰岛素，在。UKPDS

Study

16.

Diabetes.

1995;44:1249-1258.磺脲饮食双胍肥胖0

12

3

4

5

6††n=

110n=

511非肥胖细胞功能(%)02550751000

12

3

4

5

6††n=

159n=

376UKPDS16,6-年随访磺脲类降糖药并未加速胰岛β功能的衰竭†P<0.0001（年）（年）NS磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效A1C<7.0%的患者比例(%)112413P<0.0010102030饮食磺脲双胍UKPDS

49研究肥胖患者9年随访结果Turner

RC,

et

al.

JAMA.

1999;281(21):2005-12.胰岛素氯磺丙脲优降糖

常规治疗二甲双胍10-50524

6随机化后的年数0超重磺脲类药物诱导体重增加8

10UKPDS

34

Lancet

1998;

352:854-65UKPDS

34

Lancet

1998;

352:

854-65kg

体重变化(kg)低血糖中长效者：难以纠正 甚或致命；短效者： 顺应性降低；低血糖：并不可怕，亦有血糖趋向正常的好的提示；关 键：及时治疗，预防严重的致命性血糖发生磺脲类导致低血糖磺脲类导致低血糖有关磺脲类导致低血糖的

很多：其中要特别警惕优降糖可以引起的长时间低血糖。60年代UGDPSU组与饮食控制对照组比较心血管事件及猝死

(为心血管原因)SU组为高SU组提早停止；并在SU说明书上加上有心血管病变者慎用对UGDP质疑设计有缺陷入选病例有的心血管病已存在未重视大血管病变

因子血糖在不同组差别不够显著的

证实对心血管无副作用DCCT和UKPDS

皆证实严格控制血糖对微血管并发症防治有益，但对大血管并发症皆未达统计学意义，如UKPDS降低16%(p=0.052)磺脲类降糖药与心血管系统关系问题的提出DCCT

Research

Group.

N

Engl

J

Med.

1993;329:977-986.UKPDS

Group.

Lancet.

1998;352:837-853.SUR1/Kir

6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir

6.2心脏SUR2B/Kir

6.2血管平滑肌磺脲类受体存在的部位Lebovitz

HE.

Diabetes

Rev.1999;7:139-53.Ashcroft

FM,Gribble

FM.Diabetologia.

1999;42:903-19.KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素减少心肌耗能、缺血预适应血管扩张KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放Gross

GJ,

FryerRM.

Circ

Res.1999;84(9):973-979.Murry

CE,et

al,Reimer

KA.Circulation.

1986;74:1124-1136O’RourkeB.Circ

Res.2000;87:845-55心外膜动脉闭塞时间的延长导致心肌梗塞心肌重复和短暂的同一处血管闭塞以及后来的闭塞时间的延长导致梗塞面积减小（缺血的预处理）内在机制：心脏可以保护自己不受缺血影响。当心脏的KATP

通道在心肌轻度缺血短暂发生时自动开放，IP产生。如果抑制心脏KATP

通道的开放，可能对缺血的心肌有害。Brady

etal.

J

AmColl

Cardiol

1998;31(5):950.缺血预适应IP

(ischemic

preconditioning)短暂的缺血（亚致死性）伴有间歇性的再灌注，对于以后的致死性缺血有心肌保护作用总结一代和二代磺脲类药物的特点可以促进内源性胰岛素 ，但基本不增加胰岛素第1时相的 ，而且改善胰岛素抵抗的作用不显著。不加速胰岛B细胞的功能衰竭明显增加体重增加低血糖的风险不能选择性的与磺脲类受体结合，可能对IP有抑制作用第三代磺脲类药物的特点和优势胰岛素抵抗胰岛素不足2型 治疗的Osei

K

et

al.

Diabetes

Care.

2004;27(6):1439-46.具有双重作用的降糖药是2型理念的理想选择亚莫利可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的GLUT4转运子数目并增强其活性，提示亚莫利可增加外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低血糖，即具有胰岛素增敏作用；即使没有胰岛素，亚莫利也能增加胰岛素抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟胰岛素作用亚莫利®

通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗对GLUT4转位/去磷酸化的作用亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素–20–0

min1–9

min

8–20

min70M格列美脲输注0100200300400500血糖从5

到8.33

mmol/L

(90

到150

mg/dL)中度上升稳定的5mmol/L(90

mg/dL)葡萄糖免疫反应胰岛素–20

0

20

40基

线 第一相 第二相 剩余作用21–40

minGregorio

F,et

al.

Acta

Diabetol.

1996;33(1):25-9(U/mL)亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素16.4

±

0.6

0.0113.5

±

0.510.4

±2.2 8.0

±

1.7

0.0466

±18 84

±

48

0.03治疗后空腹血浆胰岛素(pmol/L)基线

P空腹血糖(mmol/L)0.04EGP

(mol•kg–1•min–1)第一相胰岛素

（pmol/L)第二相胰岛素

（pmol/L)均值±标准差19

±

8

32±

1148

±

23

72±

320.02入选11例肥胖的2型

患者，停用2周的磺脲药后，改用亚莫利治疗，在基线时和亚莫利®

治疗4个月时进行葡萄糖钳夹试验2

型Korytkowski

M,et

al.

Diabetes

Care.

2002;25:1607-11亚莫利：2～16mg/天亚莫利降低A1C，不增加体重与基线相比，A1C从基线的8.4%降至4个月时的7.1%和18个月的6.9%Weitgasser

R,

et

al.DiabetesResearchand

Clinical

Practice

2003;61:13-9<25kg/m2

25-30kg/m2

>30kg/m2***P=0.045，与基线相比-1.4-1.5-1.7-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1‡与12个月相比，P=0.005*与基线相比，P<0.001A1C的平均变化（％）4个月

12个月

18个月按BMI分组，A1C的平均变化（％）***

‡-1.8-1.9-1.4

*-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1亚莫利降低A1C，不增加体重与基线相比*P<0.0001，**P<0.05,

#P<0.005，‡P=0。0001Weitgasser

R,

et

al.

Diabetes

Research

and

Clinical

Practice 2003;61:13-9-12.3-3.512.6-14-10-614<25kg/m2

25-30kg/m2

>30kg/m2‡‡‡体10重的6变化2（%）-2***#-1.9-2.9-3-5-4-1体重变-2化均值(kg)-3体重的平均变化（kg）4个月

12个月

18个月按BMI分组，体重的平均变化（％）Holstein

etal.

DiabetesMetab

ResRev2001;17:467–473Over p

D

et

al.

Diabetes

Care

2002;25:2065–2073Tsunekawa

T

et

al.

Diabetes

Care

2003;26:285–289Qi

Y

etal.

Nature

Medicine

2004;10:524–529低血糖发生率低1

…

减少额食?胰外作用节约胰岛素的2对脂肪细胞和脂肪因子有利的作用：增加脂联素水平，减少TNF-a水平3脂联素有利于体重的减轻4亚莫利不增加体重亚莫利早期治疗阶段：低血糖发生低治疗第一个月1.75.0*亚莫利®1~16mg/天n

=289症血糖（

发状％生性）

率低格列本脲1.25~20mg/天n

=288*P=0.014Dills

DG,

et

al.

Horm

Metab

Res

1996;28(9):426-9研究时间：1年N

=30768亚莫利长期治疗：严重低血糖发生更低0.865.60246*(/1000·低血患糖者事年件)格列本脲每年1000个

中的严重低血糖事件在日常的临床实践中,亚莫利®与格列本脲相比，所导致的严重低血糖事件非常低。*

定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖<2.8mmol/L的事件Holstein

A,

et

al.

DiabetesMetab

Res

Rev.2001;17:467-73亚莫利®研究时间：4年期间服用亚莫利仍安全有效GLIRA

group.Diabetes

care

2005;28(2):421-2100例新诊2型 和232例既往已经治疗的2型，35～65岁，愿意在 期间禁食；使用亚莫利单药治疗前及

后亚莫利早餐前

一次口服中为日 主餐前一次口服前或 后5天内共四次随访：基线时（V0），（V1）； 末（V2）；

后45～75天内（V3）低血糖定义为：症状性或自测血糖<70mg/dl期间服用亚莫利仍安全有效8.48.67.77.77.77.17.37.29.598.587.576.56新诊患者9.2既往接受治疗患者

所有患者HbA1c

(%)V0

V1V3V0

V1V3V0

V1V3低血糖事件很少前：25例次； 中：15例次;

后：8例次GLIRA

group.Diabetes

care

2005;28(2):421-2亚莫利生理性促胰岛素胰岛素 量*10.50(µU/islet/45min)

1.532.521000(µmol/L)2.5105

血糖浓度(mmol/L)2010

1亚莫利血药浓度*分离的人胰岛亚莫利生理性胰岛素

依赖于血糖浓度水平Del

Guerra,

et

al.

Acta

Diabetol

2000;37(3):139-41亚莫利®临床启示格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离胰岛素 由血糖及药物浓度双重调节这是临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会或严重程度低于其他磺脲类药物的重要原因Lee

TM,etal..

J

Clin

Endocrinol

Metab

2003;88:531-6非

-对照组非

-亚莫利®组-格列本脲组120S格列本脲120S120S-亚莫利®组120S亚莫利®非

组-格列本脲组120S120S120S120S120S120S120S120S120S120S120S目的：比较亚莫利与格列本脲对心脏缺血预适应的影响研究设计：共入选了20例非 患者和23例 患者插管前随机给予非 患者口服：亚莫利2

mg、格列本脲

10

mg或者安慰剂患者则长期予以亚莫利®或者格列本脲治疗监测心绞痛的发生和ＳＴ段压低的情况亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP)格列本脲亚莫利®N=6N=7N=7N=6N=5胸痛评分1357对照格列本脲亚莫利Ⓡ扩张1扩张2非

患者01.5mV对照P<0.05P<0.05P<0.05ST段压低格列本脲

亚莫利ⓇP<0.05Lee

TM,etal..

J

Clin

Endocrinol

Metab

2003;88:531-6亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP)Lee

TM,et

al..

JClin

Endocrinol

Metab

2003;88:531-61患者357格列本脲亚莫利ⓇST段压低P<0.05胸痛评分

扩张1

扩张2P<0.05

1.51.00.50格列本脲亚莫利Ⓡ亚莫利不阻断有利于心脏保护的缺血预适应(IP)亚莫利对动脉粥样硬化的预防作用Shakuto

etc.Atherosclerosis.

2005;182:

209-217动物研究；N=32;治疗3周Atherosclerosis

183

(2005)

35-39Ueba

HIiroto

etc.Atherosclerosis.2005;183:

35-3901.510.522.5HGF肝细胞生长因子格列苯脲格列美脲亚莫利通过PI3-激酶途径增加内皮细胞NO的格列美脲＋PI-3激酶抑制剂*#*与格列苯脲相比，p<0.05#与格列美脲相比，p<0.05总结第三代磺脲类药物的特点可以促进内源性胰岛素 ，增加胰岛素第1时相的

，而且同时针对 发病的二个环节，格列美脲（亚莫利®）---

生理模式的促 机制+更强的胰外作用不加速胰岛B细胞的功能衰竭基本不增加体重，体重适中趋向低血糖的风险明显降低选择性的与磺脲类受体结合，格列美脲对胰腺外ATP依赖的K通道影响较小。对IP有无抑制作用第三代磺脲类降糖药的联合治疗新一代磺脲药-亚莫利与二甲双胍或者噻唑烷二酮类药物合用可改善2型DM的血糖控制对需要胰岛素治疗的患者与磺脲药联合治疗可以减少胰岛素的用量降糖效果更好–低血糖更少Charpentier

G,

et

al.

Diabetes

2001;18(10):828-34McCluskey

D,et

al.

Clin

Ther.

2004;26:1783-90Riddle

MC,et

al.

Diabetes

Care

1998;21(7):1052-7Kabadi

MU,Kabadi

UM.

AnnPharmacother.

2003;37(11)1572-6Janka

H

et

al.

DiabetesCare.2005;28(2):254-9Charpentier

G,

et

al.

Diabetes

2001;18(10):828-34亚莫利®二甲双胍1-6mg

qd+二甲双胍850mgtid850mg

tid+安慰剂单用二甲双胍降糖疗效不好：加用亚莫利1.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.80-1.0-2.0-3.0A1C(%)自基线变化(mmol/L)自血基糖线

变

化-0.74*0.073.02.01.0-1.8*0.81.1A1CFPGPPG随机、双盲、双模拟的多中心研究372例单用二甲双胍控制不佳(FBG7.8-13.9mmol/L)的２型 患者入选随机接受二甲双胍＋安慰剂(75例)、亚莫利＋安慰剂(150例)或亚莫利＋二甲双胍(147例)治疗，共20周-2.6**P<0.001，与二甲双胍＋安慰剂组相比单用罗格列酮降糖疗效不好：加用亚莫利-1.2-0.3-1.5-10A1C-0.5下降（％）-24.45.9-25-15-20-5-100510FPG变化（mg/dl）P<0.001P<0.006McCluskey

D,et

al.Clin

Ther.

2004;26:1783-90亚莫利®

（1-8mg)＋罗格列酮（4-8mg)

（25例）罗格列酮（4-8mg)＋安慰剂（15例）随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究单用罗格列酮控制不佳的２型 患者随机加用亚莫利或安慰剂治疗30周N=40口服药治疗失败，起始胰岛素治疗后，保留口服药减少了1/3胰岛素的用量单用胰岛素与胰岛素加口服药的比较初始胰岛素治疗的患者研究数量治疗血糖控制胰岛素剂量1INS+MET*-32%4INS+MET+

SU*-62%9INS+SU*-42%疗效更好疗效相同*与单药胰岛素相比H.

Yki-Jarvinen

Diabetes

Care

2001;

24:758–767亚莫利节省胰岛素的用量随机、双盲、多中心研究；145例磺脲类降糖药控制不佳的2型 患者随机接受：亚莫利®和晚餐前胰岛素70/30或安慰剂+晚餐前胰岛素70/30治疗为期24周78U周胰岛素剂量（Ｕ/天）安慰剂+胰岛素（n=73）亚莫利®

(8-16mg)+胰岛素

（n=72）*025507510004†*****

*空腹血糖(mg/dL)10015020025030004812

16

20

24**P<.001;

†P<.0549U周8

12

16

20

24Riddle

MC,et

al.

Diabetes

Care

1998;21(7):1052-7亚莫利更节省胰岛素的用量与胰岛素合用，在相同血糖控制下，亚莫利®组所需胰岛素剂量最少药物A1C降低(%）胰岛素剂量胰岛素剂量(U/kg/d)低血糖妥拉磺脲2.756±9b0.58±0.12b1.6±0.2b格列本脲2.959±7b0.59±0.14b1.8±0.2b格列吡嗪控释片2.958±8b0.59±0.12b1.8±0.3b亚莫利®3.048±7b,c0.51±0.11b,c1.5±0.2b安慰剂2.882±100.82±0.122.87±0.52b

与安慰剂相比Ｐ＜0.01

; c

与其他磺脲类药物相比Ｐ＜0.05Kabadi

MU,Kabadi

UM.

Ann

Pharmacother.

2003;37(11)1572-6口服药联合治疗失败，是保留口服药加基础胰岛素，还是单用预混胰岛素每天一次来得时+OADs（亚莫利+二甲双胍）治疗期Week

0Week

24磺脲类＋二甲双胍FBG120

mg/dL，

HbA1c

7.5%-10.5%预混胰岛素70/30

bidJanka

H

et

al.

Diabetes

Care.

2005;28(2):254-9来得时组血糖控制目标：FPG

100

mg/dL(5.6mmol/L)预混胰岛素组血糖控制目标：FBG

100

mg/dL

且餐前BG

100mg/dLLAPTOP研究24-周，随机，多中心，开放，平行组研究受试者(n=364)随机接受:口服药联合治疗失败，保留口服药加基础胰岛素的疗效优于预混胰岛素8.83%8.85%7.49%7.2%76589来得时+OAD预混胰岛素基线

24周P<0.0005HbA1c

(%)Janka

H

et

al.

DiabetesCare.

2005;28(2):254-9口服药联合治疗失败，保留口服药加基础胰岛素的安全性优于预混胰岛素9.8702644.07810低血糖（次患者年）P<0.0001来得时+OAD预混胰岛素Janka

H

et

al.

Diabetes

Care.

2005;28(2):254-928.220.664.5209.91030406070起始剂量平均胰岛素剂量（

24周）胰岛素剂量，IU来得时预混胰岛素50胰岛素剂量0口服降糖药剂量:格列美脲:3.4

mg/天二甲双胍:1900

mg/天两口服药联合治疗失败，

保留口服药基础上加基础胰岛素Janka

H

et

al.

Diabetes

Care.

2005;28(2):254-9Study

design

–

treat-to-studyKabadi

&

Kabadi.

Diabet

Res

Clin

Pract

2006,72:265-27046

male

type

2

patients(45-70

yrs)HbA1c

>7.5%Receivingglimepiride,metformin

or

bothScreening;diet

and

exerciseadvised6

monthsRandomisation

(10

U

BIAsp

30

atdinner

in

each

group)Metformin

+

glimepiride

+

BIAsp

30

(n=12)Metformin

+

BIAsp

30

(n=

12)Glimepiride

+

BIAsp

30

(n

=

14)BIAsp

30

+

placebo

(n

=

8)Insulin

dose

titrated

by

2-4U

every

weektoFPG of80-120

mg/dLAllpatients achieved

HbA1c

<7%4206810Met+

Glim

+BIAsp30gHbA1c

(%)BaselineEnd

of

trialHbA1c7%Met+

BIAsp300.51

U/kgGlim

+

BIAsp

300.42

U/kgBIAsp30+

placebo0.82U/kgKabadi

&

Kabadi.

Diabet

Res

Clin

Pract

2006,72:265-270Feweradverse

events

whenBIAsp

30

combined

with

OADsEach

treatment

groupreachedfor

HbA1c

(<7.0%)andFPG(9mende

smg/dL)No

major

hypoglycaemia

and

lessminorhypoglycaemiawhen

BIAsp

30

is

combined

with

OADsCompared

with

insulin

alone,

lower

insulin

doserequiredwhen

combined

with

an

OAD;lower

still

with

2

OADs(metformin

andSU)Less

weight

gain

when

BIAsp30

combined

with

OADsThis

study

confirms

that

when

using

BIAsp

30OD,glimepiride

should

be

continued.

Previous

studieshaveed

positive

effect

of

continuing

metformin

whenproceeding

to

BID

and

TID

–

while

SUswerediscontinuedKabadi

&

Kabadi.

Diabet

Res

Clin

Pract

2006,72:265-270UKPDS57超过6年的随访显示磺脲

胰岛素治疗疗效更好*P=0.011

sulfonylurea

insulin

vs

insulin

alone;

†P<0.00011

insulin

or

sulfonylurea

insulin

vsconventional

glucose

control

policy;

‡P=0.0066

sulfonylurea

insulin

vs

insulin

aloneAdapted

with

permission

from

Wright

A

et

al.

Diabetes

Care.

2002;25:330Patients

AchievingA1C

<7%

at

6

yr

(%)3547302020100405060Insulin

Alone

Sulfonylurea

±

InsulinConventionalGlucose

ControlPolicyMedian

A1C

(IQR):

7.6

(6.8–8.7)Intensive

Glucose

Control

Policy7.1(6.2–8.0)†

6.6(6.0–7.6)†‡*UKPDS57超过6年的随访显示磺脲

胰岛素治疗安全性更好Major

Hypoglycemic

EpisodesAllocation%(95%CI)Patients/yrP

vsInsulinIntensive

glucose

controlInsulinalone3.4(2.2–4.5)Sulfonylurea

(±

insulin)1.6(0.9–2.2)0.0033Chlorpropamide

(±

insulin)1.8(0.8–2.7)0.0440Glipizide

(±

insulin)1.4(0.6–2.2)0.0076Adapted

with

permission

from

Wright

A.

Diabetes

Care.

2002;25:330磺脲类降糖药的联合治疗新一代磺脲药-亚莫利与二甲双胍或者噻唑烷二酮类药物合用可改善2型DM的血糖控制对需要胰岛素治疗的患者与磺脲药联合治疗可以减少胰岛素的用量降糖效果更好–低血糖更少Charpentier

G,

et

al.

Diabetes

2001;18(10):828-34McCluskey

D,et

al.

Clin

Ther.

2004;26:1783-90Riddle

MC,et

al.

Diabetes

Care

1998;21(7):1052-7Kabadi

MU,Kabadi

UM.

AnnPharma