儿童Lowe综合征OCRL基因突变2例报告

儿童Lowe综合征OCRL基因突变2季丽娜;陈朝英;李华荣;杜培玮Lowe2综合征患儿的临床资料和OCRL221天性白内障，并行手术治疗，同时存在精神运动发育落后，头颅磁共振成像（MRI2MRI示脑发育低下、脑白质髓鞘化延迟，且随访过程中逐渐出现智力发育落后。OCRL基因检测发现21NG008638.1g.46846-46848delTAA/insC2NM000276.3：c.321delC两种突变以前文献均未报道。结论Lowe综合征的诊断主要通过临床表现和OCRLLowe综合征鉴别。2OCRL基因的新突变。%ObjectiveTostudytheclinicalgeneticfeaturesofLowesyndrome.MethodsTheclinicaldataandtestresultsofOCRLgenefromtwochildrenwithLowesyndromewereanalyzed.Therelatedliteratureswerereviewed.Re-sultsTwomaleallpresentedwithlowmolecularproteinuria,hypercalciuria,ricketsandnephrolithiasis.Patient2hadrenaltubularacidosis,glycosuriaandcryptochism.Patient1wasfoundtohaveabnormalvisionandcongenitalcataractsoonafterbirthandtreatedsurgically.Patient1alsohadpsychomotorretardationandthecranialmagneticresonanceima-ging(MRI)showedagenesisofthecorpuscallosum.Patient2didnothaveobviouslyextra-renalsymptoms,butwasfoundtohavemildcataractbyameticulousophthalmologicalexamination.MRIshowedcerebralhypoplasiaandmyelinationdelayandmentalretardationwasgraduallyappearedduringfollow-up.TwoOCRLgenemutationsweredetected.AsplicesitemutationNG_008638.1:g.46846-46848delTAA/insCwasfoundinpatient1andaframeshiftmutationNM_000276.3:c.321delCinexon5foundinpatient2.Bothmutationswerenotreportedpreviously.ConclusionsThediagnosisofLowesyndromeismainlybymanifestationsandtestofOCRLgene.Lowesyndromeneedstobeincludedinthedifferentialdiagnosisofapatientwithcongenitalandrenaltubulopathy.TwonovelmutationsintheOCRLgenewereidentiifed.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】4页(P531-534)【关键词】Lowe综合征;OCRL基因;智力运动落后;儿童【作者】季丽娜;陈朝英;李华荣;杜培玮【作者单位】100020;102218;首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科100020100020;首都儿科研究100020【正文语种】中文Lowe综合征又称眼脑肾综合征，是一种X连锁隐性遗传性疾病，1952年由Lowe等[2,3OCRL[4,5Lowe1/1000000～1/500000[6]，虽然在世界范围内已有确诊病例报道，但在中国报道较少2Lowe2OCRL基因突变，现结合文献复习报告如下。1，2922014361140d9(MRI)提示胼胝体发育不良，此后一直进行康复训练。1，1849.892cm51cm39pH值1.003尿蛋白h887mg/d，相当于90.58mg/(kg·d)。尿蛋白48.8%39.1%12.1%1980μg/L，0.29，24h0.14mmol/(kg·d)气分析大致正常，谷草转氨酶(AST)88.6U/L，肌酸激酶(CK)310U/L酶(LDH)414U/L，羟丁酸脱氢(HBDH)314U/L均升高。宫内感染TORCH 项均阴性。尿筛查：酮性双羧酸尿。B超示双侧肾椎体少量细点样强回声。2，133d201431522，3，710kg75cm49cm虚未触及睾丸。四肢肌力、肌张力正常，腱反射正常引出。眼科检查示晶体皮质轻pH值1.007～++++1～5/HPh909mg/d95.7mg/(kg·d)57.5%30.5%12%2760μg/L，0.29，24h0.13mmol/(kg·d)AST73.7U/LCK488U/L，LDH512U/L，HBDH417U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)10.83ng/ml，钾3.27mmol/L，氯108mmol/L。宫内感染TORCH各项均阴性。尿筛查示轻度酮性双羧酸尿。B超示双侧肾盏内弥漫分布强回声点样物，右侧睾丸下降不全。头颅MRI示脑发育低下，脑白质髓鞘化延迟。该患儿随访至2岁时走路步态尚稳，不能跑跳，只能发单音叫“爸，妈”，不能说短句，不能理解简单指令和作出正确反应。23～5mlEDTAOCRL基因分析。采用二代测序、一代测序验证的方法对LoweOCRL基因的可疑突变进行检测。针对OCRL基因可疑突变使用Oligo1NCBIPrimer-BLAST以确认引物的特异性。PCR扩增产ABI3730XL测序仪测序，测序引物采用原PCR引物并测通。基因序列分析采用DNASTAR 软件进行序列分析和比对。结果例1发现1个剪切位点突变NG_008638.1:g.46846-46848delTAA/insC ，其为内含子20的5端第2至第4位(chX：128721097-128721099) 共3碱基TAA缺失，插入C(图。例2发1个缺失移码突变NM_000276.3:c.321delC，为位于第五外显子(chX：128691384)蛋白编码区的第321位碱基(c.321)C缺失(图2)。Lowe综合征的典型表现主要是眼睛、中枢神经和肾脏方面异常。其中白内障是临床症状中重要的表现之一，在妊娠早期就已经开始形成。100%的Lowe综合征患儿均有先天性白内障，约50%伴有婴幼儿型青光眼，还可伴有眼震、眼球漂浮样运动、小眼球、角膜瘢痕，甚至失明等。神经系统表现包括精神运动发育迟缓、力低下、肌张力减退、深反射消失等。随着年龄增长，部分患儿出现认知功能损和行为异常。大约50%的＞18岁患者可以有癫痫发作和高达9%的热性惊厥。MRI可显示脑萎缩、髓鞘化延迟、脑回肥厚、脑积水以及脑室周围白质多发囊性病变等。肾脏病变主要为不同程度的近端肾小管功能障碍，即低分子蛋白尿、高尿症、氨基酸尿、糖尿、代谢性酸中毒等Fanconi综合征表现，可伴有佝偻病、肾钙化、肾结石、骨软化和病理性骨折等。但Lowe综合征的肾脏表现也可以不典型。Gropman 等报道1例Lowe综合征患儿表现为血尿合并蛋白尿，肾活检提示“非补体介导的慢性肾小球肾炎”，而肾小管功能基本正常。Lowe综合征的肾受损时间因人而异，随着年龄增长有加重趋势，可发展为慢性肾衰竭，甚至要透析替代治疗。此外，Lowe髋关节脱位、特殊面容、牙本质发育不全、表皮囊肿以及出血倾向等，血生化检查ASTCKLDH水平升高。由此可见，Lowe综合征有较强的临床表现异质性。根据先天性白内障、精神运动发育迟缓，Fanconi综合征的典型表现，诊断Lowe综合征并不困难。但当临床症状不典型，如只发现眼部先天性改变，而脑部与肾脏表现轻微时，须做详细的血、尿生化分析来帮助诊断，OCRL基因检测有助于确诊。本组例1患儿生后即发现有先天性白内障，9个月时因精神运动发育迟缓、MRI2Lowe综合征。经过OCRL基因检测得到确诊。有了例12综合征表现，经眼科和MRI检查，发现存在白内障和脑发育低下，脑白OCRL基因检测最终得以证实。由此可见，本病临床症状轻微者容易漏诊或误诊，提高对本病的认识是早期正确诊断的关键。Lowe综合征的致病基因OCRL位于Xq24.26，含有24个外显子，编码901个氨基酸。OCRL基因的编码产物OCRL蛋白具有磷脂酰肌醇磷酸酶活性，通过水解磷脂酰肌醇4，5二磷酸参与调节肌动蛋白聚合过程、进而影响细胞迁移、细胞间接触，在肾小管、眼晶状体、脑组织等发育过程中起重要作用。截至目前，国内外已有约200个该基因突变的报道，其中导致Lowe综合征的突变达100种以。OCRL基因突变在男性Lowe综合征患者中的检出率为95%。93%OCRL 基因突变发生在OCRL基因的第10至18号外显子以及第19至23号外显子，尤其是第15号外显子，表明该区域是OCRL基因突变热点。64%的OCRL基因突变是框移突变、剪切突变或无义突变导致终止密码子提前出现。30%的Lowe综合征患者发生新生突变，以及4.5%的患者因发生生殖系嵌合突变而致病。至今为止，Lowe综合征的基因型与临床表型的相关性还确定。本组病例中，例1检出的突变NG008638.1:g.46846～46848delTAA/insC位内含子中，为经典的剪接识别位点，突变后剪接识别位点消失，影响mRNA 的正25NM000276.3:c.321delC，使基因的开放阅读框移码，造成蛋白功能丧失。尽管结合临床表现考虑所发现的基25Lowe综合征OCRL基因第1～9OCRL基因引起Lowe2OCRL22OCRL的新突变，但患儿并没有出现Lowe综合征经典临床表现以外的特征，2Lowe综合征需要与Dent2Dent2基因突变有关，表型介于Dent1Lowe综合征之间，主要表现为近端肾小管功能障碍。虽然近年来文献报道少数Dent2Dent2Hichri等，Dent病2OCRL基因突变多位于第1～7Lowe综合征OCRL基因的无义突变和移码突变主要在第8～232Fanconi综合征，就诊时无明显眼、脑表现，OCRL基因突变为第5要鉴别Dent病2型。但是患儿眼科检查存在白内障，头颅MRI显示脑发育低下、脑白质髓鞘化延迟，并且在随访过程中逐渐表现出智力发育落后，临床仍符合Lowe综合征诊断。至于先天性感染，多指风疹、巨细胞、弓形虫、单纯疱疹病毒等感染也可有眼、脑、肾等多脏器损害，但2例患儿TORCH均阴性，故可排除先天性感染。总之，对先天性白内障患儿如果出现肾小管病变，应注意Lowe综合征的可能。对于临床怀疑Lowe综合征但神经系统症状不明显，或者无法确切评估智力情况的年幼儿，颅脑MRI检查亦有助于早期发现神经系统病变。提高对Lowe综合征的认识以及OCRL基因检测，有助于本病的早期诊断。【相关文献】LoweCU，TerryM，MaclachanEA.Organic-aciduria，decreasedrenalammoniaproduction，hydrophthalmos，andmentalretardation;aclinicalentity[J].AMAAmJChild，1952，83(2)：164-184.WappnerRS.Update：Lowe’ssyndrome[J].ComprTher，1987，13(4)：3-4.AbbassiCU，CalcagnoPL.Oculo-cerebro-renalsyndrome.Areview.[J].AmDis，115(2)：145-168.AttreeIM，OkabeI，etal.TheLowe’soculocerebrorenalsyndromeencodesaproteinhighlyhomologoustoinositolpolyphosphate-5-phosphatase[J].Nature，1992，358(6383)：239-242.LinTOrrisonBM，LeaheyAM，etal.MutationsarenotuniformlydistributedthroughouttheOCRL1geneinLowesyndromepatients[J].MolGenetMetab ，199864(1)：58-61.LoiM.Lowesyndrome[J].OrphanetJRareDs2006，116.OCRL基因致病突变检测2011，47(9)：801-805.LoweOCRL1基因突变12012708-709.KeJW，FuWZ，etal.IdentifcationoftwonovelmutationsintheOCRL1geneintwoChinesefamilieswithLowesyndrome[J].Nephrology，2012，17(1)：20-25.ZhangYQ，WangF，DingJ，etal.NovelOCRLmutationsinChinesechildrenLowesyndrome[J].WorldJLowe综合征男婴的OCRL基因突变分析传学杂志，2014，31(2)：223-227.

华医学遗GropmanA，LevinL，etal.UnusualrenalfeaturesofLowesyndromeinmildlyaffectedboy[J].AmJMed，95(5)：461-466.ZhangX，JeffersonAB，AuethavekiatV，etal.TheproteindefcientinLowesyndromeisaphosphatidylinositol-4，5-bisphosphate5-phosphatase[J].P