AML精准诊疗课件

急性髓系白血病精准诊疗中国人民解放军总医院血液科于力

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病成人最常见的急性白血病年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：<50%老年患者2年OS：~20%异质性明显2AML的异质性CagnettaA,etal.LeukRes.2014;NaoeT,etal.IntJHematol.2013.实验室检查骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)血常规、血生化、出凝血检查免疫分型分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变细胞遗传学诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RARα、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2．实验室检查细胞遗传学和分子生物学预后分层（2015NCCN）44．AML的预后和分层因素主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄≥60岁AMLt(15;17)属良好核型；累及≥3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常<3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。SplicingfactorsTET2/IDH2DNMT3aEZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etc…SETBP1RASpathwayJAK2/cMPLetcClonalOriginandEvolutioninMDS

-DarwinianSeletion/Evolution-NormalBMMDSAMLwalteretal.NEJM,2011ProgressionHSCISTAuto-ImmunityAplasticAnemiaBMrecovery??基因组分析方法：一代测序基因突变检测原始细胞数20%每次检测只能分析500bp每次价格500元仅用于热点突变的分析PCR8基因组分析方法：二代测序基因突变检测建立测序文库。高通量平行化测序。可用于多个突变位点的分析。以TET2基因突变为例9基因突变检测流程及检测报告10共选取95例中危AML样本进行检测，检测流程如下：白血病芯片建库NGS测序数据质控SNPCallingIndelCallingFLT3-ITDCalling变异过滤数据库比对形成检测报告样本TP53突变与AML预后11Houetal.BloodCancerJ2015;5:e331.DNMT3A突变与AML预后12NEnglJMed.2010;363(25):2424-2433DNMT3A突变预后差DNMT3A是一个脱氮的甲基化转移酶ChenSaijuan.NatGenet.2011;43(4):309-315.TET2突变与AML预后TET2是TET（Ten-ElevenTranslocation）蛋白家族成员之一，这类酶具有甲基化等表观遗传学修饰的功能Wen-ChienChou,Blood.2011.TET2突变预后较差13Part1:低危AML诊治14t(8;21)(q22;q22)&AML1-ETO15MitelmanF,HeimS.GenesChromosomesCancer.

199216JourdanE,DombretH*etal.Blood.2013,121(12):2213-23.国外国内GongD,YuLi*etal.Unpublished

t(8;21)AML预后（DFS）MulticenterRetrospectivestudyoft(8;21)AML01——301医院02——吉林大学第一医院

03——河北医大附属二院04——307医院05——海军总医院

06——大连医大第一附属医院07——304医院08——空军总医院09——北京大学第三医院10——北京军区总医院11——首都医科大学友谊医院

12——卫生部北京医院13——中国科学院西苑医院14——中日友好医院15——北京同仁医院17586t(8;21)AML&C-KIT（一代测序）19GongD,YuLi*etal.Revised共有136例做了C-KIT突变检测，突变率为30%20t(8;21)AML二代测序频率图(n=40)巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量21GongD,YuLi*etal.Unpublished

Ara-cDose&t(8;21)AMLwithoutHSCT22GongD,YuLi*etal.Unpublished

23Ara-cCyclesinHDAC(Ara-c2-3g/m2)GongD,YuLi*etal.Unpublished

HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？24Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDACafterCR1GongD,YuLi*etal.Unpublished

AML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达PI3K信号通路MDM2CyclinD1抑制凋亡抑制分化LiYH,YuLi.*;Blood,2013PTENAML1ETODNMTPTEN启动子区PTEN研究进展26去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作用明显高于AML1-ETO阴性细胞WT5-AzaApoptosis(%)SKNO-siA/ESKNO-1U937U937-A/EPIANNEXINV10.6%20.5%11.3%4.6%18.1%1.7%58.6%2.2%11.9%4.2%32.0%2.3%13.9%6.7%53.1%2.9%WTDACSKNO-siA/ESKNO-1U937-MockU937-A/EAE阴性AE阳性AE阴性AE阳性D-CAG方案治疗复发难治t（8;21)AMLC-KIT阴性t(8;21)AML治疗临床试验诱导治疗（DA3+7方案）HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3MRD+病人加用DAC维持治疗x2-328Part2:中危AML诊治29中危AML二代测序基因突变分布30301医院结果WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.2016

n=120IR-AMLAML基因突变与OS关系31WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revised中危AML根据基因突变的预后分层32WangBH,YuLi*etal.Oncotarget.Revisedn=912%n=4256%n=2432%单中心回顾性研究;125例CR1后接受移植AML患者;Allo-HSCT(n=52),Auto-HSCT(n=75)AMLAllo-HSCTvsAuto-HSCTJingY,YuLi,BoneMarrowTransplantation；201333301医院结果34中危AML自体移植与异基因移植疗效比较EORTC/GIMEMAAML-10trialSuciu.S.BLOOD,8.2003中危AMLAge<60yCR1后疗效比较35P=0.944P=0.001DandanLI,LiYU*etal.PlosOne2015;10(7):e0132620.

多中心前瞻性meta分析，417例细胞遗传学定义为中危AMLCR1患者，MSD-Allo(n=183)，Auto(n=234)ERwasdefinedasaBMcount<5%atday+16.DRwasdefinedasBMcount<5%afterthesecondcourseofinductiontherapy.HemmatiPGetal.EuropeanJournalofHaematology诱导缓解时间对中危AMLCR1生存的影响36MRD对中危AML复发的影响37中危AdultAML;CR1后的临床试验中危AML

Auto-HSCT入组标准：结合二代测序芯片（分子生物学）判断为中危AML经过1程诱导治疗CR治疗2疗程后MRD水平检测阴性3839Part3:高危AML诊治40高危AML频率图(n=38)高危AML组疗效比较41异基因移植组优于化疗组和自体移植组,多中心回顾性研究Slovak,ML.BLOOD,12.2000.42TP53突变患者预后差Houetal.BloodCancerJ2015;AMLMDS/AMLRafaelBejar,etal.,JCO.2013;MDS/AML对去甲基化药物的治疗反应Itzyksonetal.Leukemia,2011;Metzeleretal.Leukemia,2012;Ballyetal.LeukRes,2014;高危AML治疗策略二代测序检测基因突变P53、DNMT3A、及TET2突变病人造血干细胞移植前、中、后均加用去甲基化药物44Part4:老年AML诊治45老年AML白血病-发生率IncidenceofAML(non-APL)in1997to2005(newcasesper100000inhabitants)JuliussonG.Blood.,2009Apr30老年AML特点：1、体质弱、脏器功能差2、常伴有其他疾病3、有一部分病人有MDS转变4、复杂核型及预后差的多解放军总医院血液科全军血液病中心于力老年AML白血病现状-治疗CR(60%-80%)OS(4-5y)(40%-50%)InductionMortality(5%-15%)CR(40%-50%)OS(4-5y)(5%-15%)InductionMortality(10%-30%)48AML突变频率(age>60y)41例老年初治AML患者，年龄61-88岁，中位年龄66岁中危核型31例，低危2例，高危8例301医院49AML突变频率(age<40y)41例年轻初治AML患者，年龄20-37岁，中位年龄30岁中危核型31例，低危3例，高危7例301医院老年AML白血病现状-单用达珂治疗与小剂量化疗KantarjianHM.JClinOncol.2012Jul20DAC和AraC都是髓系白血病细胞敏感的药物，二者都是核苷类似物，联合用药是否会互相拮抗？同时合用DAC和AraC后增加白血病细胞凋亡低甲基化状态的细胞对AraC的杀伤作用更敏感去甲基化药物联合用药治疗AML4-6周（重复4周期）地西他滨联合改良CAG方案（DCAG）入组老年AML患者血象及骨髓象监测治疗反应评估生存期观察DAC20mg/m2d1-d5Ara-C10mg/m2Q12hd1-d5ACLA20mgd1、3、5G-CSF300μgd0-白细胞>2*109/LDCAG治疗老年AM