病毒性肝炎幻灯课件

病毒性肝炎Viralhepatitis山西医科大学第一临床医学院感染病学教研组朱新宇病毒性肝炎在我国危害极大病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高我国乙肝病毒感染者逾1.2亿~10%乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌

肝炎病毒HEVHGV?HDVTTV?HAVHBVHCVSENV?HAV颗粒（免疫电镜）×126000PhotoofHAVbyEM图HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称HAV

分7个基因型：Ⅰ-Ⅶ，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型来自人类我国为Ⅰ型IgM抗体:近期感染的标志IgG抗体:过去感染的标志致病性:人、高等灵长类动物乙型肝炎病毒电镜图乙型肝炎病毒基因组结构示意图乙型肝炎病毒基因组结构示意图HBV的基因型:根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%分为9个：A、B、C、D、E、F、G、H、I我国主要为B、C基因型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等HBsAg的主要亚型：

adr、adw、ayr、ayw

2．HBcAg与抗-HBc：HBcAg：HBV复制的标志抗-HBc：低滴度提示过去感染高滴度提示HBV有活动性复制单独抗-HBc阳性：低水平HBV感染抗HBc-IgM：乙型肝炎急性期慢性肝炎急性发作期HBeAg抗-HBe总抗-HBcIgM型抗-HBc抗-HBsHBsAg0481216202428323652100暴露后的周数

有恢复期的急性HBV感染滴度IgM型抗-HBc总抗-HBcHBsAg急性期(6月)HBeAg慢性期(年)抗-HBe0481216202428323652年暴露后的周数

进展为HBV慢性感染滴度

HBV的分子生物学标记：1．HBVDNA聚合酶（HBVDNAP）2．HBVDNA：游离型，整合型。HBV复制指标

HBcAg、HBeAg、抗-HBc-IgM、HBVDNA、HBVDNAP、Pre-s1、Pre-s2CE1E2/NS1NS2NS3NS4NS55’3’ORF

(三)丙型肝炎病毒（HCV）1a,1b

2a,2b,3a1a,1b

2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.HCV感染：全球HCV基因型的地理分布1a,1b,2b,3a2aHCV颗粒（免疫电镜）×直径27~34nm（四）丁型肝炎病毒()HBs抗原RNAd抗原（五）戊型肝炎病毒（HEV）:HEVRNA有3个ORF：ORF-1：编码非结构蛋白ORF-2：编码核壳蛋白ORF-3：？有4个基因型：1、2型仅感染人，基因1型在我国引起水型暴发；3、4型为人畜共患病，4型在我国为散发发病及饲养猪中感染。抗-HEVIgM消失较早，抗-HEVIgG9~12月后水平降低。图HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列

HEV

二、流行病学（一）传染源：（二）传播途径：1．粪-口传播:HAV、HEV。2．体液传播:HBV、HCV、HDV、HGV、TTV。3．母-婴传播经胎盘或生殖细胞分娩过程产后喂奶及密切接触

4．性接触传播5．医院内传播6．社区获得性传播

（三）易感性与免疫力

1．甲型肝炎：儿童及青少年多发，病后免疫力可持续终生。2．乙型肝炎：血清中抗-HBs滴度的高低，反映对HBV的抵抗力。

3．丙型肝炎：抗-HCV是非保护抗体。4．丁型肝炎：抗HD-IgG是非保护性抗体。5．戊型肝炎：病后免疫力不持久。（四）流行特征1．甲型肝炎：发展中国家儿童为主，发达国家各年龄组。秋冬季高峰2．乙型肝炎：低度流行区HBsAg携带率：0.2~0.5%中度流行区HBsAg携带率：2~7%高度流行区HBsAg携带率：8~20%我国HBV总感染率57.6%感染与发病有明显的家庭聚集现象

3．丙型肝炎：散发性发病4．丁型肝炎：我国HDV感染率大约在1.85~12.66%之间。西南地区感染率较高。5．戊型肝炎：流行季节为冬春季。

WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染：全球性流行<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable>3%(14省)

2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995)我国不同省市自治区抗-HCV流行率丁肝感染的地理分布HDV患病率高中等低极低没有数据台湾太平洋岛国戊肝的地理分布>25%的散发非甲、乙、丙肝炎中的爆发或确证感染

三、发病机制

1．甲型肝炎：免疫机制？

HAV口人体肠道血肝脏胆汁肠道粪病毒血症HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝组织无明显异常肝组织坏死炎症表现肝组织无明显异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染的免疫状态和自然病程

免疫耐受期免疫清除期非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎肝硬化HBVDNAcccDNA前基因组mRNA负链DNA正链DNA双链HBVDNADNAP发病机理：乙型肝炎病毒基因复制过程示意图与机体的免疫状态有关：免疫功能正常而且入侵病毒量较多时，表现为急性黄疸性肝炎，免疫反应强烈的患者引起暴发性肝炎，细胞免疫功能低下者易易演变成慢性肝炎或携带者。

细胞因子在肝炎发病中也起了一定的作用，抗-HBs对终止HBV感染具有十分重要的作用。乙型肝炎是一种全身性疾病，3．丙型肝炎宿主免疫应答HCV的直接杀伤作用自身免疫细胞凋亡慢性化机制HCV血浓度低，免疫原性弱HCV的泛嗜性HCV的高度变异性

4．丁型肝炎：与HDV的复制及机体的免疫应答有关。5．戊型肝炎：与机体的免疫应答有关。妊娠晚期患戊肝，可能是一种严重的Shwartzman（内毒素出血性坏死）现象。四、病理解剖基本病变肝细胞变性肝细胞坏死炎症细胞浸润间质增生肝细胞再生单细胞坏死点状坏死灶状坏死碎屑状坏死桥接坏死融合坏死

1．急性肝炎：2．慢性肝炎：1）轻度慢性肝炎：2）中度慢性肝炎：3）重度慢性肝炎：

急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞图1汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、枯否细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。急性肝炎

表2-1-1慢性肝炎分期分级标准炎症活动度(G)纤维化程度(S)级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症(CPH)变性及少数坏死灶1汇管区扩大，纤维化2轻度PN(轻型CAH)变性，点、灶状坏死2汇管区周围纤维化,纤维或嗜酸小体隔形成,小叶结构保留3中度PN(中型(CAH)变性、坏死重或见PN3纤维隔伴小叶结构紊乱无肝硬化4重度PN(重型(CAH)PN范围厂，累及多个小4早期肝硬化或肯定的叶，小叶结构失常(多小肝硬化叶坏死)

病理诊断与临床分型的关系

炎症活动度（G）纤维化轻度慢性肝炎1~20~2中度慢性肝炎31~3重度慢性肝炎42~4A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成

3．重型肝炎

（1）急性重型肝炎（2）亚急性重型肝炎（3）慢性重型肝炎

4．肝炎肝硬化(活动性、静止性）

5．淤胆型肝炎6．慢性无症状携带者(非活动性、活动性）

图急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成V－P间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织

12亚急性肝坏死亚急性肝坏死大体标本亚急性肝坏死大体标本（切面图）五、病理生理

黄疸炎症细胞压迫肝内小胆管胆管上皮通透性增加或细胞坏死肝细胞肿胀压迫胆小管肝功能严重损害肝性脑病肝硬化、门-体分流性肝病重型肝炎氨基酸比例失调血氨及其他毒性物质的潴积假性神经递质假说其他

肝性脑病诱因：

低钾、低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、碱中毒、感染、应用镇静剂、大量放腹水等。出血血小板减少DIC凝血因子缺乏

急性肾功能不全（肝肾综合征或功能性肾衰竭）

5．肝-肺综合征(HPS)。诊断可参考下述条件：①有慢性肝病，可无严重肝功不全；②无心肺疾病；③肺气体交换异常，肺泡-动脉氧的梯度增加(≥20kPa)；④PaO2下降，常小于10.6kPa；⑤直立性脱氧，PaO2＜6．7kPa时应疑为HPS；⑥影像检查如二维超声心动图、99锝巨凝白蛋白(99mTCMAA)肺扫描、肺血管造影等，有助于诊断。腹水血浆白蛋白↓醛固酮↑利钠激素↓门静脉压力↑

六、临床表现

各型之间差异:（1）潜伏期不同；（2）预后不同；（3）甲型及戊型发病急者较多，发热者较多，黄疸型相对较多。乙型和丙型发病较缓，发热者较少，无黄疸型的比例较高。（4）乙型在黄疸前期可有血清病样的表现，甲型多无。临床分型：

急性黄疸型肝炎急性肝炎急性无黄疸型肝炎慢性肝炎轻、中、重度(病程超过半年)急性肝衰竭重型肝炎亚急性肝衰竭（脑病型、腹水型）慢加急性肝衰竭慢性肝衰竭

淤胆型肝炎肝炎肝硬化（门脉高压的表现）

1．活动型、静止型2．代偿性、失代偿性、肝炎纤维化1、急性肝炎：（1）急性黄疸型肝炎黄疸前期：黄疸期：恢复期：急性丁型肝炎：①同时感染：与HBV同时感染。②重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV。（2）急性无黄疸型肝炎2、慢性肝炎(病程超过半年)：

轻度、中度、重度重度：具备下列中的一项：①A≤32g/L；②Bil＞正常上限5倍；③PTA60~40%；④CHE（胆碱酯酶）＜2500U/L。

3、重型肝炎

（1）急性肝衰竭（暴发性肝炎）：起病2周内出现肝衰竭症候群，病程＜3周。

诱因：妊娠、营养不良、劳累、精神刺激、饮酒、损肝药物、合并细菌感染、其他合并症（甲亢、糖尿病等）、重叠感染、HBV前C区变异等。

（2）亚急性肝衰竭：起病15日以上出现肝衰竭症候群，病程＞3周。

（脑病型、腹水型）（3）慢加急性肝衰竭（4）慢性肝衰竭亚急性、慢加急性肝衰竭分期

早期：①极度乏力，严重消化道症状；②血清Tbil≥17lμmol／L或每日上升≥17．1μ1mol／L；③PTA≤40％。

中期：早期基础上，出现以下两条之一：①Ⅱ度以上肝性脑病和(或)明显腹水；②20％≤PTA≤30％。晚期：中期表现基础上，出现以下三条之一：①难治性并发症；②Ⅲ度以上肝性脑病；③PTA≤20％。

4、淤胆型肝炎：

主要表现较长期肝内梗阻性黄疸，需与其他肝内外梗阻性黄疸鉴别。原有慢性肝炎或肝硬化者为慢性淤胆型肝炎。

5、肝炎肝硬化（门脉高压的表现）

1．活动型、静止型2．代偿性、失代偿性、肝炎纤维化腹水慢性肝病面容痤疮肝昏迷图瘀斑（手）图瘀点（腹部）皮下出血（六）特殊人群肝炎的特点

1．小儿肝炎：甲肝多见，多为黄疸型。消化道症状及呼吸道症状明显。小儿感染HBV及HCV后，易形成隐性感染及慢性携带者。

2．老年肝炎：①黄疸发生率高，程度较深，持续时间较长；②淤胆型较多见；③合并症较多；④重型肝炎比例高；⑤病死率较高。

3．妊娠肝炎：易发展为重型肝炎，病死率高。对胎儿可引起早产、死胎、流产、分娩过程大出血，胎儿先天性畸形等。乙型及丙型肝炎很容易使婴儿受到感染。七、实验室检查

（一）肝功能检查：1．丙氨酸转氨酶（ALT），酶-胆分离

天门冬氨酸转氨酶（AST），AST/ALT乳酸脱氢酶（LDH）碱性磷酸酶（ALP）谷氨酸转肽酶（γ-GT）胆碱酯酶（CHE）2．血清蛋白检测：

血清蛋白电泳：A、α1、α2、β、γ球蛋白

白/球（A/G）

3．血清和尿胆色素检测4．凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)及国际标准化比率（INR）测定：常用于重型肝炎的诊断和预后判断。

5．血氨浓度测定6．其他生化指标●正常值：PT12～16秒PTA＝303PT—8.7

×100%（80%～100%）（二）肝纤维化指标：

HA、PⅢP、C-Ⅳ、LN、脯氨酸羟化酶等。

（三）病原学检测

1．甲型肝炎1）血清标记物：抗HAV-IgM：早期诊断指标

抗HAV-IgG：保护性抗体2）粪便标记物HAVRNA及HAV。

2．乙型肝炎

1）血清免疫学标记物①HBsAg、抗-HBs；②HBeAg、抗-HBe；③HBcAg与抗-HBc2）分子生物学标记物①HBVDNA、基因分型、变异位点等②DNAP③组织中HBV标志物的检测3．丙型肝炎

1）血清免疫学标记抗-HCV、抗-HCV-IgM2）分子生物学标记HCVRNA及基因分型3）免疫组织化学标记物检测肝细胞内HCAg。

4．丁型肝炎

1）血清免疫学标记：HDAg、抗-HD-IgM、抗-HD-IgG。

同时感染：抗-HBc-IgM阳性；

重叠感染：抗-HBc-IgM阴性，而抗HD-IgM和抗-HBc-IgG阳性。2）分子生物学标记物HDVRNA5．戊型肝炎1）血清免疫学标记抗HEV-IgM、抗HEV-IgG。2）分子生物学标记物检测HEVRNA。

（四）超声波检查（五）肝活体组织检查（肝活检）（六）其他实验室检查1．血液常规检查2．尿常规检查八、并发症

甲型及戊型肝炎：少见。乙型肝炎：各系统均可发生并发症少数患者发展为各种类型的肝硬化乙型肝炎：是原发性肝癌的主要原因，其次为丙型肝炎，

重型肝炎：容易并发严重感染以及肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征慢性乙肝：病毒持续感染导致的一种不断进展的疾病急性感染

慢性携带者缓解30-50年慢性肝炎稳定疾病进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡失代偿性肝硬化(死亡)九、诊断

包括两部分，病原学诊断及临床诊断。

（一）流行病学资料（二）临床诊断

1．急性肝炎2．慢性肝炎3．重型肝炎4．淤胆型肝炎5.肝炎肝硬化（三）病原学诊断血清抗HAV-IgM阳性急性期抗HAV-IgG阴性，恢复期转为阳性者粪便中检出HAVRNA或分离出HAV

甲型肝炎乙型肝炎慢性HBV感染分为：(1)慢性乙型肝炎HBeAg阳性乙型肝炎HBeAg阴性乙型肝炎HBsAg＋＋HBVDNA＋＋HBeAg＋－抗HBe－＋或－ALT↑↑肝组织学肝炎病变肝炎病变(2)HBV携带者

慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者HBsAg＋＋HBVDNA＋－HBeAg＋或－－抗HBe－或＋＋或－ALT正常正常肝组织学无明显异常无明显异常(3)隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。可有血清抗HBs、抗HBe和(或)抗HBc阳性。另约20％隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。

丙型肝炎抗HCV-IgM、抗HCV-IgG或HCVRNA阳性丁型肝炎血清HBsAg阳性，同时血清HDAg、HDVRNA、抗-HDVIgM或高滴度抗-HDVIgG其中一项阳性，或肝活检免疫组化法检出HDAg或HDVRNA。戊型肝炎血清HEVRNA、抗-HEVIgM阳性或高滴度抗-HEVIgG或由阴性转为阳性，或由低滴度到高滴度，或由高滴度到低滴度甚至转阴，或从粪便中检出HEV颗粒或HEVRNA。十、鉴别诊断（一）需与急性黄疸型肝炎鉴别的疾病：

1．药物或中毒性肝炎2．感染中毒性肝炎3．其他病毒引起的肝炎4．胆囊炎、胆石症5.溶血性黄疸（二）急性无黄疸型肝炎及慢性肝炎（三）急性重型肝炎与妊娠急性脂肪肝进行鉴别。1．发病初期常有急性上腹痛，血清淀粉酶增高，常出现低血糖。2．严重黄疸，但尿胆红素阴性。3．血清白蛋白明显降低。4．超声波呈脂肪肝波形。5．常发生于大量静脉滴注大量四环素（＞2g/日）之后。6．肝脏进行性缩小的程度无重肝严重。7．病理呈严重的脂肪变性，无肝坏死改变。

（四）淤胆型肝炎：应与肝内外梗阻性黄疸鉴别。

（五）酒精性肝炎十一、预后十二、治疗：

原则：足够的休息，合理营养为主，辅助适当药物。（一）急性肝炎：

一般及支持疗法为主，强调早期卧床休息。急性丙型肝炎应进行抗病毒治疗

（二）慢性肝炎1．抗病毒

疗效判断：完全应答：HBVDNA或HCVRNA阴转，ALT正常，

HBeAg血清转换；部分应答：介于完全应答和无应答之间；无应答：HBVDNA或HCVRNA，ALT，HBeAg均无应答者。

1）干扰素（或长效干扰素）

适应症：①HBV处于活动性复制中，HBeAg及/或HBVDNA阳性；②肝炎处于活动期，ALT增高或肝组织病理学KnodellHAI≥4或G2S2以上。

禁忌症：①血清胆红素升高＞2倍正常值上限；②失代偿性肝硬化；③自身免疫性疾病；④有重要脏器病变（严重心、肾疾患，糖尿病、甲抗或甲低、精神神经异常等）

2)核苷类似物：用于乙型肝炎的抗病毒治疗核苷类似物

拉米夫定(1amivudine)、恩替卡韦(entecavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、替比夫定(telbivudine)、克拉夫定(clevudine)等。核苷酸类似物阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)、替诺福韦(tenofovir)等。与耐药相关的病毒变异LAMETVLdTFTCADVV173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250VAASLD,2004特殊情况HBV感染的抗病毒治疗

应用化疗和免疫抑制剂治疗者：即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用核苷类似物，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定拉米夫定停药时间。肝移植患者：肝移植术前l~3个月开始服用，术中无肝期加用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG。

3)其他抗病毒药：苦参素(氯化苦参碱)

。

2．免疫调节剂

1）免疫促进剂：特异性抗乙肝免疫核糖核酸、胸腺肽、转移因子、猪苓多糖、香菇多糖、白细胞介素Ⅱ、左旋咪唑等。2）免疫抑制剂：甘草甜素（甘利欣）。

3．改善肝细胞功能：多种维生素（B、C、E、K）。促进肝脏解毒功能的药物：肝太乐、维丙胺、还原型谷胱甘肽等。能量代谢药：肌苷、ATP、辅酶A等。降酶：联苯双酯、益肝灵、齐墩果酸、垂盆草。退黄：茵枝黄、丹参、门冬氨酸钾镁、腺苷蛋氨酸等。4．抗肝纤维化（三）重型肝炎

1．一般和支