药物分析学：第三章 药物的杂质检查课件

第三章药物的杂质检查第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查方法第四节特殊杂质的检查与鉴定方法第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查方法第四节特殊杂质的检查与鉴定方法第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第三章药物的杂质检查一、药物的杂质与纯度第一节药物的杂质与限量杂质：任何影响药品纯度的物质。无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，对健康有害的物质。药物的纯度：药物的纯净程度。一、药物的杂质与纯度第一节药物的杂质与限量杂质：任何影响例：1、外消旋氧氟沙星的抗感染作用仅为左旋氧氟沙星的1/2；2、青霉素在生产中可能引入过敏性杂质，可导致过敏性休克，甚至造成心衰死亡。第一节药物的杂质与限量例：第一节药物的杂质与限量1848年发现阿片中得盐酸罂粟碱1881年合成盐酸罂粟碱ChP1985采用目视比色法检查吗啡ChP1990采用TLC法检查有关物质发现其他生物碱ChP2010采用HPLC法检查其注射液中有关物质1848年发现阿片中得盐酸罂粟碱1881年合成盐酸罂粟碱Ch药物纯度需综合评价：

外观性状理化常数

杂质检查含量测定第一节药物的杂质与限量药物纯度需综合评价：第一节药物的杂质与限量

检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全、有效的一个重要方面。第一节药物的杂质与限量例如：化学试剂规格的硫酸钡对可溶性钡盐不做检查，药用规格的硫酸钡要做酸溶性钡盐、重金属、砷盐等检查，如果存在可溶性钡盐则会导致医疗事故。检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全二、药物的杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中引入二、药物的杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中引入（1）药物生产过程引入a:原料、反应中间体及副产物。b:试剂、溶剂、催化剂类。c:生产中所用金属器皿、装置所带来的杂质。d:从植物原料中提取分离药物时，引入的结构类似物及其他杂质。e:药物在制成制剂的过程中产生新杂质。二、药物的杂质的来源（1）药物生产过程引入二、药物的杂质的来源例1盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产过程中产生新杂质高温灭菌盐酸普鲁卡因注射剂对氨基苯甲酸水解进一步脱羧转化苯胺引起毒性反应（1）（2）例1盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产高温灭菌盐酸普鲁卡因注射剂对具有不同晶型的药物：其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。

如：驱虫药甲苯咪唑，有3三种晶型。

C晶型的驱虫率90%B晶型的驱虫率40~60%A晶型的驱虫率<20%

具有不同晶型的药物：其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和

（2）药物贮藏过程引入a:保管不善或贮存时间过长水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等

b:包装不当二、药物的杂质的来源（2）药物贮藏过程引入二、药物的杂质的来源例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物

CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3

（二羟乙基过氧化物）

药典规定:起封后24小时内使用例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,例：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)pH2~6例：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素三药物杂质的分类(1)按来源分：一般杂质：指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如：H+、OH-、H2O、Cl-、SO42-、砷盐、重金属等特殊杂质：指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质.如：乙酰水杨酸中的水杨酸；甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑三药物杂质的分类(1)按来源分：一般杂质：指在自然界中分布三药物杂质的分类(1)按来源分：还可分为工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的其他外来杂质三药物杂质的分类(1)按来源分：还可分为工艺杂质、降解产物(2)按性质分:信号杂质和有害杂质信号杂质：指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质：对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.

三药物杂质的分类(2)按性质分:信号杂质和有害杂质三药物杂质的分类(3)按化学类别和特性分:无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐等；有机杂质：合成过程未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等；残留溶剂三药物杂质的分类(3)按化学类别和特性分:三药物杂质的分类（1）杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量.（2）限量表示方法百分表示(%)百万分表示(ppm)（partspermillion）

纯是相对的，不纯是绝对的！四杂质的限量（1）杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量.纯是相对的，（3）杂质限量控制方法：四杂质的限量限量检查法：不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。对杂质定量测定（3）杂质限量控制方法：四杂质的限量限量检查法：不要求测定限量检查法

三种检查方法比较法灵敏度法对照法限量检查法 三种检查方法比较法对照法标准对照法原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过规定。管2（对照管）管1（样品管）操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.标原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同

如：蒸馏水中氯化物的检查

5滴

1mL0.2mgCl-/50mL4µg/mL

规定水中氯化物含量≯4µg/mL如：蒸馏水中氯化物的检查5滴灵敏度法原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.操作：在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应。例：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查：取本品0.5g，加水适量使成5ml，混匀，用氨试液调至微碱性，加氯化钙试液1ml,置水浴中加热5分钟，不得产生浑浊。灵原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.操作：在供试品溶比较法操作：取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光度）,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量。例：维生素B2中检查感光黄素，利用维生素B2几乎不溶于CCl3的性质，用无乙醇CCl3提取供试品中得感光黄素，在440nm波长处测定CCl3液的吸光度，不得超过0.016.比操作：取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光（4）杂质限量计算杂质限量%=

供试品量杂质最大允许量100%×SVL（ppm）=

106C·×L（%）=100%SCV×·注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释

③表示方法%或ppm（4）杂质限量计算杂质限量%=例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查样品溶液:对照品溶液:标准NaCl溶液(10g/mlCl-)，取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算氯化物限量是多少(%)？例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查样品溶液:对照品溶液:L=CV=S×100%10×10-6×5.02.0×25100×100%=0.01%L=CV=S×100%10×10-6×5.02.0×2例2.葡萄糖中重金属的检查方法：规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10g/mlPb)多少ml？SVL（ppm）=

106C·×例2.葡萄糖中重金属的检查方法：规定：含重金属≯百万分之药物分析学：第三章药物的杂质检查课件

例4：肾上腺素中肾上腺酮的检查盐酸溶液供试品液(2.0mg/ml)样品0.2g，置100ml量瓶中(0.05mol/L)A310nm规定：≯0.05L=C酮体C样品×100%E100C酮体=A×1E1%1cm=435例4：肾上腺素中肾上腺酮的检查盐酸溶液供试品液习题.溴化钠中砷盐检查方法：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？习题.溴化钠中砷盐检查方法：取标准砷溶液2.0mL注意药典中规定的检查项目，是正常生产和储存中可能产生并需要控制的杂质。药典中未规定的杂质一般有以下几种情况：

1、指正常生产和储存过程中不可能引入

2、含量甚微，对人体和药物质量无不良影响

3、限量要求较宽，现有产品均能达到

4、对杂质认识不足，有待于积累资料注意药典中规定的检查项目，是正常生产和储存中可能产生并需药物的检查项下包括纯度（杂质）检查有效性：指与药物疗效有关的一些特定指标安全性：异常毒性、热原、降压物质、无菌等均匀性：制剂中药物与辅料的混合均匀程度，如含量均匀度等。复方氢氧化铝片—制酸力药用炭—吸着力硫酸钡—疏松力曲安奈德—含氟量药物的检查项下包括纯度（杂质）检查复方氢氧化铝片—制酸力第二节杂质的检查方法原则：要选专属性强的方法，使药物不干扰测定利用药物和杂质在物理性质或化学性质的差异合理的确定杂质检查项目与限度，合理的选择杂质检查方法第二节杂质的检查方法原则：要选专属性强的方法，使药物不干扰一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称1、以杂质的化学名称作为项目名称（1）当被检的是已知化合物就以该化合物的化学名称作为质量标准中的项目名称；

如：卡比马唑及其片剂中得甲巯咪唑一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称（2）如化学名太长，又无通的简称，可选用相宜的简称或习称作为项目名称，并在质量标准起草说明中应写明该已知杂质的结构式；

如：肾上腺素中的酮体（3）如杂质无相应的简称或习称，则用“杂质A”、“杂质B”等作为特定检查的项目名称一、杂质的研究规范（2）如化学名太长，又无通的简称，可选用相宜的简称或习称作为2、以某类杂质的总称作为项目名称，当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质，则以这类物质的总称作为项目名称;如：硝酸毛果芸香碱中的“其他生物碱”一、杂质的研究规范2、以某类杂质的总称作为项目名称，当杂质不能明确为单一物质而3、以检测方法作为项目名称：

当被检测的杂质结构未知，亦不属于具体的类别时，可用“杂质吸光度”、“溶液透光率”等做项目名一、杂质的研究规范3、以检测方法作为项目名称：一、杂质的研究规范（二）杂质检查项目的确定包括药物在质量研究和稳定性考察中检出并在批量生产中出现的杂质和降解产物尤其是降解产物和毒性杂质，通常作为必须的检查项目。除了降解杂质和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。

要有针对性（二）杂质检查项目的确定包括药物在质量研究和稳定性考察中检出（三）杂质限度的确定应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波动，药物的稳定性根据原料药每日剂量来制订质控限度创新药物：杂质限度的确定通常是要求用于临床试验的样品杂质不得超过用于临床前安全性研究的样品仿制药物：根据已有的标准制定相应的杂质限度见P103（三）杂质限度的确定应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波（四）杂质检查方法的选择与验证分析方法要求专属、灵敏有机杂质多采用色谱法，特别HPLC法，等度洗脱可能漏检杂质的缺点，检测限不得大于该杂质的报告限度（四）杂质检查方法的选择与验证分析方法要求专属、灵敏可根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件，以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速破坏性试验后的样品作为测试品进样系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求如何验证专属性？可根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件，以中间体、立体异构体一化学方法1、显色反应检查法

2、沉淀反应检查法

3、生成气体的检查法

4、滴定法

二、杂质的常用检查方法当药物中杂质与药物的化学性质相差较大时，可选择合适的试剂，使之与杂质发生化学反应。一1、显色反应检查法

2、沉淀反应检查法

3、生成气体的检查1、薄层色谱法(TLC)2、高效液相色谱法(HPLC)3、气相色谱法(GC)二色谱法色谱最大特点：分离1、薄层色谱法(TLC)二色谱最大特点：分离1、薄层色谱法(TLC)（1）杂质对照品法：结构已知并能制备杂质对照品判断方法：比较杂斑数目与杂斑颜色。杂斑数供≯斑数杂对杂颜色供≯杂颜色杂对供杂对Rf1Rf21、薄层色谱法(TLC)判断方法：比较杂斑数目与杂斑颜色。杂规定：

如显杂质斑点，不得多于2个，其颜色与对照品主斑点相比较，不得更深。地塞米松磷酸钠20mg/ml

地塞米松0.20mg/ml

规定：地塞米松磷酸钠地塞米松（2）供试品自身稀释对照法（高低浓度对比法）杂质结构不确定，无杂质对照品。杂质与主成分斑点颜色相近的情况下使用。例：氢化可的松中“其他甾体”检查供试液:3mg/ml对照液:60g/ml(供试液稀释50倍)判断:杂斑数供≯3个,

杂颜色供≯主斑颜色对（2）供试品自身稀释对照法（高低浓度对比法）杂质结构不确定，（3）杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用:

当药物中存在多个杂质时，若已有杂质对照品，则采用杂质对照品法检查；共存的未知杂质或没有对照品杂质，则可同时采用供试品溶液自身稀释对照品法检查。（3）杂质对照品法与供试品溶液自身稀释对照法并用:盐酸黄酮哌酯有关物质检查：制备浓度为20mg/ml的供试品溶液；精密量取适量，用溶剂稀释成浓度为0.10mg/ml的溶液作为对照品溶液；另取3-甲基黄酮-8羧酸对照品，制成浓度为0.10mg/ml的溶液作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各10µL，分别点样展开。要求：供试品如显杂质斑点不得多于2个，其中在与对照品溶液相同的位置上所显杂质斑点的颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深，另一杂质斑点颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。盐酸黄酮哌酯有关物质检查：4)对照药物法——无杂质对照品；供式品显示的杂质斑点颜色与主斑点颜色有差异

要求：对照药物中所含待检杂质需符合限量要求，且稳定性好。对供4)对照药物法——无杂质对照品；供式品显示的杂质斑点颜色与主2、高效液相色谱法(HPLC)（1）外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制（以定量环或自动进样器进样）情况。测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况。。2、高效液相色谱法(HPLC)（1）外标法（杂质对照品法）（2）加校正因子的主成分自身对照法：用于已知杂质的控制。以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子.f=As/CsAR/CRCx=AxAs’/Cs’·f（2）加校正因子的主成分自身对照法：用于已知杂质的控制。以主（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品的情况方法：将供试品溶液稀释成与杂质限量相当的溶液作为对照溶液，调节检测器的灵敏度后，取供试品溶液和对照溶液，分别进样比较峰面积。。（3）不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品的（4）峰面积归一化法：只适用于供式品中结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的粗略考查。不适于微量杂质的检查。。（4）峰面积归一化法：只适用于供式品中结构相似、相对含量较高3、气相色谱法(GC)

用于药物中挥发性杂质的检查,特别是药物中残留溶剂的检查.3、气相色谱法(GC)用于药物中挥发性杂质的检查,1、内标法加校正因子法2、外标法3、面积归一化法4、标准溶液加入法同HPLC法1供试品溶液2对照液（供试品+待检杂质对照品）内标法或外标法1A杂质量2A杂总量限度检查：①<②-①即杂质量<对照量（总量-杂质量）1、内标法加校正因子法同HPLC法1供试品溶液内标法1A顶空进样时，因供试品溶液与对照品处于不同的基质中，采用标准溶液加入法可消除基质效应的影响，当其他定量方法与标准溶液加入法不一致时，以后者为准。采用公式计算：L=CX/C样×100%Ais/Ax=(Cx+△Cx)/CxAis:加入对照品后组分x的峰面积Ax:组分x的峰面积Cx:供试品中组分x的浓度△Cx：加入的对照品浓度顶空进样时，因供试品溶液与对照品处于不同的基质中，采用标准溶4、毛细管电泳法用于酶类药物中酶类杂质的检查，检查方法与HPLC法相同4、毛细管电泳法用于酶类药物中酶类杂质的检查，检查方法与HP1、可见-紫外分光光度法：对光吸收性质的差异（1）杂λA=A药λA→0供λA<规λA（2）杂质与药物的UV重叠：供λ1A供λ2A<规C（3）杂λA→0药λA=A：供λAa<<b（三）光谱方法1、可见-紫外分光光度法：对光吸收性质的差异（1）杂λA=例：地蒽酚中二羟基蒽醌的检查原理：二羟基蒽酚是地蒽酚制备的原料和氧化分解产物，它的三氯甲烷溶液在432nm处有最大吸收，而地蒽酚在该波长处几乎无吸收。方法：地蒽酚的三氯甲烷溶液（0.10mg/ml)在432nm处测定，吸光度不得大于0.12，即相当于含二羟基蒽酚的量不大于2.0%思考如何设计方法？例：地蒽酚中二羟基蒽醌的检查方法：地蒽酚的三氯甲烷溶液（0.2、红外分光光度法主要用于药物中无效或低效晶形中的检查。P112图3-3甲苯达唑中A晶型检查的IR图谱2、红外分光光度法主要用于药物中无效或低效晶形中的检查。P13、原子吸收分光光度法广泛用于超微量元素分析，在杂质检查中主要用于药物中金属杂质的检查,采用标准加入法供试品溶液：b对照品溶液：供试品溶液+限度量的待测元素溶液，a判断标准：b<a-b3、原子吸收分光光度法广泛用于超微量元素分析，在杂质检查中主如：维生素C中铁盐和铜盐的检查。铁：取本品5.0g两份，分别置25ml量瓶中，一份中加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（B);另一份加入标准铁溶液（硫酸铁铵溶液）1.0ml，加入0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（A)。照原子吸收分光光度法（附录ⅣD）在248.3nm的波长处分别测定，应符合规定。如：维生素C中铁盐和铜盐的检查。（四）其他方法1、热分析法

2、酸碱度检查法

3、物理性状检查法（四）其他方法1、热分析法定义：在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度关系的仪器分析方法.是研究物质在受热过程中发生的晶型转变、熔融、蒸发、脱水物理变化或热分解、氧化等化学变化以及伴随发生的温度、能量或重量改变的方法。常用方法：

(一)热重分析(TGA)(二)差热分析(DTA)(三)差示扫描热分析(DSC)热分析法（Thermalanalysis)定义：在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度TGA是测量加热过程中的质量变化并从这种变化来研究物质在加热过程中所产生的具有质量变化的反应方法：将样品置热天平中，按一定速度升温，记录样品的质量随温度的变化，即热重曲线热重分析法(thermogravimetricanalysisTGA)TGA是测量加热过程中的质量变化并从这种变化来研究物质在加热物质在相变（失去结晶水，热分解等）时保持温度不变，热重曲线呈台阶状吸附水失去为渐进过程；结晶水失去在特定温度，发生突跃本法样品用量少，速度快，适用于贵重药物或在空气中极易氧化的药物的干燥失重测定。热重曲线物质在相变（失去结晶水，热分解等）时保持温度不变，热重曲线呈结晶水吸附水结晶水吸附水在程序控制温度下，测量试样与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差ΔT与温度关系的一种技术差热分析法（differentialthermalanalysisi,DTA)在程序控制温度下，测量试样与参比物（一种在测量温度范围内不发供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生吸热峰供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生放热峰典型差热分析法(DTA)曲线供试品发生放热反应温度高供试品发生吸热反应温度低典型差热分析DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0DTA曲线中，化学变化峰形较宽，物理变化峰形尖锐DTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0DTA曲线中，化学DTA用途(2)定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T△T=0供试品对照品DTA用途(2)定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置例：草酸钙的（TG)和DTA曲线见P57图3-6例：草酸钙的（TG)和DTA曲线测量保持供试品和惰性参比物的温度相同系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.DSC是以热流差或温度差为纵坐标，温度或时间为横坐标，峰的位置、形状、数目与物质的性质有关，可用于物质的鉴别，晶型鉴别、纯度检查、熔点、水分等测定差示扫描量热法(differentscanningcalorimetryDSC)测量保持供试品和惰性参比物的温度相同系统所需输给供试品或参比不同纯度苯甲酸的DSC曲线DSC用途：熔点测定、晶型鉴别和纯度测定——峰在横轴上位置、形状、数目与物质的性质有关97.2%98.6%对照品不同纯度苯甲酸的DSC曲线DSC用途：熔点测定、晶型鉴别和纯第二节一般杂质的检查方法一般杂质检查包括：

——Cl-、SO2-4、Pb2+、Fe3+

、砷盐、酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣，干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。第二节一般杂质的检查方法一般杂质检查包括：1、来源：生产过程用到盐酸或药物呈盐酸盐。2、目的：作为信号杂质，反映药物的纯净程度，及生产过程是否正常。一、氯化物检查法1、来源：生产过程用到盐酸或药物呈盐酸盐。一、氯化物检查法3、原理

——

标准对照法

药物：对照：白色浑浊白色浑浊HNO3HNO3一、氯化物检查法3、原理——标准对照法药物：对照：白色浑浊白色浑浊HN4、操作方法(对照法)1.0mL用水稀释至50mL样品管0.60g对照管6.0mL(浓度：10gCl－/ml)0.010%一、氯化物检查法4、操作方法(对照法)1.0mL用水稀释至50mL样品管0.暗处放置5min(避免光线使AgCl分解)5、结果观察方法

黑色的背景上自上而下的观察一、氯化物检查法暗处放置5min(避免光线使AgCl分解)5、结果观4、注意事项及讨论①氯化物的最适检测浓度范围：50ml供试液中含50~80g的Cl-所显浑浊梯度明显,相当于标准NaCl溶液5.0~8.0ml。(10gCl-/ml)一、氯化物检查法4、注意事项及讨论①氯化物的最适检测浓度范围：②

加稀硝酸的目的a:加速AgCl生成并产生较好的乳浊

b:避免弱酸银盐如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓Ag2O↓的形成而干扰检查。

稀硝酸：10mL/50mL一、氯化物检查法②

加稀硝酸的目的a:加速AgCl生成并产生较好的③

稀释到40mL后加AgNO3试液的目的：使生成均匀的白色浑浊而非白色沉淀。④平行操作氯化银见光易分解。一、氯化物检查法③

稀释到40mL后加AgNO3试液的目的：使生成均匀的（2）

干扰及排除

供试品溶液有色时的处理方法

a.内消色法如：枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查b.外消色法向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查。一、氯化物检查法

供试品溶液不澄明——过滤（2）

干扰及排除

供试品溶液有色时的处理方法a.内消色

无氯化物杂质相同颜色澄清液样品+HNO3AgNO3TS1.0ml过滤滤液标准NaCl液AgNO3TSAgNO3TS1.0ml对照管样品管无氯化物杂质样品+HNO3AgNO3TS1.0ml过滤滤

KMnO4EtOHTS标准NaCl液AgNO3TSAgNO3TS1.0ml对照管样品管例：高锰酸钾中氯化物的检查KMnO4EtOHTS标准NaCl液AgNO3TSAg1、原理

——

标准对照法

药物：4HCl224BaSOBaClSO¾¾®¾+-）、（对照：4HCl242BaSOBaClSOK¾¾®¾+Vc白色浑浊白色浑浊HClHCl二、硫酸盐检查法1、原理——标准对照法药物：4HCl224BaSOBa2、操作方法(对照法)样品管对照管样品比浊K2SO4（0.1mgSO42-/mL)25%BaCl250mL5mL¾¾¾¾®¾¾¾¾¾®用水稀至2、操作方法(对照法)样品管对照管样品比浊K2SO4（0.1

加盐酸的目的

稀盐酸：2mL/50mL防止BaCO3、Ba3(PO4)2等沉淀生成。3、注意事项及讨论SO42-的最适检测浓度范围：50ml溶液中含0.1~0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显，相当于标K2SO4(0.1mgSO42-/mL)溶液1~5ml。

加盐酸的目的稀盐酸：2mL/50mL防止B（一）硫氰酸盐法ChP、USP1.原理——标准对照法[]()[]药物：-¾¾®¾-îíì+¾®¾+++36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23()()[]、对照：--+¾¾®¾+36HCl3SCNFe6SCNFeVc红色红色HClHCl三、铁盐检查法微量铁盐的存在可能会加速药物的氧化和降解。（一）硫氰酸盐法ChP、USP1.原理——标准对照法2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸铵3ml过硫酸铵50mgH2O50mlH2O

样品标准溶液比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。

三、铁盐检查法2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸铵3ml过硫酸3.讨论（1）

测定条件②Fe3+的最适检测浓度范围：①铁标准溶液—10gFe3+/ml硫酸铁铵加入硫酸配制(防止铁盐水解）

仪器分析线性范围5~90gFe3+/50ml目视比色浓度范围10~50gFe3+/50ml三、铁盐检查法3.讨论（1）

测定条件②Fe3+的最适检测浓度范围：①③

加盐酸的目的（稀盐酸：4mL/50mL)防止Fe3+水解。④

加入过硫酸铵的目的氧化剂：Fe2+

[O]Fe3+，或加入硝酸作为氧化剂，要加热除去NO。b.防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。三、铁盐检查法③

加盐酸的目的（稀盐酸：4mL/50mL)防止Fe3+水⑤

加入过量硫氰酸铵的目的a.增加生成配离子的稳定性,提高反应灵敏度。b.消除Cl-，PO43-，SO42-等与铁盐生成配位化合物所引起的干扰。⑤

加入过量硫氰酸铵的目的a.增加生成配离子的稳定性,提高（2）

干扰及排除

为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，分取正丁醇层比色。

具环状结构的有机药物，需经700~800℃炽灼破坏处理后再依法检查。（2）

干扰及排除为了提高灵敏度或供试管与对照管色调（二）巯基醋酸法BP原理——标准对照法

硫基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性溶液中进一步与Fe2+作用生成红色配位离子，与一定量标准铁溶液经同法处理后产生的颜色进行比较，以限制铁的量。灵敏度高，但试剂较贵。（二）巯基醋酸法BP原理——标准对照法硫基醋酸

重金属指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属。如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.中国药典（2010年版）共收载三法。四、重金属检查法因为在药品生产中遇到铅的几会较多，且铅易蓄积性中毒，故作为重金属的代表。重金属指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属。第一法:硫代乙酰胺法

适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物——最常用第二法:炽灼破坏后硫代乙酰胺法

适用含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.第三法:硫化钠法

适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)四、重金属检查法第一法:硫代乙酰胺法四、重金属检查法第一法硫代乙酰胺法1.原理黄色～棕黑色药物：PbSSHPbpH3.522¾¾®¾++黄色～棕黑色对照：PbSSHPb(NO)2pH3.523¾¾®¾+标准液：取硝酸铅先配成储备液（为防水解），临用时再稀释成10mg/mlPb标准液浓度：以10~20g/27ml为宜（相当于标准铅1-2ml第一法硫代乙酰胺法1.原理黄色～棕黑色药物：PbSSHP2010年版药典方法方法：对照管①样品管②监控管③（①+②）结果判断：③≥①方法有效②＜①样品重金属检查合格同法操作，比较2010年版药典方法方法：结果判断：同法操作，比较3.注意事项

①反应试剂：硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性,不稳定,易被空气氧化而析出硫,浓度难以控制。3.注意事项①反应试剂：硫代乙酰胺试液H2S试液：

②醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为3~3.5pH在3.0~3.5时,硫化铅沉淀较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.若样品用强酸溶解,在加入硫代乙酰胺前,加氨水至中性，再调pH。3.注意事项

②醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为3~3.5pH在3.0~3.③供试品溶液有颜色3.注意事项外消色法对照管滴加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液调节颜色一致，再加硫代乙酰胺试液比色。③供试品溶液有颜色3.注意事项外消色法对照管滴加稀焦糖溶液④干扰物的排除方法供试品中微量高价Fe3+存在干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S

析出S，产生混浊影响检查。如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：加入抗坏血酸使Fe3+还原为Fe2+。3.注意事项④干扰物的排除方法供试品中微量高价Fe3+存在干扰：弱酸性溶第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法

适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机物。重金属可能会与芳环、杂环形成较牢固的价健第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法适用于含芳环、杂环以及难溶方法：采用三酸处理，然后按第一法测定1、取炽灼残渣项下遗留残渣+HNO3→加热处理，蒸干→残渣（或H2SO4处理后再炽灼灰化)2、残渣+HCl→溶解→加热蒸干（除残留HCl）3、残渣+水→溶解,加氨试液调pH至中性→移至比色管中，按第一法检查方法：采用三酸处理，然后按第一法测定3.注意（2）HNO3处理后必须蒸干除尽氧化氮。（3）炽灼温度严格控制500-600℃。（4）含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃(玛瑙)

蒸发皿。(例：盐酸氟奋乃静中重金属检查)第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法（1）标准管同法操作3.注意（2）HNO3处理后必须蒸干除尽氧化氮。（3）炽第三法硫化钠法

适用于溶于碱性水溶液难溶于稀酸或在稀酸中即能生成沉淀的药物如：磺胺类与巴比妥类药物第三法硫化钠法适用于溶于碱性水溶液难溶于稀酸或在稀在碱性条件下，以Na2S为显色剂方法：取供试品适量+NaOH+H2O→溶解+Na2S试液，与一定量标准铅溶液同法处理后的颜色比较注意：硫化钠试液对玻璃有一定腐蚀性，且久置后会产生絮状物，应临用新制。第三法硫化钠法在碱性条件下，以Na2S为显色剂第三法硫化钠法(二)白田道夫法

(一)古蔡氏法(CHP)

(三)Ag-DDC法(CHP)(四)奇列氏法(次磷酸法)五、砷盐检查法(二)白田道夫法(一)古蔡氏法(CHP)(三(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理——标准对照法­®+®+-3332AsHAsOHHClZn①②遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，不得更深。五、砷盐检查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理——标准对照法2.装置：检砷瓶A导气管B具孔塞CCBA①导气管B中装入醋酸铅棉球60mg3.操作②旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸③样品、对照品分别置于检砷瓶中,加浓盐酸5ml与水21ml,再加2.5%碘化钾试液5ml

与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴,在室温放置10分钟④加锌粒2g,立即将装妥的导气管B密塞与A瓶,置25-40℃水浴,反应45分钟,取出溴化汞试纸,比较砷斑.五、砷盐检查法2.装置：检砷瓶ACBA①导气管B中装入醋酸铅棉球60m4.讨论（1）KI的作用——还原剂As5+→As3+以增大AsH3的生成速度.4.1测定条件五、砷盐检查法4.讨论（1）KI的作用——还原剂As5+→As3+以增（2）酸性SnCl2的作用(3方面)

①还原剂Ⅰ.As5+→As3+五、砷盐检查法（2）酸性SnCl2的作用(3方面)

①还原剂Ⅰ.AⅡ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-

①还原剂进而促进AsH3不断生成：使I－与Zn+形成稳定的络离子促进反应正向进行五、砷盐检查法Ⅱ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-

①还原剂进而促②消除锑化氢干扰

SnCl2与KI可抑制锑化氢的生成，

100μg锑存在下不干扰测定

五、砷盐检查法②消除锑化氢干扰SnCl2与KI可抑制锑化氢的生成，五③

SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐

起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生H2阻碍酸与锌粒反应SnCl2Zn五、砷盐检查法③SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐起去极化作用,使氢（3）PbAc2棉花的作用

①排除硫化物的干扰(100μgS2-)

留在棉花上，不干扰结果。PbAc2棉花用量60mg,

高度60-80mm②使砷化氢以适宜的速度通过。五、砷盐检查法（3）PbAc2棉花的作用

①排除硫化物的干扰(100μ醋酸铅棉花：系取脱脂棉1.0g，浸入醋酸铅试液与水的等容混合液12ml中,湿透后，挤压除去过多的溶液，并使之疏松，在100℃以下干燥后，贮于玻璃塞瓶中备用。五、砷盐检查法醋酸铅棉花：系取脱脂棉1.0g，浸入醋酸铅试液与水的等容混（4）HgBr2试纸的作用

HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑.

HgBr2试纸较HgCl2试纸灵敏但生成砷斑不够稳定保持干燥避光,立即比较五、砷盐检查法（4）HgBr2试纸的作用

HgBr2试纸与AsH3作（5）反应的最佳条件①Zn粒的大小及用量

大小：能通过1号（2000±70μm10目）用量：约2g②

标准砷溶液2ml(1g/ml)

临用新配根据限度不同改变取样量：取样量：L为2ppm；S=1gL为1ppm；S=2g2×1S=L×106③

反应温度：

25~40C、45min五、砷盐检查法（5）反应的最佳条件①Zn粒的大小及用量②标准砷溶液24.2干扰的排除（1）供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐：排除方法：加入浓硝酸处理五、砷盐检查法4.2干扰的排除（1）供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫（2）供试品是铁盐(Fe3+)4.2干扰的排除

Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能氧化砷化氢干扰测定。排除方法：先加酸性SnCl2试液使

Fe3+→Fe2+如：枸橼酸铁铵中砷盐的检查。五、砷盐检查法（2）供试品是铁盐(Fe3+)4.2干扰的排除4.2干扰的排除（3）具有环状结构的有机药物

砷在分子中以共价键结合，检测结果偏低或难以检出。排除方法：进行有机破坏

——酸破坏法或碱破坏法五、砷盐检查法4.2干扰的排除（3）具有环状结构的有机药物砷在分子4.3古蔡氏法特点优点：灵敏度高(1gAs)缺点：Sb干扰

本法适用于不含Sb或含Sb量小于100g的供试品。五、砷盐检查法4.3古蔡氏法特点优点：灵敏度高(1gAs)缺点：S(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法

(Ag-DDC法，silverdiethyldithiocarbamate)

砷盐的限量检查,微量砷盐的含量测定。

本法适用于含Sb量小于500g的供试品。五、砷盐检查法(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法砷盐的限量检查,微量1.原理

第二步：第一步：同古蔡氏法生成砷化氢­®+®+-3332AsHAsOHHClZn

目视比色法仪器分析510nm

6Ag红色胶态银五、砷盐检查法1.原理第一步：同古蔡氏法生成砷化氢­®+®+-3332.Ag-DDC法的特点优点：

a灵敏度高0.5gAs/30mL.b可限量还可定量（仪器测定）

cSb干扰小缺点：

USP：0.5%Ag-DDC吡啶溶液吡啶恶臭

Ch.P：改为0.25%Ag-DDC的三乙胺-氯仿(1.8:98.2)代替,灵敏度略低。五、砷盐检查法2.Ag-DDC法的特点优点：缺点：五、砷盐检查法与第一法相比，前者生成与溴化汞生成砷斑，后者则被吸收反应。结果较稳定，重现性好。本法适用于含Sb量小于500g的供试品。与第一法相比，前者生成与溴化汞生成砷斑，后者则被吸收反应。结(三)白田道夫法

对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.五、砷盐检查法(三)白田道夫法对含锑药物中砷盐的检查不能1.原理——标准对照法2As3++3SnCl2+6HCl

2As

+3SnCl4+6H+棕褐色胶态砷2.特点优点：不受Sb干扰缺点：灵敏度低（20gAs2O3/10ml）加入少量HgCl2灵敏度提高至2gAs2O3/10ml五、砷盐检查法1.原理——标准对照法2As3++3SnCl2+葡萄糖酸锑钠(Ch.P)思考：其重金属检查用何法？Why?葡萄糖酸锑钠(Ch.P)思考：其重金属检查用何法？Why?(四)次磷酸法（奇列氏法）1.原理NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓棕色2.特点

不受S2-,SO32-,Sb干扰,适用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物。灵敏度较古蔡氏法低（5gAs）五、砷盐检查法(四)次磷酸法（奇列氏法）1.原理NaH2PO2+HCl1、目的：检查药物中的水分及其他挥发性物质。药物中若含有较多的水分，不仅使药物的含量降低，还会引起药物的水解或霉变，使药物变质失效。干燥失重：是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，以百分率表示。六、干燥失重测定法1、目的：六、干燥失重测定法干燥失重的量应的差异在0.3mg以下即达到恒重，干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定的条件下继续干燥1小时后进行。六、干燥失重测定法干燥失重的量应的差异在0.3mg以下即达到恒重，干燥至恒重的2、测定方法：（1）常压恒温干燥法（热稳定药物）（2）减压干燥法与恒温减压干燥法（熔点低或受热分解的药物）（3）干燥剂干燥法（受热分解或易升华的药物）（4）热分析法六、干燥失重测定法2、测定方法：（1）常压恒温干燥法（热稳定药物）六、干燥失重七、水分测定法水分（结合水和吸附水）测定法甲苯法费休氏法（可准确测定药物中结晶水、吸附水和游离水）甲苯法装置基本原理：是利用碘氧化二氧化硫时，需要有一定量的水参加反应，反应方程式如下：I2+SO2+H2O2HI+SO2七、水分测定法水分（结合水和吸附水）测定法甲苯法装置基本原理七、水分测定法根据消耗碘的量来测定水分的含量甲苯法装置供试品中的水分含量=（%）

（A-B)FW*100%F为每1ml费休氏液相当于水的重量，mg;W为供试品的重量，mg。A为供试品所消耗费休氏液的体积，ml;B为空白所消耗费休氏液的体积，ml;七、水分测定法根据消耗碘的量来测定水分的含量甲苯法装置供试品八、炽灼残渣检查法1、目的：用于控制有机药物经炭化或挥发性无机药物中非挥发性无机杂质。八、炽灼残渣检查法1、目的：样品炭化后+H2SO4湿润700～800℃灼烧

炽灼残渣（硫酸灰分）限量一般为0.1%~0.2%2、原理：炽灼残渣量一般为1~2mg.八、炽灼残渣检查法样品炭化后+H2SO4湿润700～800℃灼烧炽灼3.操作方法残渣（恒重）蒸气除尽至放冷至全部黑色、无烟雾，炽灼至恒重的坩埚样品℃高温灼烧～湿润，直火加热～直火缓缓加热¾¾¾¾¾¾®¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾®¾¾¾¾¾®¾+8007004215.0SOHSOH42ml%100%´-=供试品重空坩埚重残渣及坩埚重炽灼残渣八、炽灼残渣检查法3.操作方法残渣（恒重）蒸气除尽至放冷至全部黑色、无烟雾，

4.讨论

（1）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。

（2）若残渣需留作重金属检查，则500～600℃炽灼至恒重。（3）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化。八、炽灼残渣检查法4.讨论（1）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚目的：控制药物中有色杂质限量。ChP收录了3种方法。九、溶液颜色检查法第一法目视比色法：与标准比色液比较第二法分光光度法：测定溶液的吸收度第三法色差计法：

测定溶液的三刺激值目的：控制药物中有色杂质限量。ChP收录了3种方法。九、溶液十、易碳化物检查法这类杂质多为未知结构的化合物，采用目视比色法。遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。对照液：（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液（2）由CoCl2，K2Cr2O7，CuSO4液按规定方法配成的对照液（3）高锰酸钾液十、易碳化物检查法这类杂质多为未知结构的化合物，采用目视比色药品中的残留溶剂是指在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。十一、残留溶剂测定法检查方法：CHP采用GC法色谱柱：毛细管色谱柱和填充柱。检测器：通常使用FID。采用ECD易得到高的灵敏度。药品中的残留溶剂是指在合成原料药、辅料或制剂生产的过程中使用十二、澄清度检查法1、目的：检查药品溶液的浑浊程度，反映药物中的微量不溶性杂质存在情况，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。十二、澄清度检查法1、目的：

2、检查方法：对照法比较供试品溶液供试品规定级号的浊度标准液®3、判断：

供澄清度=溶剂澄清度，供浊度>0.5号浊度标准液。澄清乌洛托品H+水解甲醛+肼缩合甲醛腙白色混浊浊度标准液配制原理：2、检查方法：对照法比较供试品溶液供试品规定级号的浊度学习要求

掌握药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。熟悉药物中杂质鉴别方法。了解热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应用。学习要求掌握药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量的概课外泛读阅读中国药典有关内容1、一部附录铅、铬、砷、铜、汞测定法2、一部附录电感耦合等离子体质谱法3、二部附录重金属检查法4、二部附录砷盐检查法课外泛读阅读中国药典有关内容第三章药物的杂质检查第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查方法第四节特殊杂质的检查与鉴定方法第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第二节杂质的检查方法第三节药物中一般杂质的检查方法第四节特殊杂质的检查与鉴定方法第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量第三章药物的杂质检查一、药物的杂质与纯度第一节药物的杂质与限量杂质：任何影响药品纯度的物质。无治疗作用，影响药物稳定性和疗效，对健康有害的物质。药物的纯度：药物的纯净程度。一、药物的杂质与纯度第一节药物的杂质与限量杂质：任何影响例：1、外消旋氧氟沙星的抗感染作用仅为左旋氧氟沙星的1/2；2、青霉素在生产中可能引入过敏性杂质，可导致过敏性休克，甚至造成心衰死亡。第一节药物的杂质与限量例：第一节药物的杂质与限量1848年发现阿片中得盐酸罂粟碱1881年合成盐酸罂粟碱ChP1985采用目视比色法检查吗啡ChP1990采用TLC法检查有关物质发现其他生物碱ChP2010采用HPLC法检查其注射液中有关物质1848年发现阿片中得盐酸罂粟碱1881年合成盐酸罂粟碱Ch药物纯度需综合评价：

外观性状理化常数

杂质检查含量测定第一节药物的杂质与限量药物纯度需综合评价：第一节药物的杂质与限量

检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全、有效的一个重要方面。第一节药物的杂质与限量例如：化学试剂规格的硫酸钡对可溶性钡盐不做检查，药用规格的硫酸钡要做酸溶性钡盐、重金属、砷盐等检查，如果存在可溶性钡盐则会导致医疗事故。检查杂质、控制纯度是保证药品质量、确保用药安全二、药物的杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中引入二、药物的杂质的来源生产过程中引入贮藏过程中引入（1）药物生产过程引入a:原料、反应中间体及副产物。b:试剂、溶剂、催化剂类。c:生产中所用金属器皿、装置所带来的杂质。d:从植物原料中提取分离药物时，引入的结构类似物及其他杂质。e:药物在制成制剂的过程中产生新杂质。二、药物的杂质的来源（1）药物生产过程引入二、药物的杂质的来源例1盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产过程中产生新杂质高温灭菌盐酸普鲁卡因注射剂对氨基苯甲酸水解进一步脱羧转化苯胺引起毒性反应（1）（2）例1盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产高温灭菌盐酸普鲁卡因注射剂对具有不同晶型的药物：其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。

如：驱虫药甲苯咪唑，有3三种晶型。

C晶型的驱虫率90%B晶型的驱虫率40~60%A晶型的驱虫率<20%

具有不同晶型的药物：其理化常数，溶解性，稳定性、体内的吸收和

（2）药物贮藏过程引入a:保管不善或贮存时间过长水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等

b:包装不当二、药物的杂质的来源（2）药物贮藏过程引入二、药物的杂质的来源例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物

CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3

（二羟乙基过氧化物）

药典规定:起封后24小时内使用例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,例：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)pH2~6例：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素三药物杂质的分类(1)按来源分：一般杂质：指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如：H+、OH-、H2O、Cl-、SO42-、砷盐、重金属等特殊杂质：指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质.如：乙酰水杨酸中的水杨酸；甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑三药物杂质的分类(1)按来源分：一般杂质：指在自然界中分布三药物杂质的分类(1)按来源分：还可分为工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入的其他外来杂质三药物杂质的分类(1)按来源分：还可分为工艺杂质、降解产物(2)按性质分:信号杂质和有害杂质信号杂质：指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质：对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.

三药物杂质的分类(2)按性质分:信号杂质和有害杂质三药物杂质的分类(3)按化学类别和特性分:无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐等；有机杂质：合成过程未反应完全的原料、中间体、副产物、降解产物等；残留溶剂三药物杂质的分类(3)按化学类别和特性分:三药物杂质的分类（1）杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量.（2）限量表示方法百分表示(%)百万分表示(ppm)（partspermillion）

纯是相对的，不纯是绝对的！四杂质的限量（1）杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量.纯是相对的，（3）杂质限量控制方法：四杂质的限量限量检查法：不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。对杂质定量测定（3）杂质限量控制方法：四杂质的限量限量检查法：不要求测定限量检查法

三种检查方法比较法灵敏度法对照法限量检查法 三种检查方法比较法对照法标准对照法原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过规定。管2（对照管）管1（样品管）操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.标原理：取限度量的待检杂质对照品溶液与一定量供试品溶液在相同

如：蒸馏水中氯化物的检查

5滴

1mL0.2mgCl-/50mL4µg/mL

规定水中氯化物含量≯4µg/mL如：蒸馏水中氯化物的检查5滴灵敏度法原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.操作：在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应。例：乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查：取本品0.5g，加水适量使成5ml，混匀，用氨试液调至微碱性，加氯化钙试液1ml,置水浴中加热5分钟，不得产生浑浊。灵原理：以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.操作：在供试品溶比较法操作：取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光度）,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量。例：维生素B2中检查感光黄素，利用维生素B2几乎不溶于CCl3的性质，用无乙醇CCl3提取供试品中得感光黄素，在440nm波长处测定CCl3液的吸光度，不得超过0.016.比操作：取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度（旋光（4）杂质限量计算杂质限量%=

供试品量杂质最大允许量100%×SVL（ppm）=

106C·×L（%）=100%SCV×·注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释

③表示方法%或ppm（4）杂质限量计算杂质限量%=例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查样品溶液:对照品溶液:标准NaCl溶液(10g/mlCl-)，取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算氯化物限量是多少(%)？例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查样品溶液:对照品溶液:L=CV=S×100%10×10-6×5.02.0×25100×100%=0.01%L=CV=S×100%10×10-6×5.02.0×2例2.葡萄糖中重金属的检查方法：规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10g/mlPb)多少ml？SVL（ppm）=

106C·×例2.葡萄糖中重金属的检查方法：规定：含重金属≯百万分之药物分析学：第三章药物的杂质检查课件

例4：肾上腺素中肾上腺酮的检查盐酸溶液供试品液(2.0mg/ml)样品0.2g，置100ml量瓶中(0.05mol/L)A310nm规定：≯0.05L=C酮体C样品×100%E100C酮体=A×1E1%1cm=435例4：肾上腺素中肾上腺酮的检查盐酸溶液供试品液习题.溴化钠中砷盐检查方法：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？习题.溴化钠中砷盐检查方法：取标准砷溶液2.0mL注意药典中规定的检查项目，是正常生产和储存中可能产生并需要控制的杂质。药典中未规定的杂质一般有以下几种情况：

1、指正常生产和储存过程中不可能引入

2、含量甚微，对人体和药物质量无不良影响

3、限量要求较宽，现有产品均能达到

4、对杂质认识不足，有待于积累资料注意药典中规定的检查项目，是正常生产和储存中可能产生并需药物的检查项下包括纯度（杂质）检查有效性：指与药物疗效有关的一些特定指标安全性：异常毒性、热原、降压物质、无菌等均匀性：制剂中药物与辅料的混合均匀程度，如含量均匀度等。复方氢氧化铝片—制酸力药用炭—吸着力硫酸钡—疏松力曲安奈德—含氟量药物的检查项下包括纯度（杂质）检查复方氢氧化铝片—制酸力第二节杂质的检查方法原则：要选专属性强的方法，使药物不干扰测定利用药物和杂质在物理性质或化学性质的差异合理的确定杂质检查项目与限度，合理的选择杂质检查方法第二节杂质的检查方法原则：要选专属性强的方法，使药物不干扰一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称1、以杂质的化学名称作为项目名称（1）当被检的是已知化合物就以该化合物的化学名称作为质量标准中的项目名称；

如：卡比马唑及其片剂中得甲巯咪唑一、杂质的研究规范（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称（2）如化学名太长，又无通的简称，可选用相宜的简称或习称作为项目名称，并在质量标准起草说明中应写明该已知杂质的结构式；

如：肾上腺素中的酮体（3）如杂质无相应的简称或习称，则用“杂质A”、“杂质B”等作为特定检查的项目名称一、杂质的研究规范（2）如化学名太长，又无通的简称，可选用相宜的简称或习称作为2、以某类杂质的总称作为项目名称，当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质，则以这类物质的总称作为项目名称;如：硝酸毛果芸香碱中的“其他生物碱”一、杂质的研究规范2、以某类杂质的总称作为项目名称，当杂质不能明确为单一物质而3、以检测方法作为项目名称：

当被检测的杂质结构未知，亦不属于具体的类别时，可用“杂质吸光度”、“溶液透光率”等做项目名一、杂质的研究规范3、以检测方法作为项目名称：一、杂质的研究规范（二）杂质检查项目的确定包括药物在质量研究和稳定性考察中检出并在批量生产中出现的杂质和降解产物尤其是降解产物和毒性杂质，通常作为必须的检查项目。除了降解杂质和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。

要有针对性（二）杂质检查项目的确定包括药物在质量研究和稳定性考察中检出（三）杂质限度的确定应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波动，药物的稳定性根据原料药每日剂量来制订质控限度创新药物：杂质限度的确定通常是要求用于临床试验的样品杂质不得超过用于临床前安全性研究的样品仿制药物：根据已有的标准制定相应的杂质限度见P103（三）杂质限度的确定应考虑到生产的可行性及批与批之间的正常波（四）杂质检查方法的选择与验证分析方法要求专属、灵敏有机杂质多采用色谱法，特别HPLC法，等度洗脱可能漏检杂质的缺点，检测限不得大于该杂质的报告限度（四）杂质检查方法的选择与验证分析方法要求专属、灵敏可根据原料药或制剂的生产工艺及储存条件，以中间体、立体异构体、粗品、重结晶母液、经加速破坏性试验后的样品作为测试品进样系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要