细菌耐药性和医院感染

第1页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，变得愈加难以对付。了解耐药性的现状和产生机制

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正确地使用抗菌药物

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研制和开发新型抗感染药物

控制细菌耐药性的产生和扩散第2页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、临床上常见的耐药菌

三、耐药性产生的生化机制

四、耐药性产生的分子机制

五、细菌耐药性的控制措施第3页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。一、抗生素的杀菌机制

抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。

第4页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五抗菌药物的作用靶位第5页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

抗生素的杀菌机制：干扰病原菌的代谢过程，包括：

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阻碍细胞壁的形成

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抑制蛋白质的合成

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抑制核酸的合成

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影响细胞膜的功能一、抗生素的杀菌机制第6页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五1、阻碍细胞壁的形成

一、抗生素的杀菌机制第7页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五←糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁，与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。一、抗生素的杀菌机制第8页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五↓↓β-内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。一、抗生素的杀菌机制第9页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五2、抑制蛋白质的合成

许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，导致细菌死亡。一、抗生素的杀菌机制第10页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等

（2）四环素类：四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素

干扰核糖体30S亚基一、抗生素的杀菌机制第11页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

（3）大环内酯类抗生素：红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等（4）林可霉素和克林霉素

（5）氯霉素

干扰核糖体50S亚基（6）奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮第12页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五3、抑制核酸的合成

新生霉素

DNA多聚酶喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星）

DNA解旋酶一、抗生素的杀菌机制第13页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁、利福拉吉第14页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五二、临床上常见耐药菌1、金黄色葡萄球菌20世纪80年代，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染暴发波及全球。

有的MRSA菌株仅万古霉素有效！

2002年，发现万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）

。第15页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五大肠杆菌不动杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌2、革兰阴性杆菌二、临床上常见耐药菌第16页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）菌株。

ESBL能灭活青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环β-内酰胺类等，仅对头霉素和碳青霉烯类敏感。二、临床上常见耐药菌第17页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五3、肠球菌

耐万古霉素肠球菌（VRE）已在全球蔓延，暴发流行多发生在ICU。

二、临床上常见耐药菌第18页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五4、结核分枝杆菌

耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌检出率高。二、临床上常见耐药菌第19页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五5、肺炎链球菌20世纪40年代，肺炎链球菌对青霉素高度敏感。70年代末，发现高水平青霉素耐药株（PRSP）。二、临床上常见耐药菌第20页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五6、志贺菌7、沙门菌8、淋球菌二、临床上常见耐药菌第21页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、临床上常见的耐药菌

三、耐药性产生的生化机制

四、耐药性产生的分子机制

五、细菌耐药性的控制措施第22页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使

抗生素无法进入

菌体内。四、耐药性产生的生化机制1.减少药物吸收第23页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

绿脓杆菌、大肠杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌等可粘附于固体（如导管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成生物膜，阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性。四、耐药性产生的生化机制第24页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使

菌体内的抗生素浓

度明显降低，呈多

重耐药性。

2、增加药物排出四、耐药性产生的生化机制第25页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

细菌产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。

3、灭活作用四、耐药性产生的生化机制第26页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

β-内酰胺类：青霉素酶、β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶

氨基糖苷类：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷酸转移酶

红霉素：红霉素酯酶四、耐药性产生的生化机制第27页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。

4、靶位改变四、耐药性产生的生化机制第28页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五↓↓转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白四、耐药性产生的生化机制第29页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）的结构，使之与β-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。

四、耐药性产生的生化机制第30页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）能产生PBP2a，对所有β-内酰胺类抗生素具有低亲和性。

在β-内酰胺类存在时，细菌正常的5种PBP被抑制。但是，PBP2a不被抑制，可作为转肽酶等完成细胞壁的合成，

使细菌转呈耐药。

四、耐药性产生的生化机制第31页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、临床上常见的耐药菌

三、耐药性产生的生化机制

四、耐药性产生的分子机制

五、细菌耐药性的控制措施第32页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。

革兰阴性杆菌某些窄谱β-内酰胺酶编码基因发生突变（大多为点突变），产生ESBL。五、耐药性产生的分子机制

1、基因突变（genemutation）第33页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。2、基因转移（genetransfer）五、耐药性产生的分子机制第34页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五耐药基因在细菌间的转移方式

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接合（conjugation）

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转化（transformation）

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转导（transduction）

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转座（transposition）五、耐药性产生的分子机制第35页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五R质粒主要以接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。五、耐药性产生的分子机制（1）耐药性质粒接合转移第36页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五R质粒不仅在同一种、属细菌之间转移，而且可在不同种、属细菌之间传递，造成耐药性的广泛传播，尤其在肠杆菌科和假单胞菌属中比较普遍，给临床治疗带来很大困难。

五、耐药性产生的分子机制第37页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。五、耐药性产生的分子机制（2）转化第38页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类耐药机制是产生PBP2a。MRSA带有甲氧西林耐药基因mecA。

mecA大小为30～50kb，是一段非金黄色葡萄球DNA，可能是通过转导或转座方式整合到金黄色葡萄球菌染色体上。

五、耐药性产生的分子机制（3）转导第39页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。

通过转座方式，转座子可导致在单个质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重耐药菌株产生的重要原因。

五、耐药性产生的分子机制（4）转座第40页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。五、耐药性产生的分子机制第41页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五细菌耐药性一、抗生素的杀菌机制

二、临床上常见的耐药菌

三、耐药性产生的生化机制

四、耐药性产生的分子机制

五、细菌耐药性的控制措施第42页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

1、合理用药，防止耐药菌株的产生七、控制细菌耐药性的策略

第43页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

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严格掌握抗菌药物应用的适应症

病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。

七、控制细菌耐药性的策略

第44页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

在使用抗生素前，原则上除危重患者外，应先从患者体内分离出致病菌，并做细菌药敏试验，以便选择敏感的抗生素治疗。

尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保留广谱、新型和价昂抗生素作备用。●

正确选择抗菌药物和配伍七、控制细菌耐药性的策略

第45页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五●

正确掌握剂量、疗程和给药方法

用药量应保证血液或感染组织达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。

七、控制细菌耐药性的策略

第46页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五2、严格执行消毒隔离制度

防止耐药菌的交叉感染七、控制细菌耐药性的策略

第47页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。

医务人员检查病人时必须正确及时洗手，对与病人接触较多的医生、护士和护工，应定期检查带菌情况。

七、控制细菌耐药性的策略

第48页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五3、研制开发新型抗生素●

改良现有抗生素

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寻找细菌内抗菌作用的新靶标

七、控制细菌耐药性的策略

第49页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五改良策略之一：

针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。七、控制细菌耐药性的策略

第50页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

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向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解，如半合成青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，对青霉素酶稳定。七、控制细菌耐药性的策略

第51页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五改良策略之二：

针对灭活酶的失活作用，寻找β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。七、控制细菌耐药性的策略

第52页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五改良策略之三：

针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青霉素结合蛋白，PBP）的亲和力。七、控制细菌耐药性的策略

第53页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

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向β-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，增强与PBP、PBP2a亲和力，如新头孢菌素MC-02479、NB-2001等。七、控制细菌耐药性的策略

第54页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

改良策略之四：

针对增加药物排出，设计出不易被主动外排泵泵出的药物，或寻找外排泵抑制剂。

七、控制细菌耐药性的策略

第55页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

改良策略之五：

针对减少药物吸收，设计渗透性更强的抗菌药物或渗透性促进剂；开辟新的通透孔道（如铁转运体系介导）。

七、控制细菌耐药性的策略

第56页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化学、组合化学、组合生物学和高通量筛选技术等，为新一代抗生素的研发提供有力的手段，使药物的研发策略从筛选化合物库转向优先筛选靶位基因。寻找细菌内抗菌作用的新靶标七、控制细菌耐药性的策略

第57页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五7、寻找新的抗感染方法●

开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽

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引入“以菌制菌”的微生态疗法●

引入噬菌体抗菌疗法

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发展疫苗七、控制细菌耐药性的策略

第58页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

人类不断研制与开发新型抗生素，细菌则改变自身的结构来对抗新型抗生素，对人类的智慧不断提出新的挑战。人类与细菌之间的战斗将会持续存在，并且会愈演愈烈。七、控制细菌耐药性的策略

第59页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五医院感染一、概述

医院感染的定义

医院感染（nosocomialinfection），又称医院获得性感染（hospitalacquiredinfection），主要指住院患者在医院接受诊断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，或在医院逗留期间，所获得的一切感染。

第60页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五医院感染一、概述

医院感染的基本特点

1.医院感染发生的地点在医院内。

2.感染来源以内源性感染为主。

3.感染对象为医院内活动的人群，传播方式以密切接触为主（侵入性诊疗）。

4.多为耐药菌株。第61页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五1、内源性感染（endogenousinfection）●

患者非特异性与特异性免疫受损

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接受侵（介）入性诊治措施

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正常微生态平衡遭受破坏

原籍微生物可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。医院感染的分类

第62页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五医院感染的分类

①交叉感染（crossinfection）：由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接传播引起的感染。

2、外源性感染（exogenousinfection）第63页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

②医源性感染（iatrogenicinfection）：在诊断、治疗和预防过程中，由于所用器械、食物、水源和医院环境等消毒不严而造成的感染。医院感染的分类

第64页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五①大多为条件致病菌：医院环境中，一些致病力弱的正常菌群或非致病菌可能转化为条件致病菌（转化条件：宿主免疫力降低、菌群失调或定位转移），引起医院感染。二、常见病原体及其特点

微生物特点第65页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五②耐药性：医院环境存在耐药菌流行，患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者体内大量增殖后，取代敏感菌株的地位，引起感染。

二、常见病原体及其特点

第66页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五③具有特殊的适应性：细菌在医院环境下经过特别“训练”后，获得一些特别的能力，如抵抗力、毒力增强，更容易攻击免疫力低下的宿主。二、常见病原体及其特点

第67页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五二、常见病原体及其特点

20世纪40年代以前，以化脓性球菌（金黄色葡萄球菌、A族溶血性链球菌）为主。常见微生物第68页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五大肠杆菌肺炎杆菌绿脓杆菌70年代后，由于头孢菌素和氨基糖苷类抗生素，多重耐药的革兰阴性杆菌（如大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌）的感染率明显上升。

二、常见病原体及其特点

第69页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五80年代后，出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）。二、常见病原体及其特点

产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）革兰阴性杆菌。第70页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

耐异烟肼、利福平、链霉素等多重耐药结核杆菌（MDRTB）检出率高。二、常见病原体及其特点

第71页，共81页，2022年，5月20日，19点27分，星期五

真菌感染亦逐年增长，至20世纪90年代中期已占病原体的20%，主要是白假丝酵母菌。

二、常见病原体及其特点

第72页，共81页，2