2022年医学专题-第十一章-吩噻嗪类药抗精神病物的分析

第十一章吩噻嗪类抗精神病药物(yàowù)的分析

-AnalysisOfHeterocyclicDrugs-第一页，共七十四页。（一）基本(jīběn)结构吩噻嗪类药物分子结构(fēnzǐjiéɡòu)中均含有硫氮杂蒽母核通常(tōngcháng)为－H、－Cl、－CF3、－SCH3等为具有2-3个碳链的二甲胺基，或为含氮杂环等吩噻嗪类药物的分析一、基本结构与化学性质第二页，共七十四页。（二）典型(diǎnxíng)药物药物RˋˊHX盐酸氯丙嗪盐酸异丙嗪奋乃静盐酸三氟拉嗪盐酸硫利达嗪R第三页，共七十四页。奋乃静盐酸(yánsuān)三氟拉嗪癸氟奋乃静第四页，共七十四页。第五页，共七十四页。第六页，共七十四页。奋乃静第七页，共七十四页。癸氟奋乃静第八页，共七十四页。盐酸(yánsuān)氟奋乃静第九页，共七十四页。盐酸(yánsuān)三氟拉嗪第十页，共七十四页。苯磺酸美索达嗪第十一页，共七十四页。还原性UV、IR结构(jiégòu)分析第十二页，共七十四页。（1）

三环共轭的大体系(tǐxì)

硫、氮杂原子上未共用(ɡònɡyònɡ)电子对与苯环形成p-

共轭，具有强紫外吸收1.硫氮杂蒽母核第十三页，共七十四页。200300254205300～325紫外吸收光谱受取代基的影响(yǐngxiǎng)，特别是S被氧化的程度不同，有不同的改变，在紫移的同时在270附近产生一新的吸收。270吩噻嗪吩噻嗪氧化产物300紫外吸收光谱(xīshōuɡuānɡpǔ)鉴别取代(qǔdài)基：-X-SCH3、-COCH3第十四页，共七十四页。

（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有(jùyǒu)还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色

第十五页，共七十四页。2.取代(qǔdài)基

R：脂烃胺基、哌嗪基、哌啶基，具碱性

R：卤素

第十六页，共七十四页。二、性质

1.紫外与红外吸收光谱(xīshōuɡuānɡpǔ)本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生，一般具有三个峰值。即在204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～265nm。第十七页，共七十四页。

2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构(jiégòu)中-2价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基R和R′的不同，产生不同的红外吸收光谱。第十八页，共七十四页。

2.易被氧化(yǎnghuà)呈色

3.易与金属离子络合呈色

4.碱性第十九页，共七十四页。（一）紫外特征吸收(xīshōu)和红外吸收(xīshōu)光谱本类药物可用UV和IR鉴别(jiànbié)。奋乃静Ch.P.（2010）[鉴别]取本品，加无水乙醇制成每1ml中含7g的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在258nm的波长(bōcháng)处有最大吸收，吸收度约为0.65。二、鉴别试验第二十页，共七十四页。药物溶剂浓度(μg/ml)λmax

(nm)E1cm1%A吸光度比值盐酸氯丙嗪盐酸(9→1000)52540.46306－－盐酸异丙嗪盐酸(0.01mol/L)6249883~937－奋乃静甲醇10258、313－A313/A2580.12-0.13癸氟奋乃静乙醇10260－－盐酸氟奋乃静盐酸(9→1000)10255553~593－盐酸三氟拉嗪盐酸(1→20)10256－630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315－－紫外吸收光谱(xīshōuɡuānɡpǔ)鉴别第二十一页，共七十四页。Ch.P.（2010）盐酸异丙嗪片的鉴别：

取本品细粉适量（约相当于盐酸异丙嗪100mg），加三氯甲烷10ml，研磨溶解，滤过，滤液水浴蒸干，残渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱与对照(duìzhào)的图谱（光谱集350图）一致。第二十二页，共七十四页。（二）显色(xiǎnsè)反应1.氧化剂显色(xiǎnsè)反应氧化剂：H2SO4、HNO3、H2O2

盐酸异丙嗪Ch.P.（2010）[鉴别]（1）取本品约5mg，加硫酸5ml溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约0.1g，加水3ml溶解后，加硝酸(xiāosuān)1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。第二十三页，共七十四页。奋乃静Ch.P.（2010）【鉴别】（1）取本品5mg，加盐酸与水各1ml，加热至80℃，加入(jiārù)过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。

第二十四页，共七十四页。药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪－显红色，渐变为淡黄色－盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜色渐变深生成红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变为橙黄色－奋乃静－－显深红色，放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色，温热后变成红褐色－－盐酸三氟拉嗪－生成微带红色的白色沉淀；放置后，红色变深，加热后变黄色－盐酸硫利达嗪显蓝色－－氧化(yǎnghuà)显色反应第二十五页，共七十四页。2.与钯离子络合显色(xiǎnsè)此性质可进行药物的鉴别和含量测定(cèdìng),并具有专属性。鉴别方法：取样品约50mg，加甲醇(jiǎchún)2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。第二十六页，共七十四页。癸氟奋乃静

Ch.P.（2010）【鉴别】

（2）取本品约50mg，加甲醇(jiǎchún)2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。第二十七页，共七十四页。（三）分解产物(chǎnwù)的反应（如癸氟奋乃静等含氟有机药物）

癸氟奋乃静Ch.P.（2010）【鉴别】（1）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液

0.5ml，应显黄色。第二十八页，共七十四页。癸氟奋乃静

Ch.P.（2010）【鉴别】（1）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15～20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液(lǜyè)加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。第二十九页，共七十四页。五、氯化物的鉴别(jiànbié)反应四、制备衍生物测定(cèdìng)熔点六、色谱法第三十页，共七十四页。第三节有关(yǒuguān)物质的检查

TLC或HPLC第三十一页，共七十四页。1.吩噻嗪类药物的紫外特征吸收最强峰值(fēnɡzhí)多在()A.205nm附近

B.300nm附近

C.254nm附近

D.220nm附近

E.325nm附近第三十二页，共七十四页。2.能够与盐酸氯丙嗪反应生成沉淀的试剂(shìjì)是()A.三硝基苯酚

B.三氯化铁

C.茜素锆

D.碱性酒石酸铜

E.氯化钡第三十三页，共七十四页。3.下列药品中置铜网上燃烧(ránshāo)，火焰显绿色的是()A.奋乃静

B.氟奋乃静

C.葵氟奋乃静

D.异丙嗪

E.硫利达嗪第三十四页，共七十四页。4.2位含氟取代基的吩噻嗪类药物经有机破坏后在酸性条件下与显色(xiǎnsè)剂反应显色(xiǎnsè)，所用的显色(xiǎnsè)剂是()A.三氯化铁

B.亚硝基铁氰化钠

C.茜素磺酸钠

D.茜素锆

E.2，4-二硝基氯苯第三十五页，共七十四页。5.USP是采用TLC法鉴别奋乃静注射液,为抑制奋乃静与硅胶基团的结合,减轻斑点拖尾,在丙酮(bǐnɡtónɡ)展开剂中加入的是()A.冰醋酸

B.醋酐

C.氨水

D.三氯甲烷

E.甲醇第三十六页，共七十四页。1.吩噻嗪类药物的理化性质有（）

A.多个吸收峰的紫外光谱特征

B.易被氧化

C.可以与金属离子络合

D.杂环上的氮原子(yuánzǐ)碱性极弱

E.侧链上的氮原子碱性较强练习(liànxí)多选：第三十七页，共七十四页。2.属于(shǔyú)吩噻嗪类药物有()A.盐酸氯丙嗪

B.盐酸异丙嗪

C.奋乃静

D.异烟肼

E.硝苯地平第三十八页，共七十四页。3.紫外分光光度法用于吩噻嗪类药物鉴别参数有()A.最大吸收波长(bōcháng)

B.吸光度

C.吸光度比值

D.吸收系数

E.最小吸收波长第三十九页，共七十四页。11.吩噻嗪类药物的母核在下波长有最大吸收(xīshōu)的有()A.205nm附近

B.300nm附近

C.254nm附近

D.220nm附近

E.325nm附近第四十页，共七十四页。第四节含量(hánliàng)测定一、非水碱(shuǐjiǎn)量法

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10mL与醋酐30mL溶解(róngjiě)后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于35.53mg的C17H19ClN2S·HCl。盐酸氯丙嗪的含量测定Ch.P.（2010）第四十一页，共七十四页。盐酸(yánsuān)氯丙嗪注射液的含量测定JP15

精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪0.15g），置分液漏斗中，加水30ml与20%氢氧化钠溶液10ml，用乙醚30ml提取2次，再用乙醚20ml提取3次，合并提取液；用水10ml逐次洗涤(xǐdí)上述提取液，直至水层遇酚酞指示液不再显红色。水浴浓缩乙醚层至20ml，加无水硫酸钠5g，静置20分钟，第四十二页，共七十四页。脱脂棉过滤，乙醚洗涤，合并(hébìng)洗液与滤液，水浴挥干乙醚。残渣加丙酮50ml与冰醋酸5ml使溶解，加溴甲酚绿-结晶紫混合指示液3滴，用高氯酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色变为蓝紫色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.05mol/L)相当于17.77mg的C17H19ClN2S·HCl。第四十三页，共七十四页。二、乙醇(yǐchún)-水溶液中的氢氧化钠滴定法盐酸异丙嗪的含量(hánliàng)测定Ch.P.（2010）

取本品约0.25g，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液5mL与乙醇50mL使溶解。照电位(diànwèi)滴定法，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，出现第一个突跃点时记下消耗的毫升数V1，继续滴定至出现第二个突跃点时记下消耗的毫升数V2，V2与V1之差即为本品消耗滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于32.09mg的C17H20N2S·HCl。第四十四页，共七十四页。

吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，用氢氧化钠滴定液测定(cèdìng)其含量。

反应体系中加入适量的盐酸，采用电位法指示(zhǐshì)滴定终点。第四十五页，共七十四页。第一个等当点：第二个等当点：

根据两个等当点间相应(xiāngyīng)的氢氧化钠滴定液的体积，即可计算吩噻嗪类药物的盐酸盐的含量。第四十六页，共七十四页。1.直接分光(fēnɡuānɡ)光度法

盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（为108）。E1%1cmE1%1cm三、紫外-可见(kějiàn)分光光度法第四十七页，共七十四页。

同理，盐酸(yánsuān)氯丙嗪片剂测定波长为254nm（为915）；注射液测定波长改为306nm（为115）。

Ch.P.（2010）盐酸氯丙嗪注射液测定(cèdìng)波长为254nm第四十八页，共七十四页。Ch.P.（2010）盐酸氯丙嗪注射液的含量测定：避光操作。精密量取本品适量（约相对(xiāngduì)于盐酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA），在254nm的波长处测定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系数为915计算，即得。第四十九页，共七十四页。2.萃取(cuìqǔ)后分光光度法

盐酸氯丙嗪注射液第五十页，共七十四页。

USP盐酸异丙嗪口服(kǒufú)溶液的含量测定：避光操作。精密量取本品适量（约相当于盐酸异丙嗪25mg），置250ml分液漏斗中，加氨试液10ml，用三氯甲烷振摇提取6次，每次40ml，合并三氯甲烷液，用盐酸溶液（1→9）25ml洗涤三氯甲烷液，再用三氯甲烷25ml洗涤酸溶液，洗液并入三氯甲烷提取液。水浴加热至三氯甲烷提取液的体积约为5～10ml，通入流通空气至三氯甲烷液完全蒸干。第五十一页，共七十四页。加硫酸溶液（1→100）微温使残渣溶解，置500ml量瓶中，放冷，用硫酸溶液（1→100）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；以硫酸溶液（1→100）作空白(kòngbái)，照紫外-可见分光光度法，在298nm的波长处测定吸光度；另精密称取盐酸异丙嗪对照品适量，加硫酸溶液（1→100）溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的对照品溶液，同法测定。第五十二页，共七十四页。3.萃取—双波长分光光度法（1）原理在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰(gānrǎo)组分（b）吸光度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸光度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸光度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸光度的差值足够大。第五十三页，共七十四页。（2）定量依据样品在二波长(bōcháng)下吸收度差值（A）：

第五十四页，共七十四页。即，吸光度差值（A）仅与待测组分(zǔfèn)的浓度有关，而与干扰组分(zǔfèn)无关，干扰组分(zǔfèn)的干扰被消除。

第五十五页，共七十四页。（3）必要条件①干扰组分在两个波长处吸收(xīshōu)度相等②待测组分在两个波长处吸收度相差足够大

第五十六页，共七十四页。（4）应用

①萃取除去(chúqù)抗氧剂的干扰第五十七页，共七十四页。

②双波长分光光度法测定

排除(páichú)氧化产物的干扰

测定波长254nm

参比波长277nm

对照法定量第五十八页，共七十四页。USP盐酸氯丙嗪注射液的含量测定：精密量取本品适量（约相当于盐酸氯丙嗪100mg），置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置250ml分液漏斗中，加水20ml，加氨试液使成碱性，用乙醚振摇提取4次，每次25ml，合并乙醚液，用0.1mol/L盐酸溶液振摇提取4次，每次25ml，合并盐酸提取液，置250ml量瓶中，通气(tōngqì)除去残留乙醚，第五十九页，共七十四页。加0.1mol/L盐酸溶液(róngyè)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(róngyè)；以0.1mol/L盐酸溶液作空白，照紫外-可见分光光度法，分别在254nm及277nm的波长处测定吸光度；另精密称取盐酸氯丙嗪对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含8μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。第六十页，共七十四页。4.二阶导数(dǎoshù)分光光度法干扰物的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰测定

因此可从二阶导数光谱量取峰～谷距离，对照(duìzhào)法定量第六十一页，共七十四页。BP（2010）盐酸氟奋乃静片（2mg/片或≥2mg/片）的含量测定：：避光操作。取本品10片，置1000ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液20ml，超声振荡使分散(fēnsàn)，加盐酸-乙醇溶液（取80％乙醇溶液990ml，加1.0mol/L盐酸溶液10ml，摇匀）600ml，振摇20分钟，用盐酸-乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；第六十二页，共七十四页。照紫外-可见分光光度法，在230～300nm的波长区间记录二阶导数吸收光谱，量取266nm与258nm波长处的峰-谷振幅值；另精密称取盐酸氟奋乃静对照品适量，加盐酸-乙醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为(zuòwéi)对照品溶液，同法测定，计算，即得。第六十三页，共七十四页。5.钯离子(lízǐ)比色法

反应在pH2±0.1的溶液(róngyè)中进行第六十四页，共七十四页。优点：

钯离子(lízǐ)比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定

第六十五页，共七十四页。USP奋乃静糖浆的含量测定：精密量取本品适量（约相当于奋乃静6mg），置25ml量瓶中，用水稀释(xīshì)至刻度，摇匀，精密量取10ml，置125m1分液漏斗中，加水25m1，加氨试液调节pH为10～1l，用三氯甲烷振摇提取4次，每次20ml，以置有无水硫酸钠5g的干燥滤纸滤过，合并滤液，置沸水浴上氮气流下蒸发至约5ml后，移开水浴，氮气流下吹干，残留物精密加入盐酸-乙醇溶液（取乙醇500ml，加水300ml，加盐酸10ml，加水至1000ml，摇匀）15.0ml溶解，必要时滤过。精密量取10ml，与氯化钯溶液（取氯化钯100mg，置100ml量瓶中，加盐酸1ml和水50ml，第六十六页，共七十四页。水浴加热使溶解，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，置棕色瓶中保存，30天内使用。临用前，取精密量取50ml，置500ml量瓶中，加盐酸4ml，无水醋酸钠4.1g，用水稀释至刻度，摇匀）15.0ml，混合均匀，必要时滤过，作为供试品溶液；以试剂(shìjì)作空白，照紫外-可见分光光度法，在480nm的波长处测定吸光度；另精密称取奋乃静对照品适量，加盐酸-乙醇溶液制成每1ml中约含160μg的溶液，作为对照