抗凝疗法课件

抗凝治疗在周围血管疾病中的应用河南中医学院第一附属医院周围血管科代雪娜

1.对凝血机制的认识

2。抗凝药物的分类

3.抗凝治疗的监测

4.抗凝治疗在血栓栓塞性疾病中的预防及治疗内容CompanyLogoLogo凝血机制的认识之

—内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原

组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428CompanyLogoLogoXa因子在凝血机制中的作用

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48CompanyLogoLogo小结血栓形成与内皮损伤有关Xa

因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成CompanyLogoLogo抗凝药物的分类凝血酶间接抑制剂凝血酶直接抑制剂凝血酶生成抑制剂维生素K依赖性拮抗剂

CompanyLogoLogo凝血酶间接抑制剂作用机制

外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶ШCompanyLogoLogo肝素副作用出血、骨质疏松、注射部位皮下坏死1APTT变异性，对肝素敏感增加2皮下注射生物利用率低，15-20%3肝素引发的血小板减少症4CompanyLogoLogo普通肝素VS低分子肝素UFHLMWH分子量3000-300001000-10000安全性个体差异大、治疗窗窄可预期，治疗窗宽广监测需监测APTT一般不需要监测生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0hCompanyLogoLogo普通肝素VS低分子肝素UFHLMWHCompanyLogoLogo凝血酶直接抑制剂作用机制阿加曲班

直接与凝血酶的催化活性位点结合调节细胞内抑制血管收缩皮细胞功能抑制机制不干扰血小板正常功能，不增加出血风险阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应凝血酶直接抑制剂阿加曲班

注意事项半衰期为39-51分钟，停药后ATPP在2-4小时内恢复正常。不受年龄、性别、肾功能影响；肝功能不全者适当减量。规格：每安瓿10mg用量：每日用量20mg用法：lOmg加生理盐水300ml，3h滴完，两次间隔时间不能少于6h。凝血酶生成抑制剂作用机制抑制1个分子的活化凝血因子X（Xa）就可以抑制50个分子的凝血酶内源性凝血途径外源性凝血途径150XaXII纤维蛋白纤维蛋白原血凝块XaVaPLCa2+IIaVIIIaCa2+PLIXaRosenberg&Aird.NEnglJMed1999;340:1555–64Wessler&Yin.ThrombDiathHaemorrh1974;32:71–8CompanyLogoLogo凝血酶直接抑制剂分子式C19H18ClN3O5S

分子量：435.89拜瑞妥通用名称：利伐沙班片商品名称：拜瑞妥(Xarelto)英文名称：RivaroxabanTabletsRoehrigetal.J.Med.Chem.2005,48,5900-5908全球第一个直接Xa因子抑制剂CompanyLogoLogo无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快特点拜瑞妥临床特点拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10mg，一日一次生物利用度高预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当CompanyLogoLogo包装规格10mg/片，5片/盒CompanyLogoLogo疗程髋关节大手术患者：5周膝关节大手术患者：2周拜瑞妥说明书使用疗程CompanyLogoLogoHerbertetal.CardiovascDrugRev1997;15:1-26vanBoeckeletal.AngewChem[IntEdEngl]1993;32:1671-90

单一化学实体成份无病菌污染危险靶位高度选择性

一天一次快速起效(Cmax/2=25min)不经肝脏代谢不结合蛋白(除凝血酶)

没有HIT

发生的报道老年病人无需调整剂量磺达肝癸钠

新一类人工合成Xa因子抑制剂CompanyLogoLogoTime(hour)0.000.250.300.35Fondaparinuxconcentration(µg/mL)04812162024283236tmax= 1.7hrCmax= 0.34µg/mLCmax/2= 25mint1/2= 15–18hr迅速起效：皮下注射25分钟达到显著的血浆水平(Cmax/2)

磺达肝癸钠皮下注射的药代动力学特征Donatetal.ClinPharmacokinet2002;41(suppl):1-9CompanyLogoLogo药效学和药代动力学特征药代动力学不与非特异的蛋白质结合绝对生物利用度~100%线性药代动力学特征，无剂量依赖性用药后2小时达到峰浓度(Cmax)迅速起效:皮下注射给药后25分钟达到Cmax/2

消除半减期~15小时个体间的药代动力学参数变异很小分布容积与血容量相近(~7–10l)没有在体内代谢的证据几乎全部以原形从尿中排出CompanyLogoLogo维生素K拮抗剂代表药物为华法林，其药理学作用如下：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要还原型VitK作催化剂形成活化型华法林抑制VitK环氧化物还原酶，干扰VitK的循环转化VitK1可对抗华法林的作用对已活化的凝血因子无作用CompanyLogoLogo华法林的监测监测国际标准化比值INRINR＝（受试者PT/正常血浆PT）ISIlogINR＝ISI（log受试者PT比值）CompanyLogoLogo华法林的口服剂量和监测

2003年AHA/AHC《关于华法林治疗的指南》认为:抗凝作用在服药后2-7天出现西方一般首剂5mg，国人建议3mg，老年人和出血的高危患者从2mg开始国外研究表明目标值INR为2.0～3.0CompanyLogoLogo《指南》推荐：服药3天后测定INR：<1.5增加0.5mg服药第一周至少测定4次一周后每周2～3次达到目标值并稳定后每4周测定一次华法林的监测CompanyLogoLogo华法林的维持剂量《指南》推荐：NR在目标范围内可不调整剂量连续3次位于目标值之外，适当调整剂量，一般在5%~20%之间如连续测定差异大，维持原剂量INR有明显波动，应先寻找原因CompanyLogoLogoINR过高时的处理《指南》推荐：INR<5，无临床有意义的出血：减量或停药1次并加强监测INR在5~9无出血：停1~2次-监测-正常（小剂量治疗）有出血倾向：停1次，给予VitK11~2.5mg口服-监测。需手术：给予VitK12~5mg口服，24小时后如仍高，再口服维生素K11-2mgINR>9但无临床严重出血：停华法林，VitK15-10mg口服，并监测INR，预期24～48h可下降，频繁监测INR必要时再次口服维生素K1---降至治疗范围后使用小计量治疗CompanyLogoLogoINR过高时的处理INR>9但无临床严重出血：VitK13~5mg口服，并监测INR，预期24～48h可下降，必要时可重复应用有严重出血或INR>20：缓慢静脉注射VitK110mg，如情况严重可输入新鲜血浆或凝血因子，必要时每12小时重复VitK1出现危及生命的出血：输入凝血因子并缓慢静脉注射VitK110mg，可根据INR值重复给予。若患者需重新口服华法林，则给予肝素直至VitK1作用消失，患者恢复对华法林的反应。CompanyLogoLogo华法林可穿透胎盘屏障，头三个月接触可致畸，3个月后，少数情况下可引起中枢神经系统异常和胎儿出血怀孕头3个月应避免服用华法林，若不是特殊情况，整个妊娠期应停用华法林因肝素不穿透胎盘屏障，可用作妊期的抗凝药物妊娠期抗凝药物的调整CompanyLogoLogo对于换机械瓣的孕妇，抗凝治疗是一棘手问题，有3种选择整个妊娠期用肝素或低分子肝素继续用华法林至38周后改肝素或低分子肝素至分娩前12h头3个月用肝素或低分子肝素，然后换华法林，38周后又改用肝素或低分子肝素至分娩前12h分娩后可用肝素或低分子肝素与华法林合用4～5天确凿证据表明对母亲严密监测下用华法林，不会对授乳婴儿产生抗凝作用妊娠期抗凝药物的调整CompanyLogoLogo皮肤坏死：较少见，也可出现在蛋白C或S缺乏的患者常发生在起始3～8天，是由于皮下脂肪内的小血管和毛细血管形成广泛的血栓预防：小剂量开始华法林的其它不良反应

CompanyLogoLogo预防静脉血栓栓塞： INR2.0~3.0治疗深静脉血栓或肺栓塞： INR2.0~3.0

（至少抗凝治疗3个月，必要时延长)换瓣术后：机械瓣－INR2.5~3.5

生物瓣－INR2.0~3.0非瓣膜性房颤：脑卒中高危因素的患者INR2～3

年龄超过75岁、出血并发症的危险增加但又没有明显禁忌症的患者（一级预防） INR1.6～2.5华法林的临床应用CompanyLogoLogo抗凝治疗的监测--主要凝血试验活化凝血酶原时间凝血酶原时间纤维蛋白原测定凝血酶时间D-D二聚体FDPCompanyLogoLogo活化部份凝血活酶时间APTT是反映内源性凝血途径中VIII、IX、XI、XII因子水平的实验，APTT只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。CompanyLogoLogoAPTT的临床意义APTT延长：

Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ因子中某一项或几项因子水平缺乏；血友病甲、血友病乙。当凝血酶原、纤维蛋白原及因子V、X缺乏时，但敏感性略差；如肝脏疾病、肝硬化DIC后期继发纤溶亢进时;血中抗凝物如凝血因子抑制物或肝素水平增高.肝素治疗的监护：一般在肝素治疗期间，APTT维持在正常对照的1.5-2.5倍适宜。均需测血小板计数，使其维持在正常范围内，若低于50×109/L需暂时停药。溶栓治疗时，ATPP与PT、TT应将值控制在正常值的2倍。APTT缩短：见于血液呈高凝状态，DIC早期、血栓前状态、血栓性疾病。CompanyLogoLogo凝血酶原时间PT

反映外源性凝血途径中II、V、VII、X因子水平的实验。CompanyLogoLogo反映外源凝血的筛选实验参考范围平均值为（12±1）s，超过正常对照值3s为异常凝固时间血浆组织凝血活酶（含TF）Ca2+CompanyLogoLogoPT的临床意义PT延长：先天凝血因子异常,如I、II、V、VII、X因子中某一项或几项因子水平缺乏。可用于外源凝血因子缺陷的筛查。后天凝血因子缺乏，如肝脏疾病、肝硬化（大多数凝血因子由肝脏合成）、维生素K缺乏（可见于阻塞性黄疸）。可用作肝脏蛋白质合成功能的检测手段。

DIC后期(由于大量消耗和产生的FDP拮抗凝血酶的作用使PT延长，因此可用作DIC的检测）、口服抗凝药（可密定、华法林，PT最敏感）、肝素等。PT缩短：

高凝状态：DIC早期，心梗、脑血栓形成，深静脉血栓形成，口服避孕药，PT时间缩短，但并不常见．CompanyLogoLogo1.凝血酶原时间比值（PTR）PTR=PT受检/PT对照参考值为0.85－1.152.国际标准化比值（INR）（WHO规定口服抗凝剂患者的报告方式）INR=PTRISI

，参考值为0.８-1.５CompanyLogoLogoINR采用INR监测和调整口服抗凝药物的剂量，使不同来源的临床资料具有可比性WHO规定不同情况下抗凝治疗时合适的INR范围

1．术前2周或口服抗凝药INR1.5－3(2.25)

2．原发、继发性静脉血栓的预防

INR2.3－3.0(2,5)

3．

活动性静脉血栓、反复静脉血栓、肺栓塞预防INR2.0－4.0(3.0)

4．动脉血栓预防INR３－４.5(3.5)

5．INR缩短：表示高凝状态。

CompanyLogoLogo血浆纤维蛋白原测定Fg

参考值：2-4g/L[意义]

减少：1．先天性纤维蛋白原缺乏症，原发性Fg减少、原发纤溶

2．DIC晚期（消耗过多）

3．严重肝病增高：

1．高凝状态：血栓性疾病，急性炎症、手术创伤、恶性肿瘤等

(Fg是急性时相蛋白)

2．生理性：部分正常老人，妊娠晚期CompanyLogoLogo凝血酶时间TT

反映共同途径是否存在抗凝或纤溶亢进

血浆凝固时间标准凝血酶参考范围：16-18秒，

以超过正常对照3秒以上为有病理意义

CompanyLogoLogoTT的临床意义TT延长

1、

血浆纤维蛋白原水平低下，如低(无)纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症等。(FIB减少时TT延长)

2、

循环中有抗凝血酶活性增高，如FDP存在、高肝素血症、抗凝血酶Ⅲ活性增高等。

3、

肝硬化、肝肿瘤、DIC、异常抗凝物质增多。TT缩短较罕见，异常纤维蛋白血症、巨球蛋白血症可缩短。无特别临床意义用链激酶，尿激酶作溶栓治疗时，可用TT作为监护指标，以控制在正常值的2-5倍为宜。CompanyLogoLogo纤维蛋白降解产物（FDP）参考范围：<5mg/L意义：

1.FDP增高，是体内纤溶亢进的标志，但不能鉴别原发性和继发性纤溶亢进。2.可作为血栓形成的观察指标

CompanyLogoLogoD-二聚体CompanyLogoLogo参考范围D-二聚体>300μg/L，视为病理状态，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。一般D-二聚体>500μg/L时，就可以确定有血栓形成。CompanyLogoLogoD-二聚体水平增高见于继发纤溶症，作为鉴别原发性与继发性纤溶症的重要指标。其水平升高多见于深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）、弥散性血管内凝血（DIC），陈旧性血栓时不增高。另外，妊娠时D-二聚体也有升高，但很高的D-二聚体水平则预示有并发症，如先兆子痫。溶栓治疗的监测CompanyLogoLogo抗凝治疗在血栓栓塞性疾病中的预防及治疗

—肺动脉血栓形成肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）肺血栓栓塞症

（pumonarythromboembolism，PTE）肺梗死（pulmonaryinfarction，PI）深静脉血栓形成

（deepvenousthrombosis，DVT）静脉血栓栓塞症：DVT+PTE

（venousthromboembolism，VTE）肺动脉原位血栓形成（insitupulmonarythrombosis）CompanyLogoLogo危险因素原发性：遗传变异引起V因子突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏……继发性：继发于某种临床情况骨折、创伤、手术、恶性肿瘤、口服避孕药、制动、高龄、吸烟、产妇、肾病综合征……

应加强及时识别和预防DVT-PTE的意识CompanyLogoLogo病理与病理生理栓塞部位多发多于单发,双侧多于单侧；下肺多于上肺，右侧多于左侧

——缘何多发？

——关于DVT-PTE的发生、发展、溶解的动态观CompanyLogoLogo急性PTE的临床诊断分型大面积PTE（massivePTE）病理生理标准：SBP＜90mmHg或较平时下降≥40mmHg，持续时间＞15min。排除其它致血压下降原因。解剖学标准：血栓阻塞≥2个肺叶或≥7个肺段非大面积PTE（non-massivePTE）次大面积PTE（submassivePTE）超声心动图标准：右室壁运动幅度＜5mm，RV径/LV径＞0.6出现右心衰竭表现：颈V充盈，肝大，外周与中心静脉压↑

CompanyLogoLogo《中国肺血栓栓塞症诊断与治疗指南》推荐：全身和局部溶栓大多数PE患者，不要使用全身溶栓治疗（证据级别：1A）对于血流动力学不稳定者，建议使用溶栓治疗(证据级别：2B)建议不要使用经导管局部溶栓治疗（证据级别：1C）接受溶栓药物的PE患者，短期使用静滴溶栓优于长时间静滴（证据级别：2C）急性肺栓塞治疗CompanyLogoLogo肺栓塞长期治疗策略可逆性PE首发首次特发性PE癌症患者PE抗磷脂抗体阳性或具有两个以上血栓形成倾向PE复发抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷因子VLeiden和促凝血酶20210基因突变、同型半胱胺酸血症或因子VIII水平高3个月6个月12个月长期*可能需要长期治疗3个月6～12个月长期*3～6个月12个月长期*长期*6～12个月CompanyLogoLogoLMWH长期治疗PE对于PE合并癌症患者，推荐LMWH抗凝3到6个月（证据级别：1A）注：在随机临床试验中确切证实长期治疗有效的LMWH是达肝素，先以200IU／kg体重，每天一次，治疗1个月，随后减至150IU/kg或Tinzaparin175IU/kg，每天一次,皮下注射。癌症患者的急性肺栓塞治疗CompanyLogoLogo静脉血栓栓塞性疾病预防和治疗建议CompanyLogoLogoSeventhACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyChest2004;126:338S-400SW.Geerts,chairG.PineoJ.HeitD.BergqvistM.LassenC.ColwellJ.Ray第七届ACCP血栓栓塞预防指南CompanyLogoLogo与2001版指南的不同：74项建议,18个表格,794篇参考文献放弃了汇总表格

新增部分:血管外科通过腹腔镜进行的手术膝关节成形术长途旅行最新修改的部分:脑卒中、心肌梗死第七届ACCP血栓栓塞预防指南——静脉血栓预防CompanyLogoLogoVTE:第3位最常见的血管疾病“实际上等于卒中的发生率"3单纯DVTPE伴有或不伴DVT年发生率高达69/100,0003高达145/100,0001,21.GillumRF.AmHeart.1987;114:1262-1264.2.Andersonetal.ArchInternMed.1991;151:933-938.3.Silversteinetal.ArchInternMed.1998;158:585-593.CompanyLogoLogoVTE:经常得不到及时诊断所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半

1约80%DVT病例无临床表现1.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.DVT致死性PECompanyLogoLogoGoldhaberSZ,etal.Lancet1999;353:1386–1389.急性PE后的累积病死率(%)*(不包括在尸检时首次发现的PE)01020304050607080904026810121416距离诊断的时间(天)VTE:威胁生命的疾病明确诊断的PE的病死率:3个月17%75%PE死亡发生于首次住院期间CompanyLogoLogoTHR术后VTE发生率未进行血栓预防DVT 50%近端DVT 20%致死性PE <0.5%有症状VTE 2-5%*致死性PE几乎没有*Commonestcauseofre-admission已进行血栓预防CompanyLogoLogoVTE的干预策略

识别高危患者预防性抗凝CompanyLogoLogo机械性预防主要用于高出血危险的患者（证据级别：1C＋）抗凝为基础的预防治疗的辅助（证据级别：2A）为保证正确的使用和最佳的依从性，应采取谨慎的态度（证据级别：1C+）静脉血栓栓塞的预防一般建议CompanyLogoLogo不建议单独使用阿司匹林用于任何患者群体VTE的预防（证据级别：1A）静脉血栓栓塞的预防一般建议CompanyLogoLogo骨科大手术致死性PE有症状VTE近端DVT腓静脉DVT

CompanyLogoLogo

患者群：

内科：无活动障碍,住院时间短外科：手术时间<30min,可以活动,无其他危险因素

推荐的预防措施：无特殊预防治疗活动低危患者CompanyLogoLogo

患者群：内科：卧床/病重

外科：

大型普外手术、泌尿及妇科手术证据证明:LDH~LMWH可供选择的抗凝方法:LDH

LMWH

IPC(高出血危险性)治疗开始：越快越好治疗时间：出院(而不是“可以活动”)中危患者CompanyLogoLogo

患者群：接受大型骨科手术的患者(THR,TKA,HFS)证据证明： 静脉造影：fondaparinux>LMWH>OVKA临床：LMWH~OVKA可供选择的抗凝药物：LMWH

fondaparinux

OVKA(INR2-3)治疗开始：术后(若HFS延迟进行，术前即开始预防)抗凝时间：>10天(2-4周)高危患者CompanyLogoLogo建议接受外科手术的癌症患者，采取与其当前危险状态相匹配的预防性抗栓治疗（1A,参照相关外科手术部分的建议)由于急性疾病而卧床的癌症住院患者，建议采取与其当前的危险状态相适宜的预防性抗栓治疗（1A,参照相关内科患者处理的相关建议)对于长期置入中心静脉导管（CVCs）的癌症患者，建议无需常规预防血栓形成（2B）.特别建议不使用LMWH(2B),并反对使用固定计量的华发林（1B)癌症患者的血栓预防CompanyLogoLogo下列患者建议采取预防措施：住院的急性重症患者有充血性心力衰竭或严重呼吸道疾病卧床＋一种或多种危险因素（癌症既往VTE病史、脓毒病、急性神经系统疾病或炎症性肠病）

建议预防性应用：低剂量UHF（证据级别：1A）LMWH（证据级别：1A）内科患者的血栓预防CompanyLogoLogo长途旅行血栓栓塞预防飞行超过时间6小时，无论有无VTE危险，应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物，避免脱水，并且经常进行腓肠肌伸缩有VTE危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂LMWH或fondaparinux不建议应用阿司匹林作为旅行相关VTE的预防

新增建议CompanyLogoLogo应用LMWH治疗的急性DVT患者，不推荐常规监测抗Xa因子水平（证据级别：1A）严重肾功能衰竭患者，静脉UFH优于LMWH（证据级别：2C）对于大多数DVT患者，不推荐在抗凝基础上常规使用腔静脉滤器（证据级别：1A）静脉血栓栓塞治疗CompanyLogoLogo存在暂时可逆危险因素