内科学课件：白血病(Leukemia)

DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital

白血病

Leukemia温州医学院附属第一医院血液科DepartmentofHematology 白DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital概述

Introduction白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段特征:骨髓中异常的原始细胞呈恶性克隆性增生、积聚，并侵犯肝、脾、淋巴结，最终浸润破坏全身组织、器官。而阻碍正常血细胞生成的生成。DepartmentofHematology概述IntDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital发病情况Epidemiology发病率为2.73/10万（十大高发恶性肿瘤之一）恶性肿瘤死亡率:在总体中居第6位(M)和第8位(F)在儿童及35岁以下成人中则居第1位急性白血病比慢性白血病约5.5:1AML1.62/10万ALL0.69/10万CML0.36/10万CLL0.05/10万

DepartmentofHematology发病情况EDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital性别：男性发病率略高于女性(1.81:1)成人急性白血病中以AML最多见（80％）儿童中以ALL较多见（80~85％）CML随年龄增长而发病率逐渐升高CLL发病在50岁以后才明显增多（90％）区域或人种白血病发病率与亚洲国家相近，低于欧美国家我国慢淋白血病少见，而欧美国家则较常见(占白血病的25%)DepartmentofHematology性别：DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital病因和发病机制

Etiology&Pathogenesis生物因素物理因素化学因素遗传因素其他因素DepartmentofHematology病因和发病机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital生物因素人类T淋巴细胞病毒-I

HumanT

LymphocytotropicVirus-IC型逆转录RNA病毒传播途径：母婴、性生活及输血流行区域：日本西南部、加勒比海地区、中部非洲；我国多在沿海地区实验依据：ATL的恶性T细胞中分离出了HTLV-I病毒正常脐血淋巴细胞与HTLV-l培养ATL患者的血清均可检出HTLV-I抗体ReturnDepartmentofHematology生物因素人类DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital物理因素电离辐射Radiation原子弹爆炸：幸存者中白血病发病率比末受照射的人群高30倍（广岛）和17倍（长崎）放射治疗相关的白血病照射剂量(100~900cGy)与白血病发病正相关机制：全身或大面积照射，可使骨髓抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组，染色体双股DNA有可逆性断裂ReturnDepartmentofHematology物理因素电离DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital化学因素苯及其衍生物（高于正常3～20倍）药物烷化剂及其他细胞毒药物乙双吗琳其它：氯霉素、保泰松等特点：多为ANLL发病前有一个白血病前期阶段（MDS）ReturnDepartmentofHematology化学因素苯及DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital遗传因素家族性白血病约占白血病的7‰

单卵孪生子（1/5），比双卵孪生子者高12倍

其他遗传性疾病：Down综合征：50/10万，比正常人群高20倍Fanconi贫血Bloom综合征先天性丙种球蛋白缺乏症机制：染色体断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活(Ph染色体）癌基因的点突变、活化和抑癌基因失活、丢失

ReturnDepartmentofHematology遗传因素家DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性白血病

Acute

LeukemiaDepartmentofHematology急性白血病

DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalDefinition&History

急性白血病是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞(Blast)大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血及继发感染等。1889年——第一例报道，Friedreich1878年——白血病起源于骨髓，Neumann细胞染色法——Ehrlich原粒细胞和中幼粒细胞的确定——Naegeli骨髓是红细胞和粒细胞的共同起源——HirschfieldDepartmentofHematologyDefiniDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital分类

Cllassification急性非淋巴细胞白血病ANLL,AMLM0M1M2

（a,b）M3

（a,v）M4

（a,b,c,EO）M5（a,b）M6M7急性淋巴细胞白血病

ALLL1L2L3DepartmentofHematology分类CllDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM0(微分化型)

UndifferentiatedLeukemia

原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%；在电镜下MPO+。免疫表型：CD33+、CD13+

、CD34+

;淋巴系抗原通常为(-)，但有时CD7+

、TdT+遗传学：常见5q-,7q-DepartmentofHematologyM0(微分化DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalReturnM0(微分化型)

UndifferentiatedLeukemia

DepartmentofHematologyReturnDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalMl(未分化型)

AcuteMyeloblasticLeukemiawithimmaturecells末分化原粒细胞(I型+II型)占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞为MPO+免疫表型：CD13+CD33+染色体核型：+8，-5，-7DepartmentofHematologyMl(未分化DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM1ReturnDepartmentofHematologyM1RetuDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM2(部分分化型)

AcuteMyeloblasticLeukemiawithsomematurecells原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%~89%,单核细胞<20%，其他粒细胞>10%。M2a型即M2型M2b：特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，其核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞>30%。染色体核型：t(8;21)(q22;q22)

AML1/ETODepartmentofHematologyM2(部分DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM3(急性早幼粒细胞白血病)

AcutePromyelocyticLeukemia骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%M3a：粗颗粒M3v：变异型，细颗粒免疫表型：CD13+CD33+HLA-DR-染色体核型：t(15;17)

t(11;17)t(5;17)分子标记：PML/RARαDepartmentofHematologyM3(急性早DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalAcutepromyelocticleukemias(M3)withthistranslocationaresensitivetotreatmentwithalltransretinoicacidDepartmentofHematologyAcuteDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM3aDepartmentofHematologyM3aDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM3aDepartmentofHematologyM3aDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM3vDepartmentofHematologyM3vDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalAuerBodyReturnDepartmentofHematologyAuerBDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM4(急性粒-单核细胞白血病)

AcuteMyelomonocyticLeukemia骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%~<80%，各阶段单核细胞>20%。M4a：髓系原始细胞为主，原幼单≥20％M4b：原幼单细胞为主，髓系原始细胞>20％M4c：原始细胞既有髓系，又有单核系特征M4EO：粗大而圆的嗜酸颗粒及染色较深的嗜碱颗粒的细胞，占5~30％NEC。inv/del(16)(q22)CBFB-MYH11DepartmentofHematologyM4(急性DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM5(急性单核细胞白血病)

AcuteMonocyticLeukemia骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。M5a：原单核细胞≥80%M5b：原单核细胞<80%免疫表型：CD13+CD33+HLA-DR+CD14+染色体核型：11q23DepartmentofHematologyM5(急性单DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM6(急性红白血病)

AcuteErythroleukemia骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞(I型+II型)≥30%。免疫表型：glycophorin+

ReturnDepartmentofHematologyM6(急性红DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM7(急性巨核细胞白血病)

AcuteMegakaryoblasticLeukemia骨髓中原始巨核细胞≥30%，电镜下PPO+免疫表型：CD41a+CD42+CD61+ReturnDepartmentofHematologyM7(急性巨DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalL1

原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径<12μm)为主ReturnDepartmentofHematologyL1原始和DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalL2

原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径>l2μm)为主ReturnDepartmentofHematologyL2原始和DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalL3

原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。ReturnDepartmentofHematologyL3原始和DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalBasisofClassificationSchemeMorphologyHistochemicalstainingImmunospecificstainingCytogeneticsMolecularmarkersProperassignmenttoacute/chronic,lymphocytic/myeloidiscrucialindefiningprognosisandplanningtreatmentDepartmentofHematologyBasisDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalMIC(M)分型形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)结合的分型，即MIC分型分子生物学（Molecular）杂合（双表型）性白血病：白血病细胞来源于单个克隆，可表现出两种或以上的不同株标记，如同时表现出髓系和淋巴系标记，或两种不同的髓系标记（如粒细胞和巨核细胞）混合细胞白血病：存在两种或以上的不同白血病细胞，表现不同株系的标记，一般来源于不同的克隆白细胞伴异常抗原表达：DepartmentofHematologyMIC(M)DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital临床表现

ClinicalFeatureSigns&Symptoms起病急缓不一四大主要表现：贫血（Anemia）发热（Fever）出血（Hemorrhage）器官和组织浸润（Infiltration）DepartmentofHematology临床DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital贫血（Anemia）往往是首起表现，呈进行性发展症状：非特异性症状缺血缺氧性症状体征：皮肤粘膜苍白实验室特征：正细胞正色素性ReturnDepartmentofHematology贫血（ADepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital发热（Fever）半数的患者以发热为早期表现特征：可低热，亦可高达39~40℃以上，伴有畏寒、出汗等机制：肿瘤热：中低热，一般＜38.5℃继发感染：部位：感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，严重时可致败血症。致病菌：为条件致病菌。最常见为革兰阴性杆菌；长期应用抗生素者，可出现真菌感染；可有病毒或原虫感染（CMVPCP）ReturnDepartmentofHematology发热（DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital出血（Hemorrhage）急性白血病以出血为早期表现者近40%

，出血者占62.24％，其中87%为颅内出血出血以皮肤粘膜为主，可有内脏出血机制：血小板减少和/或功能障碍凝血机制异常：并发DIC血管壁受侵润ReturnDepartmentofHematology出血（DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital器官和组织浸润（Infiltration）

淋巴结和肝脾大：以急淋白血病较多见轻至中度肝脾大，巨脾很罕见骨骼和关节：胸骨下端局部压痛；可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。可发生骨髓坏死眼部：粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma)或称绿色瘤(chloroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀；可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤ReturnDepartmentofHematology器官和组织浸DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital器官和组织浸润（Infiltration）中枢神经系统白血病(CNS-L)：CNS-L发生在疾病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病最常见，儿童患者尤甚。发病机制：血脑屏障临床表现：颅内高压，甚至脑疝诊断标准睾丸：无痛性肿大，多为一侧性多见于ALL化疗缓解后的男性幼儿或青年，是仅次于CNS-L的白血病髓外复发的根源其他各器官，如肺、心、消化道、泌尿系统ReturnDepartmentofHematology器官和组织浸DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital实验室检查LaboratoryFeatures血象骨髓象细胞化学免疫学检查染色体和基因改变CFU-GM半固体培养血液生化改变CNS-L的实验室检查DepartmentofHematology实验室检查DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital血象

（PeripheralBlood)

WBC数量：大多数增多，疾病晚期增多更显著高白细胞性白血病：WBC超过100×109/L，约占5%病人，白细胞淤滞通常发生在中枢神经系统，引起脑出血，在肺部可引起肺功能不全白细胞不增多性白血病：计数在正常水平或减少，低者可<1.0×109/L分类：原始和/或幼稚细胞一般占30~90%，甚至可高达95%以上（非白血性白血病）RBC：不同程度的正常细胞性贫血，少数可有红细胞大小不等，可找到幼红细胞

BPC：约50%的患者血小板低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少ReturnDepartmentofHematology血象DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital骨髓象(MorphologyofBoneMarrow)

增生度：多数病例骨髓象有核细胞显著增多低增生性急性白血病：10%AML“裂孔”现象：白血病性原始细胞增多（占30%NEC以上），而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞形态学：胞体较大、核浆比例增加、核的形态异常(如切迹、凹陷、分叶等)、染色质粗糙、排列紊乱、核仁明显等。Auer小体较常见于急粒白血病细胞浆中，M4和M5细胞浆中有时亦可见到，但不见于ALL。诊断标准：白血病性原始细胞占非红系细胞的30%以上

ReturnDepartmentofHematology骨髓象(MoDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital常见白血病的细胞化学反应

(Histochemicalstaining)

主要用于协助形态学鉴别各类白血病PAS还用于鉴别M6型（强阳性）与巨幼细胞贫血（+/-）淋巴粒系单核系POX——~+++（与分化有关）—~+PAS+，成块或颗粒—/+，弥漫淡红色—/+弥漫淡红或颗粒NSE——~+，NaF抑制阴性+，被NaF抑制NAP增加减少或阴性正常/增加ReturnDepartmentofHematology常见白血病的DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital免疫学检查

(Immunology)

区别急淋与急非淋白血病区别T细胞和B细胞急淋白血病急淋白血病的亚型。DepartmentofHematology免疫学检查DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital髓系白血病分型的常用CD抗原髓系、单核细胞系MPOCD13CD33CD15(M2M4)CD14(M4M5)CD34(M0M1)红系：Glycophorin巨核细胞系CD41aCD41bCD61CD42bCD42cDepartmentofHematology髓系白血病分DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性淋巴细胞白血病的免疫分型ReturnB系列早期B型CD19+

CD10-普通型CD19+

CD10+前B型CD19+，胞质μ链+

B细胞型CD19+，胞膜Ig+T系列前T型CD7+，CD2-

T细胞型CD7+，CD2+

DepartmentofHematology急性淋巴细胞DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital常见染色体和基因特异改变

(Cytogenetics&MolecularMarks)

特异的染色体和基因改变（见上表）癌基因：N-ras点突变、活化抑癌基因：p53、RB失活染色体基因M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3t(15;17)(q22;q21)PML/RARαM4EOInv/del(16)(q22)CBFB/MYH11M5t/del(11)(q23)MLL/ENLB-ALLt(8;14)(q24;q32)MYC与IgH并列ALL(5~20%)t(9;22)(q34;q11)bcr/abl,m-bcr/ablReturnDepartmentofHematology常见染色体和DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital血液生化改变

(Biochemical)

尿酸：特别在化疗期间，血浓度增高；尿中排泄量增加，甚至出现尿酸结晶凝血机制障碍：发生DIC时可出现溶菌酶：急性单核细胞白血病血清和尿中活性增高急粒白血病不增高急淋白血病常降低。ReturnDepartmentofHematology血液生化改变DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalCNS-L的实验室检查脑脊液压力增高>20cmH2O白细胞数>0.01×109/L蛋白质>450mg/L糖定量减少涂片中可找到白血病细胞

ReturnDepartmentofHematologyCNS-L的DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital诊断DiagnosisDepartmentofHematology诊断DiaDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital诊断思路Bennettetal.1985Signs&SymptomBRTBMRT增生活跃增生低下BMBiopsy幼红细胞％ANC<50%＞50%Blast％ANCBlast％NEC

≥30％

<30％AML%NECMDS

≥30％

<30％M1M2M4M5M6DepartmentofHematology诊断思路BeDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital鉴别诊断DifferentialDiagnosis骨髓增生异常综合征某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞贫血再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜急性粒细胞缺乏症恢复期DepartmentofHematology鉴别诊断DiDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalMDSRAEB、RAEB-T共同点：外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常鉴别点：两系以上病态造血骨髓中原始细胞不到30%ReturnDepartmentofHematologyMDSRADepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital某些感染引起的白细胞异常类白血病反应：共同点：血白细胞增高，可有幼稚细胞鉴别点：原发病：重症感染的表现白细胞一般低于50×109/L，幼稚细胞为中晚幼粒NAP增高传染性单核细胞增多症：血中有异淋，但形态与原始细胞不同血清中嗜异性抗体效价逐步上升病程短，可自愈。百日咳、传淋、风疹等病毒感染：血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常病程良性，多可自愈。ReturnDepartmentofHematology某些感染引起DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital巨幼细胞贫血共同点：BM中幼红细胞增多鉴别点：骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS反应常为阴性

ReturnDepartmentofHematology巨幼细胞贫血DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalAA&ITP共同点：血象与白细胞不增多性白血病可能混淆骨髓象检查可明确鉴别。ReturnDepartmentofHematologyAA&IDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性粒细胞缺乏症恢复期共同点：骨髓中早幼粒细胞明显增加鉴别点：多有明确病因（药物或某些感染）血小板正常早幼粒细胞中无Auer小体短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常PML/RARα(-)ReturnDepartmentofHematology急性粒细胞缺DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital治疗

（Treatment)DepartmentofHematology治疗（TDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性白血病治疗已有显著进展：成人AML和ALL完全缓解率(Completeremission,CR)分别达60~85%和72~77%；5年无病生存率(DFS)分别达30~40%和50%原因：支持治疗的完善——感染的防治、血制品的应用发病机制的逐渐明确——联合化疗、髓外白血病的预防及治疗、残余病灶的检测和治疗、新药开发与应用、抗耐药治疗等新的治疗措施的应用——HSCT、免疫治疗、耙向治疗等DepartmentofHematology急性白血病治DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital支持治疗

防治感染纠正贫血控制出血防治高尿酸血症肾病维持营养DepartmentofHematology支持治疗防DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital防治感染机制：正常造血功能的抑制粒细胞功能缺陷治疗相关的骨髓造血功能抑制措施：预防：严密的消毒隔离，防止医源性感染加强护理，防止交叉感染选择性除菌，防止内源性感染刺激正常髓系造血分化、增强粒细胞功能反复进行细菌培养和药物敏感性试验治疗：经验性治疗针对性治疗辅助治疗：大剂量静脉丙球、输浓缩白细胞或新鲜全血ReturnDepartmentofHematology防治感染机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital粒细胞缺乏并感染的经验性治疗诊断条件：中性粒细胞<0.5×109/L；两次(间隔1小时以上)体温≥38.5℃联合使用足量广谱抗生素首选：氨基糖甙类联合β内酰胺类考虑阳性细菌，改氨基糖甙类为万古霉素观察3天，无效则改用3代头胞或其他广谱抗生素观察3天，无效则考虑真菌感染，加氟康唑或两性霉素B考虑病毒感染，加用更昔洛维或阿昔洛维考虑PCP，用SMZcoReturnDepartmentofHematology粒细胞缺乏并DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital纠正贫血机制：正常造血功能的抑制治疗相关的骨髓造血功能抑制治疗：目的：维持机体正常携氧的最低要求，使Hb≥80g/L方法：根本：争取完全缓解对症：成分输血、全血ReturnDepartmentofHematology纠正贫血机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital控制出血机制：血小板产生减少和消耗增多纤溶亢进和/或DIC血管壁受浸润或白血病细胞淤积预防：增强血小板功能输血小板悬液，维持血小板在30×109/L左右根据相关检查补充凝血因子治疗：局部止血：鼻及牙龈出血可用填塞或明胶海绵补充凝血因子和/或血小板抗DIC或抗纤溶等ReturnDepartmentofHematology控制出血机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital防治高尿酸血症肾病机制：白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。临床表现：少尿、无尿和急性肾衰竭预防：增加排泄：多饮水并碱化尿液抑制合成：别嘌呤醇每次100mg，每日3次治疗：对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理ReturnDepartmentofHematology防治高尿酸血DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital维持营养机制：白血病系严重消耗性疾病，特别是化、放疗的副作用引起患者消化道功能紊乱措施：补充营养维持水、电解质平衡高蛋白、高热量、易消化食物必要时经静脉补充营养。ReturnDepartmentofHematology维持营养机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital化学治疗Chemotherapy目的：达到完全缓解并延长生存期化疗原则：早期、足量、联合、间歇、个体化

周期设计：治疗期：每一疗程化疗需持续7~10天间歇期：一般为2周再用第二疗程治疗阶段：诱导缓解阶段巩固强化阶段维持阶段DepartmentofHematology化学治疗ChDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital白血病治疗后细胞动力学模式ReturnDepartmentofHematology白血病治疗后DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性白血病的现代治疗策略DepartmentofHematology急性白血病的DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital完全缓解CompleteRemission

血液学白血病的症状和体征消失血象：Hb≥100g/L(男)或90g/L(女及儿童)中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L血小板≥100×109/L外周血白细胞分类中无白血病细胞骨髓象原粒细胞+早幼粒细胞(原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞)≤5%红细胞及巨核细胞系列正常ReturnDepartmentofHematology完全缓解CoDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital联合化疗的原则作用于细胞周期不同阶段的药物各药物间有相互协同作用，以最大程度地杀灭白血病细胞各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小ReturnDepartmentofHematology联合化疗的原DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital化疗的设计持续时间：7~10天原因：白血病细胞增殖周期约5天某些化疗药物只作用于特定周期间歇时间：2周左右目的：使正常造血恢复，诱导G0细胞进入周期个体化：方案的选择、剂量的确定及用药天数应结合患者的整体情况DepartmentofHematology化疗的设计持DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital常见化疗药物的分类烷化剂：CTX（出血性膀胱炎）抗代谢药：6-MP、6-TG、MTX（粘膜溃疡及巨幼变）、Ara-C、CC植物生物碱类：VCR（末梢神经炎）、HHT蒽环类（心脏毒性）：DAUN、ADM、ACR、IDA、NVT鬼臼霉素：VP16、VM26酶类：L-ASP（过敏、高血糖、胰腺炎、出凝血障碍等）维生素A衍生物：ATRA（维甲酸综合征）其他：HU、AMSA、As2O3、PDN共同毒副作用：骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝功能损害等DepartmentofHematology常见化疗药物DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急淋白血病的化学治疗

儿童：常用方案——VP(至少2~3周)VCR:1.4mg/m2ivqwPDN:1~1.5mg/kgpo儿童CR率80~90%，成人仅50%，且易复发成人：VLP、VDP或VLDP方案CR率72~77.8%一般认为对成人急淋CR后应予早期巩固强化治疗，然后再继续维持治疗3~4年。

DepartmentofHematology急淋白血病的DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalALL缓解后治疗巩固强化:6个疗程第1,4疗程用原诱导方案第2,5疗程用VP-16(75mg/m2，iv，d1~3)及Ara-C(100~150mg/m2，iv，d1~7)第3,6疗程用HDMTX，1~1.5g/m2，第1日静滴，维持24小时，停药后12小时以CF解救(6~9mg/m2，肌注每6小时1次，共8次)。间歇期：需用6MP和MTX交替长期口服维持治疗：可选用上述万案，逐步延长间歇期，治疗3~5年。中枢神经系统白血病预防性治疗：在缓解前或至少缓解开始时进行可以单独鞘内注射MTX或MTX加Ara-CDepartmentofHematologyALL缓解后DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalANLL的化学治疗

标准的诱导缓解方案：D3A7方案DAUN:45mg/m2ivd1~3Ara-C:100mg/m2ivgttd1~7CR率可达85%国内常用方案是HOAP，平均CR率约60%。HOAP方案中不用VCR及PDN即成HA方案，缓解率可接近DA方案。但总的缓解率不如ALL，且诱导过程中一定要通过粒细胞极度缺乏时期后，才有可能进入缓解期。

DepartmentofHematologyANLL的化DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalANLL的缓解后治疗原则：趋向于缓解后早期强化治疗，定期巩固，毋需长期维持巩固强化治疗方法：原诱导方法巩固4~6疗程以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。阿糖胞苷可单用，也可加其他药物(如柔红霉素、安吖啶、米托蒽醌等)用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案(如VPl6+米托蒽醌等每1~2个月化疗1次，共计1~2年。以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。DepartmentofHematologyANLL的缓DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital髓外白血病的预防及治疗CNS-L预防:在缓解后开始MTX10mg/次itbiw共3周治疗：化疗：

MTX10~15mg/次

itbiw，直到CSFRt正常；然后改用5~10mg/次，it，每6~8周1次，随全身化疗结束而停用MTX鞘内注射可引起急性化学性蛛网膜炎若MTX疗效欠佳，可也改用Ara-C30~50mg/m2(或CC25mg/m2)放疗：颅部放射线照射（2400~3000cGy)和脊髓照射(1200~1800cGy)DepartmentofHematology髓外白血病的DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital造血干细胞移植

HSCT类型：骨髓外周血脐血来源：自体(autologous)同种异体同基因（syngeneic）异基因（allogeneic）DepartmentofHematology造血干细胞移DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital白血病预后Prognosis年龄：ALL1~9岁患者预后较好，1岁以下及9岁以上儿童、中青年和成年预后较差，60岁以上更差，AML亦然，随年龄增长而愈后差。血像：白细胞>50×109/L或(和)血小板<30×109/L者预后较差。形态学类型：M3型经维A酸治疗，预后较好。染色体异常：急非淋者有5-、7-、5q-、7q-及超二倍体者预后较差，而t(8；21)、Inv(16)或21号三体者预后较好，急淋者有t(9；22)者预后较差。继发于放、化疗后的白血病或MDS后的白血病、有多药耐药性者以及化疗后白血病细胞下降缓慢或需较长时间化疗才能缓解者，预后较差DepartmentofHematology白血病预后DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital思考题急性白血病的FAB分类和临床表现及诊断标准。急性白血病的治疗原则。急性早幼粒白血病的临床以及诊疗特点。DepartmentofHematology思急性白血病的WHO分类DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性白血病的WHO分类DepartmentofHematWHO血液肿瘤分类的主要依据（1）细胞形态学（2）免疫表型（3）细胞遗传学（4）临床表现来综合确定。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO血液肿瘤分类的主要依据DepartmentofHe急性髓性细胞白血病（AML）WHO与FAB分类的不同点FAB初始对白血病的分类主要依据细胞形态学和细胞化学染色。1985年后逐渐意识到免疫学和细胞遗传学在白血病分类中的重要性，因此FAB分类方法实施十几年后，在原来细胞形态学的（M)分类的基础上增加了免疫表型（I)和细胞遗传学（C)的内容。WHO分类是根据MIC和临床特点来综合分类。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性髓性细胞白血病（AML）WHO与FAB分类的不同点DepWHO与FAB分类的显著不同点诊断AML的FAB要求骨髓涂片原始细胞数≥30%，而WHO则要求骨髓涂片原始细胞数≥20%。伴有特殊染色体类型的AML如t(15;17）、t(8;21),inv(16)和t(16;16)等，诊断时除单独列出外，骨髓原始粒细胞可≤20%由MDS（骨髓增生异常综合症）或MPD（骨髓增殖性疾病）转化而来及治疗相关性AML（TreatmentrelatedAML)应单独列出。增加了AML新的病谱（详见具体分类）。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO与FAB分类的显著不同点诊断AML的FAB要求骨髓涂片急性髓性白血病（AML）的WHO分类（1）急性髓性白血病（AML）伴重现细胞遗传学异常：

AML有t(8;21)(q22;q22);AML-1(CBFa)/ETO;AML有骨髓异常的嗜酸性粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYH11);急性早幼粒细胞白血病（APL-AML）伴有t(15;17)(q22;q12)及其变异性（PML/RARa和变异型）；

AML伴有11q23(MLL)异常。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性髓性白血病（AML）的WHO分类（1）急性髓性白血病（A急性髓性白血病（AML）的WHO分类（2）AML伴多系病变：既往有MDS病史，既往无MDS病史。（3）治疗相关性AML和MDS：烷化剂相关性；鬼白毒素相关（部分可为淋巴细胞白血病），其他类型。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性髓性白血病（AML）的WHO分类（2）AML伴多系病变：WHO新增病谱：急性嗜碱粒细胞白血病：占AML的不足1%，其中部分由CML急变为ABL.临床上可有高组胺血症：如面色潮红，心动过速，荨麻疹，哮喘，胃酸过多等。BM除有大量嗜碱性粒细胞外，还可见到带核仁的原始细胞，其胞浆内有嗜碱性颗粒。细胞化染色：甲苯胺兰染色阳性。POX-SBB-NSE-.免疫学表型：CD+13,CD+33,CD+34HLA-DR-.细胞遗传学：无恒定的细胞遗传学异常。

一般预后不良。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO新增病谱：急性嗜碱粒细胞白血病：DepartmentWHO新增病谱：急性全髓增生症伴骨髓纤维化

同义词有：急性骨髓纤维化（AMF），急性骨髓硬化（AMS)或急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化（AMD/MF)。临床表现为全血细胞减少，可有轻度脾大，病程进展快。骨髓常干抽。骨髓象有两系病态造血。骨髓组织学显示网硬蛋白明显增多，胶原纤维减少。免疫学表型：CD+13,CD+33,CD+117，MPO+,CD+41,CD+61血型蛋白A+，血红蛋白A+,抗FⅧAg阳性。细胞遗传学：无特异性异常，可有5号和7号染色体异常及复合异常。

预后差。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO新增病谱：急性全髓增生症伴骨髓纤维化DepartmenWHO新增病谱：髓系肉瘤为孤立性髓外髓细胞肿瘤，好发于颅骨，胸骨，脊柱，骨盆，眼眶，鼻旁窦，皮肤和淋巴结。根据细胞类型不同可分为粒细胞肉瘤和单核细胞肉瘤。如含有大量髓过氧化物酶，浸润处为眶内，其颜色呈墨绿色称绿色瘤。免疫学表型为：CD+13,CD+33,CD+117，MPO+,若为单核系则CD+14,CD+116,CD+11c，CD+68,溶菌酶+。细胞遗传学：异常有t(8;11)(q22;q22)；inv(16)(p13;q22),t(16;16)(q13;q22).MS可与AL、MDA、MPO同时发生或作为首发出现。

可予化疗或局部化疗。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO新增病谱：髓系肉瘤DepartmentofHemaWHO的急性淋巴细胞白血病（ALL）分类：WHO对ALL分类的基本原则与AML相同，比如原幼淋≥20%而FAB要求≥30%。FAB将ALL分为L1、L2、L3三型。而WHO认为L1、L2的形态学不能预示免疫表型、细胞遗传学异常和临床预后的关系。L3通常等同于Burkitt淋巴瘤的白血病期。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalWHO的急性淋巴细胞白血病（ALL）分类：WHO对ALL分类一致同意：1）不再使用L1、L2、L3这些名词。2）前体淋巴细胞肿瘤为实体（淋巴瘤）还是侵犯骨髓和外周血（即ALL），在生物学上是同一疾病，如有不同的临床表现。尽管对这种不同临床表现的生物学基础需要进一步阐明，如骨髓和外周血受累基本上是预后和分期的问题，而不是分类和诊断的问题，多数前体淋巴细胞肿瘤表现白血病，因此WHO专家组对前体T和B细胞肿瘤白血病仍保留ALL之称。3）细胞遗传学异常应归入ALL分型，并作为各亚型的预后因素。DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital一致同意：1）不再使用L1、L2、L3这些名词。DepartDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalQuestion谢谢DepartmentofHematologyQuestiDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital

白血病

Leukemia温州医学院附属第一医院血液科DepartmentofHematology 白DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital概述

Introduction白血病是一类起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段特征:骨髓中异常的原始细胞呈恶性克隆性增生、积聚，并侵犯肝、脾、淋巴结，最终浸润破坏全身组织、器官。而阻碍正常血细胞生成的生成。DepartmentofHematology概述IntDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital发病情况Epidemiology发病率为2.73/10万（十大高发恶性肿瘤之一）恶性肿瘤死亡率:在总体中居第6位(M)和第8位(F)在儿童及35岁以下成人中则居第1位急性白血病比慢性白血病约5.5:1AML1.62/10万ALL0.69/10万CML0.36/10万CLL0.05/10万

DepartmentofHematology发病情况EDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital性别：男性发病率略高于女性(1.81:1)成人急性白血病中以AML最多见（80％）儿童中以ALL较多见（80~85％）CML随年龄增长而发病率逐渐升高CLL发病在50岁以后才明显增多（90％）区域或人种白血病发病率与亚洲国家相近，低于欧美国家我国慢淋白血病少见，而欧美国家则较常见(占白血病的25%)DepartmentofHematology性别：DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital病因和发病机制

Etiology&Pathogenesis生物因素物理因素化学因素遗传因素其他因素DepartmentofHematology病因和发病机DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital生物因素人类T淋巴细胞病毒-I

HumanT

LymphocytotropicVirus-IC型逆转录RNA病毒传播途径：母婴、性生活及输血流行区域：日本西南部、加勒比海地区、中部非洲；我国多在沿海地区实验依据：ATL的恶性T细胞中分离出了HTLV-I病毒正常脐血淋巴细胞与HTLV-l培养ATL患者的血清均可检出HTLV-I抗体ReturnDepartmentofHematology生物因素人类DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital物理因素电离辐射Radiation原子弹爆炸：幸存者中白血病发病率比末受照射的人群高30倍（广岛）和17倍（长崎）放射治疗相关的白血病照射剂量(100~900cGy)与白血病发病正相关机制：全身或大面积照射，可使骨髓抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组，染色体双股DNA有可逆性断裂ReturnDepartmentofHematology物理因素电离DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital化学因素苯及其衍生物（高于正常3～20倍）药物烷化剂及其他细胞毒药物乙双吗琳其它：氯霉素、保泰松等特点：多为ANLL发病前有一个白血病前期阶段（MDS）ReturnDepartmentofHematology化学因素苯及DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital遗传因素家族性白血病约占白血病的7‰

单卵孪生子（1/5），比双卵孪生子者高12倍

其他遗传性疾病：Down综合征：50/10万，比正常人群高20倍Fanconi贫血Bloom综合征先天性丙种球蛋白缺乏症机制：染色体断裂和易位可使原癌基因的位置发生移动和被激活(Ph染色体）癌基因的点突变、活化和抑癌基因失活、丢失

ReturnDepartmentofHematology遗传因素家DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital急性白血病

Acute

LeukemiaDepartmentofHematology急性白血病

DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalDefinition&History

急性白血病是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞(Blast)大量增殖并浸润各种器官、组织，正常造血受抑制。主要表现为肝脾和淋巴结肿大、贫血、出血及继发感染等。1889年——第一例报道，Friedreich1878年——白血病起源于骨髓，Neumann细胞染色法——Ehrlich原粒细胞和中幼粒细胞的确定——Naegeli骨髓是红细胞和粒细胞的共同起源——HirschfieldDepartmentofHematologyDefiniDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospital分类

Cllassification急性非淋巴细胞白血病ANLL,AMLM0M1M2

（a,b）M3

（a,v）M4

（a,b,c,EO）M5（a,b）M6M7急性淋巴细胞白血病

ALLL1L2L3DepartmentofHematology分类CllDepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalM0(微分化型)

UndifferentiatedLeukemia

原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%；在电镜下MPO+。免疫表型：CD33+、CD13+

、CD34+

;淋巴系抗原通常为(-)，但有时CD7+

、TdT+遗传学：常见5q-,7q-DepartmentofHematologyM0(微分化DepartmentofHematologyWenzhouMedicalCollegeFirstAffiliatedHospitalReturnM0(微分化型)

UndifferentiatedLeukemia