浅析GMP的质量风险管理课件

浅析GMP的质量风险管理DH2011-08-04SZ--研发-生产-质量风险管理概述--偏差的调查和处理--对部分条款的理解内容药品质量体系的进步ICHQ8+Q9+Q10质量风险管理在研发、设计、生产中的地位/作用-设计及设计空间偏差/不合格调查示例讨论条款讨论FDA的21世纪倡议质量风险管理及质量源自设计产生的背景：制药行业面临新的挑战，FDA认为，沿cGMP向前，已到了一个新的分水岭：保持现状；或走改革及创新之路。FDA在21世纪倡议中的重心：努力探索，以便“将质量风险管理有机地整合到现行的管理体系中去”；鼓励采用首创的生产工艺。采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪费，降低质量风险，确保用药安全。药品质量体系的进步实施GMP的难点就像。。。如何消除短板，克服薄弱环节…??理念？？理念：质量源于设计；设计和改造须以工艺为中心GMP研发临床我们到底有什么不足处…??工艺放大工艺验证稳定生产我们来考虑与药品安全、有效性的环节--FocusonQ8/Q9/Q10安全有效风险管理的目标产品质量控制策略风险控制控制参工艺数持续改进工艺历史回顾风险回顾审核

投放生产

工艺放大及技术转移原辅料设计空间产品/初步知识风险评估风险评估工艺设计空间了解工艺QRMQualityRiskManagement

工艺开发产品开发质量风险管理在研发/生产的作用质量风险管理贯穿全过程设计空间监控参数/质量特性采用工艺分析技术/PAT输入的工艺参数输入物料产品

(或中间体)产品可变性--正态分布降低可变性波动因素降低产品质量波动的因素工艺

(或工艺步骤)造成波动的因素--物料--工艺参数、设计有适当的设计+控制物料+工艺=控制了质量采用工艺分析技术来降低风险设计什么是DesignSpace？通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数及参数范围的总称。示例：流化床干燥中，风速及温度相关性V为风速；T为温度，三线所围的范围即是设计空间。设计空间设计空间？?不合格限湿法制粒-流化床干燥机整个设备有三层楼制粒干燥出料干燥终点由△T控制设定温度变化值△T蒸发导致降温，当△T趋近零时，指示干燥达到终点，可从底楼出料QualitybyDesignQbD=QualitybyDesign=质量源于设计据统计，70%药品质量问题是工艺开发的缺陷ICHQ8强调通过设计来实现并保证产品质量它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到：厂房设计设备选型调试及工艺验证根据监控结果及反馈信息，持续改进质量源于设计的概念药品质量体系及其组成完整的QbD规范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology内容颁布时间备注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT-工艺分析术2004，09FDA药品的开发质量风险管理药品质量体系工艺分析技术它们是药品质量体系的重要组成比喻：检查对照条款→运用质量风险管理理念我们以前的管理，只需要四则运算现代制药业的管理，至少要有解方程的水平需要学习、了解一些新的知识和概念几块模板解决不了风险管理的问题买一套现成的SOP也不管用实际：从量变到质变的飞跃-管理的现代化ICH倡导的药品质量系统关键点：在于每个系统正常、协调地运行！监管质量系统ICH/non-ICH课题包括上报材料，系统回顾总结和检查药品质量体系Q10ICHQ102008年6月进入第五步质量风险管理Q9ICHQ92005年11月进入第五步药品研发Q8（R1）（产品和工艺知识）ICHQ8(R1)2008年11月进入第五步质量风险管理-Q9Q9=质量风险管理(QRM)以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全有充分依据，凭数据说话；合理支配资源/杜绝浪费决定：有科学依据包括的内容:设计/工艺/物料/设施生产储运ProcessMaterialFacilityManufacturingDistributionPatientDesignOpportunitiestoimpactRiskusingqualityriskmanagement工艺物料设施生产/加工分销/流通患者设计利用质量风险管理来降低风险的环节Q10的要点Q10=药品质量体系建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的全面体系它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要素：工艺性能和产品质量监控系统纠正措施和预防措施系统（CAPA）变更管理系统工艺性能和产品质量回顾审核药品质量体系的持续改进质量体系各组成的相关性掌握风险/控制风险创新+持续改进最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计药品开发Q8质量风险管理Q9药品质量体系Q10启示：好的产品质量必须有好的厂房设施和工艺改进产品生命周期工艺持续改进药品生命周期理念要更新研发/仿制/设计放大生产工艺验证常规生产持续改进设计确认监控评估产品生命周期持续改进多粉尘设施应考虑的问题固体制剂生产通常需考虑的问题?法规的要求合理的布局例如称量间的设置：压差工艺除尘CV=cleaningvacuumPV=processvacuum规范对厂房设施的规定生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品(如青霉素类、卡介苗或…)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。…产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他HVAC的进风口；生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立HVAC）和设备，并与其他药品生产区严格分开；生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立HVAC)和设备；特殊情况下，…可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。工艺除尘系统-1控制面板ControlPanel远程启动-停止运行-报警信号24伏直流清洁阀6只P：压差控制探头工艺除尘排风止回阀终端过滤器自工艺除尘点压缩空气脉冲除尘粉尘收集马达马达压差探头PM---工艺除尘-2粉尘收集器粉尘收集器粉尘收集器称量区布局示意-3配料暂存清洗缓冲走廊维修服务称量A称量B称量3配置：CA=压缩空气;PV=ProcessVacuum;CV=CleaningVacuum外走廊已配料暂存D级区D级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；称量区为顶送侧回方式，粉尘进入捕集装置；维修在洁净区外完成。铝塑包装及除尘系统-4α-桶中的片子工艺除尘片子传输有明确的法规来判断风险吗？应对风险进行评估？有明确规定时“不作风险管理”不需要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.你有哪些影响质量的风险?2.出现风险概率有多大？3.有什么后果/？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录质量风险管理的基本程序通过QRM查偏差原因/对策风险管理需考虑的三个问题1.你有哪些影响质量的风险?2.出现风险概率有多大？3.造成什么后果？不良设计导致>70%的缺陷有偏差时，你应当去查：设计，十分重要，如厂房、除尘原辅包装材料工艺过程，设定参数是否出现漂移QRM的二大原则质量风险管理的二大原则：质量风险的评估应以科学知识和生产经验为基础并最终都应和保护患者相关联质量风险管理过程的投入水平、形式及文件化程度应与风险的水平相适应以保护消费者为目标以科学知识和生产经验为依据—凭数据说话合理使用资源，杜绝浪费=重实效，不搞形式主义客户至上，安全第一凭数据说话质量风险与工艺知识的相关性对工艺的了解化学/生产/控制的法规监管CGMP的监管企业的质量系统注册后持续变更风险对工艺了解化学/生产/控制的法规监管CGMP的监管企业的质量系统注册后的变更工艺及法规的风险对工艺了解CMC法规监管CGMP的监管企业的质量系统持续改进风险气雾剂喷次不合格原因调查金属环

喷杆垫圈密封圈瓶体弹簧瓶抽空每批合格，但有一时期每批不合格标准：≥400喷/瓶（实际达420喷）结果：~398喷/瓶，原因？？？喷口关键部件是定量阀喘康速气雾剂一定的空间=一定的体积密封圈溶胀，定量阀内腔↓，喷次↓喷雾剂QRM分析：1、可能出现问题？产品知识不够2、概率？不大3、后果？调查并推迟产品放行调查涉及QA、生产、供货商从调查中积累产品知识、经验！！气雾剂压力低于标准调查产品检验时：压力低于0.35Mpa，不合格调查原因：？？？方法：用气相色谱，测抛射剂，仅看出锋时间不够判断：名称对，规格？？，是否按代码采购抛射剂有不同比例，如F12/114（45/55）；有F12/114（55/45）的规格，还有67/33的，用于不同产品。混合抛射剂的压力随抛射剂F12用量的增加而升高，应是F12/114：67/33，规格错了，在管理系统务必有代码！F12/114泡腾片密封系统故障调查Aspirin/阿司匹林及Vc泡腾片问题：部分用户反映密封问题原因：？？？？从工艺知识入手高原地区销售很小，问题很大，原因：生产时，容器内外均为1大气压，高原地区气压低，沸点只有70多度，内压与外压不平衡策略：通过市场反馈，改变产品方案，销售Aspirin-阿司匹林分散片及Vc片QRM：产后稳定性考察的范围没有涵盖高原地区，即所投放市场的气候条件（低气压），构成了法规的风险法规的风险又转化为市场的风险→退货启示：理解法规条款后的技术要求，加强管理检验方法偏差调查产品BEL，以95%乙醇提取，含量测定上下限为98%至102%；投放市场后，医药公司要求退货，理由：含量测试结果在下限，不合格退货。调查及结果测试时加强振摇，基本可>98%；但总体上偏低原因：回收率试验由二个单位做，一是研发机构；另一个是生产企业，提取用的溶媒不同解决方案生理盐水提取：回收率达100%将样品量减半，回收率近100%QRM：检验方法的验证缺乏完善的记录，构成法规风险法规的风险又转化为市场的风险→退货启示：理解法规条款背后的技术要求，加强管理质量风险管理方法学偏差调查及思路-失效模式和影响分析（FMEA）将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤从质量的风险点入手根据产品、工艺知识和设计缺陷分析查找导致失败的原因，重点解决关键缺陷变失败的教训为累知识的过程，持续改进应有相应的记录和报告完善设计、工艺、管理程序…RiskManagementMethodologyFMEA：FailureModeEffectsAnalysis分析生产过程碰到的各种问题及后果，查找失败/偏差的根源RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”质量风险管理并不提供“驾驶执照”！解决方案多种多样，不要指望QRM替代独立思考！风险管理方法学对工艺、设备的深入了解→正确设计+监控及变更管理人是管理的关键因素人员培训至关重要条款理解-个人见解225（三）4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；留样观察项目是外包装还是药品？DH：产品外观，不是包装外观，如是一般玻璃瓶，也能从外观察条款理解-2225（四）3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；如何理解最后一句？DH：原料有效期短，制成产品后有效期长了，过长保留已无意义。如IL，卵磷酯在-20℃只有6个月，乳剂产品为2年，将卵磷酯保存到制剂有效期已无意义，可适当缩短。条款理解-3226（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；是否要确定主要试剂的供应商清单？DH：从风险管理去理解，应当是这样。条款理解-4226（一）4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；经SFDA批准的变更都包括哪些？备案是否属于其中？DH：现国家并无十分明确的详细规定。企业要从质量风险角度去处理条款理解-5234（七）贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件)；RH60%25℃，或

，RH65%30℃，根据南北方气候差异（研究时所在区域还是销售区域）DH：这是药典通则信息，欧洲及USP也有信息的内容。应按销售地区的气候条件考察，按注册批准要求处理。ICH-GDP提到销售地区的气候条件的要求。条款理解-6A235考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产是否必须按照CP规定？有没有减少测试点的可能？DH：企业一般掌握*：投产的头三批产品；每年生产少于10批：考察1批每年生产10-25批：考察2批每年生产多于25批：考察3批Postproductionproductinspection(program)投产后产品稳定性考察条款理解-6B常规稳定性考虑，检查频率可参照下表：每个产品至少应考察至产品(拟定)有效期加三个月产品(拟定)有效期检查频率(月)0-24个月0，6，12，18，24，36Expiry>24月<60个月0，12，24，36，48，60条款理解-7244改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。验证三批？DH：OK，参见注册批准前检查；研发阶段的批数不可能只是3批。条款理解-8265企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。供应商的APR？可行性不大DH：当委托加工时，有此必要，其它只能逐步地建立。条款理解-9144确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果再验证是否包括改变性再验证APR可否取代再验证？DH：问题太原则annualproductreview，但要根据产品质量风险情况来定，从设计空间的概念来认识。条款理解-10103应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。消毒剂是否按照原辅料管理DH：这要看什么消毒剂通常在新品开发时，需要深入了解清洁剂及消毒剂的主要成分如酒精，可作消耗品处理，没有听说要求批批检验条款理解-11133产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期连续生产的上批残留至下批的情况是否属于回收？液剂最终成品尾端料是否属于回收？DH：国外通常不回收国内各地掌握不同，建议用数据来证明对质量的影响。条款理解-12134