微栓子课题 结题报告课件

脑卒中患者颅内微栓子发生率及相关因素的临床研究汇报内容一、背景二、立项依据三、研究方法四、关键技术研究特点及创新之处五、结果六、讨论七、推广应用及社会经济效益情况

八、成果简要说明一、研究背景1990年，Spencer等首次提出微栓子信号的概念；1995年，Stroke杂志刊出了微栓子信号诊断标准的专家共识。自此，TCD微栓子的检测经常用来观察颈动脉狭窄、房颤、人工瓣膜病、颈动脉血管内手术和介入治疗等患者。一、研究背景目前的文献提示微栓子信号可以用来协助判断缺血性卒中的发病机制可预测缺血性卒中再发的风险协助用于评价抗栓或抗凝治疗的效果协助判断微栓子的来源然而缺乏肯定性结论，仍需要进行科学的深入研究。一、研究背景新型经颅多谱勒彩色超声的不断开发和微栓子监测软件的发展，为临床上深入评价脑卒中微栓子深入研究提供了可能。微栓子研究的趋势从短时间、小样本的急性期的观察，扩展到较长时间、大样本、不同阶段的临床观察。一、研究背景脑卒中是严重危害人类健康的主要疾病之一，已经成为世界范围内严重的公共卫生问题。缺血性脑卒中发病机理复杂，在发病之前作出临床预测相当困难。对脑卒中的深入研究，意义重大。

二、立项依据经颅多谱勒微栓子监测是目前唯一能在人体发现颅内微栓子的方法。初步表明微栓子监测对于指导缺血性脑卒中的病因诊断、抗栓与抗凝治疗效果的判断、脑血管病介入治疗中的并发症监测、脑卒中预后的判断等方面均有一定的临床价值。三、研究方法

研究对象为自2008年1月至2011年12月间，连续入组市二院神经内科住院的缺血性脑卒中急性期患者。三、研究方法排除标准：1）头颅颞部超声窗关闭的；2）患者病情严重，不能耐受30分钟微栓子监测的；3）拒绝合作的，或拒绝签署知情同意书的。三、研究方法资料收集TCD的微栓子信号监测由同一经过系统培训的专业人员操作，并经过1名神经内科高年资医师鉴别确认。患者在入院后距发病48小时内行TCD地微栓子检测。微栓子检测阳性患者则在TCD检查1周后进行第二次检测，仍然阳性的患者则在3个月后行第三次检测。三、研究方法

颈动脉超声的检测超声斑块分为三种：1）无斑块；2）稳定斑块，包快纤维斑块及钙化型硬斑块；3）不稳定斑块，包括软斑块、溃疡型及混合型斑块。头颅MRIDWI检查头颅影像学的结果判读分别有放射科副主任医师和神经科副主任医师以上人员确认。三、研究方法

所有患者头颈部大动脉检查结果中，TCD、颈动脉超声和头颈部MRA任一项检查结果，按照该项检查的判别标准符合血管狭窄的诊断，则定义为该支血管狭窄。三、研究方法神经功能缺损评价于入院后即刻和入院一周后行NIHSS评分，于出院前和发病三个月后门诊随访行mRS评分，不能至门诊就诊患者采用电话随访评价mRS，并登记脑卒中复发和死亡情况。神经功能缺损的评价采用盲法，即操作者对患者微栓子检测结果不了解。三、研究方法卒中危险因素和一般观察指标登记记录患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、房颤史，以及血糖、血脂、血同型半胱氨酸、C反应蛋白、纤维蛋白原、谷氨酰转肽酶等脑血管病的常见危险因素和一般资料。四、关键技术特点及创新之处对入组患者脑梗死后48小时内、一周后以及3月后TCD微栓子检测，探讨TOAST分型下的脑梗死微栓子的发生率。采用多因素分析的方法，探讨脑梗死患者在发病后不同阶段微栓子发生率的影响因素。微栓子的存在，对三个月内卒中转归和卒中复发、死亡的影响。五、结果135例患者按照病因学分组脑栓塞组33例大动脉组49例小动脉组24例其他组29例以微栓子信号的检测结果分组阳性组28例阴性组107例微栓子信号的发生与抗栓治疗史、冠心病史、TOAST亚组分型和颈动脉斑块存在统计学差异；在年龄、性别等人口学特征未见显著异常。五、结果缺血性卒中发病后48h内检出MES的危险因素：多变量logistic回归分析发现，冠心病史、抗栓治疗史对脑卒中发病48小时内微栓子的影响存在统计学差异。变量OR值95%的CIP值冠心病5.8622.008-17.1140.000抗栓治疗史0.3760.141-0.9980.045变量微栓子信号阳性组（n=11）微栓子信号阴性组（n=124）X2值/F值P值年龄（岁，均数±标准差）63.00±8.6365.15±10.542.3680.126男性（n，%）8(72.7%)95(76.6%)0.0840.722血管危险因素（n，%）既往卒中史(N%)0（0%）13（10.5%）1.2760.600房颤史(N%)2（18.2%）27（21.8%）0.0770.781高血压病史(N%)9（81.8%）59（47.6%）4.7380.030糖尿病史(N%)5（45.5%）23（18.5%）4.4490.050冠心病史(N%)4（36.4%）13（10.5%）6.1480.033饮酒史(N%)5（45.5%）36（29.0%）1.2890.308吸烟史(N%)5（45.5%）42（33.9%）0.5970.514缺血性卒中分型（n，%）脑栓塞组2（18.2%）31（25.0%）11.7310.008大动脉组9（81.8%）40（32.3%）小动脉组0（0%）24（19.4%）其他组0（7.1%）29（23.4%）颈动脉斑块（n，%）无斑块3（27.3%）94（75.8%）13.8340.001稳定斑块5（45.5%）13（10.5%）不稳定斑块3（27.3%）17（13.7%）入院时NIHSS评分（分，均数±标准差）6.36±3.594.60±3.620.0910.764卒中轻重分组（轻中度,%）8(72.7%)92(74.2%)0.0111.000抗栓治疗史(N%)1（9.1%）49（39.5%）4.0110.045实验室检查（均数±标准差）红细胞压积（X±SD,%）37.36±5.2040.35±4.800.0150.903血小板计数（X±SD,*109）184.45±49.88216.40±62.840.2490.619纤维蛋白原（X±SD,mg/L）3.02±0.702.82±0.700.3710.544C反应蛋白(X±SD,mmol/L)3.54±3.863.10±3.900.5620.455血糖(X±SD,mmol/L)8.318±3.736.304±2.902.7820.098总胆固醇(X±SD,mmol/L)4.47±1.214.49±1.020.1150.735甘油三酯(X±SD,mmol/L)1.97±1.571.42±0.892.8680.093低密度脂蛋白(X±SD,mmol/L)2.66±1.042.78±0.801.2890.258高密度脂蛋白(X±SD,mmol/L)1.14±0.301.10±0.240.0740.787载脂蛋白A(X±SD,mmol/L)1.17±0.261.17±0.250.1170.733载脂蛋白B(X±SD,mmol/L)0.91±0.291.06±0.800.1550.695同型半胱氨酸(X±SD,mmol/L)16.66±11.5815.52±8.610.4280.514谷氨酰转肽酶(X±SD,u/L)28.90±10.6537.17±24.842.0500.155五、结果缺血性卒中发病后一周后内检出MES的危险因素分析：多变量logistic回归分析发现，冠心病史、血压病史和糖尿病史与脑卒中发病一周后微栓子阳性存在统计学差异。变量OR值95%的CIP值冠心病4.8791.257-18.9390.033高血压病史4.9581.029-23.8820.030糖尿病史3.6591.027-13.0340.050五、结果缺血性卒中发病后3个月时转归良好与转归不良组的人口统计学和临床特征：出院前和发病三个月后门诊随访行mRS评分，以mRS评分≤2为转归良好，＞2为转归不良。比较两组的人口统计学、脑血管病危险因素和临床特征，发现发病初的NIHSS评分、糖尿病史、冠心病史和低密度脂蛋白浓度与转归不良有关，微栓子的存在与否对转归的影响无统计学意义。变量转归良好组（n=121）转归不良组（n=14）X2值/F值P值年龄（岁，均数±标准差）65.07±10.4564.14±10.150.3010.584男性（n，%）92(76.0%)11(78.6%)0.0451.000血管危险因素（n，%）既往卒中史(N%)10（8.3%）3（21.4%）2.4990.136房颤史(N%)23（19.0%）6（42.9%）4.2310.077高血压病史(N%)59（48.8%）9（64.3%）1.2100.271糖尿病史(N%)25（20.7%）8（57.1%）9.0420.003冠心病史(N%)17（14.0%）6（42.9%）7.3670.015饮酒史(N%)38（31.4%）3（21.4%）0.5910.551吸烟史(N%)45（37.2%）2（14.3%）2.9010.137缺血性卒中分型（n，%）脑栓塞组27（22.3%）6（42.9%）3.4170.332大动脉组45（37.2%）4（28.6%）小动脉组23（19.0%）1（7.1%）其他组26（21.5%）3（21.4%）颈动脉斑块（n，%）无斑块88（72.7%）9（64.3%）3.4650.177稳定斑块19（15.7%）1（7.1%）不稳定斑块14（11.6%）4（28.6%）入院时NIHSS评分（分，均数±标准差）4.35±3.278.21±4.787.1760.008卒中轻重分组（轻中度,%）95(78.5%)5(35.7%)11.9680.001抗栓治疗史(N%)44（36.4%）7（50.0%）0.9930.319实验室检查（均数±标准差）红细胞压积（X±SD,%）40.19±4.9639.34±4.140.9380.584血小板计数（X±SD,*109）214.78±64.51205.29±39.611.7250.191纤维蛋白原（X±SD,mg/L）2.84±0.712.79±0.690.0190.890C反应蛋白(X±SD,mmol/L)3.25±4.022.13±2.432.6250.108血糖(X±SD,mmol/L)6.55±3.135.74±1.672.4160.122总胆固醇(X±SD,mmol/L)4.55±0.904.62±1.351.8640.139甘油三酯(X±SD,mmol/L)1.42±0.861.50±0.9630.8670.215低密度脂蛋白(X±SD,mmol/L)2.74±0.742.99±1.3418.3910.000高密度脂蛋白(X±SD,mmol/L)1.10±0.251.09±0.240.1160.890载脂蛋白A(X±SD,mmol/L)1.16±0.261.14±0.190.4450.537载脂蛋白B(X±SD,mmol/L)1.06±0.810.97±0.360.0040.948同型半胱氨酸(X±SD,mmol/L)15.82±9.1213.90±6.021.9320.167谷氨酰转肽酶(X±SD,u/L)36.18±24.0639.21±25.090.1120.73948小时内微栓子阳性24（19.8%）6（42.9%）3.8480.083一周内微栓子检查阳性9（7.4%）2（14.3%）0.7860.3193个月微栓子检查阳性4（3.3%）1（7.1）0.5180.427五、结果缺血性卒中发病后3个月时转归不良的危险因素：多变量Logistic回归分析发现，糖尿病史、冠心病史和高低密度脂蛋白血症和3个月转归不良有关，存在统计学意义。变量OR值95%的CIP值糖尿病史3.7591.071-10.5540.041冠心病史2.8811.129-9.8570.029高低密度脂蛋白血症3.6591.037-8.8120.047五、结果脑卒中患者复发、死亡和微栓子的关系135例患者中，三个月内5例患者卒中复发，脑梗死直接导致死亡的患者4例。将脑卒中复发和死亡作为研究的终点事件，发现发病后48小时内微栓子阳性的患者（5/28）较阴性患者（4/107）发生终点事件的比例升高，存在统计学意义。组别微栓子信号阳性组（n=28）微栓子信号阴性组（n=107）X2值P值复发327.1100.019死亡22六、讨论1、TOAST分型四组间大动脉病变者较其他三组患者更易发生微栓子，存在显著的统计学差异。我们认为，对脑卒中患者微栓子的检测有助于脑卒中的病因学筛查和TOAST分型，以便探究发病机制。2、研究发现，与未抗栓患者比较，抗栓治疗史的患者微栓子检测出的数目明显下降，发生无症状性的栓塞事件显著下降。3、超声检查颈动脉斑块特性与微栓子存在相关性，是微栓子的一个病因来源。

六、讨论4、我们认为，冠心病和动脉粥样硬化性血栓性脑梗死有着相同或相近的危险因素和发病机制；因此，冠心病的存在可能进一步提示颈动脉、颅内动脉存在粥样硬化。5、研究发现高低密度脂蛋白血症患者转归不良。我们推测可能与该类患者动脉粥样硬化显著，血管损害严重，故转归较差，其临床价值有待于进一步研究。六、讨论6、把患者住院期间和出院后3个月内的脑梗死复发（共5例）和脑梗死直接导致的死亡（共4例）作为研究的终点事件，统计发现发病后48小时内微栓子阳性的患者（5/28）较阴性患者（4/107）发生终点事件的比例升高，有统计学意义，提示微栓子阳性患者容易发生卒中复发和卒中后死亡等终点事件。六、讨论7、脑卒中患者发病48小时内微栓子阳性、阴性患者3个月后转归尽管无统计学差异；但转归不良患者微栓子阳性比例（42.9%）较较转归良好患者微栓子阳性的（19.8%）明显为高；显示出三个月内转归不良的趋势，因此，有必要扩大样本量、延长随访时间，开展进一步的研究。七、推广应用及社会、经济效益情况1、2009年初我院神经功能检查科冯寿琴医师到北京协和医院进修，该年中期归来即在连云港市首家开展微栓子监测研究。2、2010年我院邀请北京协和医院神经内科徐蔚海主任现场指导，进一步推动微栓子监测的开展和技术的完善。3、三年来我院独立开展的微栓子监测200余例，取得了良好的社会效应和一定的经济效益。七、推广应用及社会、经济效益情况1、本研究对急性期脑卒中患者微栓子检测和危险因素的分析，发现抗栓治疗史、冠心病史、颈动脉不稳定斑块影响微栓子的发生率。2、微栓子阳性患者发生脑卒中复发和三个月内死亡等终点事件增高。3、微栓子阳性患者显示三个月内转归不良的趋势。4、微栓子检测无创，操作相对便利，可信度高，临床应用范围广，因而值得临床推广。八、成果简要说明

本课题共完成中文论文5篇，已发表4篇，另一篇已录用。英文论文完成2篇，正在投稿中。八、成果简要说明1.《急性缺血性卒中患者的微栓子信号与转归：前瞻性病例系列研究》国际脑血管病杂志，2012,20（9）：678-685.2.《伴有大脑中动脉狭窄急性脑梗死患者扩容治疗及微栓子监测的研究》中国误诊学杂志，2012,12（16）：4133-4135.3.《动脉粥样硬化性血栓性脑梗死大动脉狭窄的微栓子监测研究》北京医学杂志，2012,34（7）：570-577.4.《经颅多普勒微栓子监测在颈动脉狭窄患者中的应用》国际脑血管病杂志，2012,20（7）：528-531.5.《进展性卒中与微栓子、脑血流动力学检测的相关性研究》脑与神经疾病杂志，待发表附：参考文献LundC,RyghJ,StensrodB,etal:Cerebralmicroembolusdetectioninanunselectedacuteischemicstrokepopulation.CerebrovascDis2000,10(5):403-408.[1]PoppertH,SadikovicS,SanderK,etal:Embolicsignalsinunselectedstrokepatients:prevalenceanddiagnosticbenefit.Stroke2006,37(8):2039-2043.[1]TelmanG,SprecherE,KouperbergE.Microembolicsignalsinpatientswithacutenonembolicstroke.JStrokeCerebrovascDis.2012Apr25.[Epubaheadofprint][1]JunghansU,SieblerM.Cerebralmicroembolismisblockedbytirofiban,aselectivenonpeptideplateletglycoproteinIIb/IIIareceptorantagonist.Circulation,2003,107(21):2717-2721.[1]vanDellenC,TiivasA.S,JarviK.etal.TranscranialDopplerultrasonographydirectedintravenousglycoproteinIIb/IIIareceptorantagonisttherapytocontroltransientcerebralmicroembolibeforeandaftercarotidendarterectomy.J.BritishSurgery,2008,95(6):709-713.[1]WongKS,ChenC,FuJ,etal.Clopidogrelplusaspirinversusaspirinaloneforreducingembolisationinpatientswithacutesymptomaticcerebralorcarotidarterystenosis(CLAIRstudy):arandomised,open-label,blinded-endpointtrial.LancetNeurol.2010,9(5):489-497.附：参考文献MarkusHS，DrosteDW,KaosM，eta1．Dualantiplatelettherapywithclopidogrelandaspirininsymptomaticcarotidstenosisevaluatedusingdopplerembolicsignaldetection：theClopidogrelandAspirinRedctionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosis(CARESS)trial.Circulation,2005,111:2233-2240．[1]TsivgoulisG,KerasnoudisA,KrogiasC,etal.ClopidogrelLoadforEmboliReductioninPatientsWithSymptomaticCarotidStenosisUndergoingUrgentCarotidEndarterectomy.Stroke.2012May3.[1]ZuromskisT,WetterholmR,LindqvistJF,etal.Prevalenceofmicro-emboliinsymptomatichighgradecarotidarterydisease:atranscranialDopplerstudy.EurJVascEndovascSurg.2008,35(5):534-540.[1]WisselinkW.Determinantsofmicroembolicsignalsinpatientswithatheroscleroticplaquesoftheinternalcarotidartery.EurJVascEndovascSurg.2009;38(2):148.[1]BartmanW,PierzchałaK.Microembolicsignalsinsymptomaticandasymptomaticinternalcarotidarteryocclusivedisease.NeurolNeurochirPol.2009;43(6):527-532.伊帅,潘旭东,马爱军等.有症状颈动脉狭窄的微栓子信号监测国际脑血管病杂志2010;18(6):407-410.附：参考文献[1]ZhangC,QuS,LiH,etal.Microembolicsignalsandcarotidplaquecharacteristicsinpatientswithasymptomaticcarotidstenosis.ScandCardiovascJ.2009;43(5):345-351.[1]RitterMA,DittrichR,ThoenissenN,etal.Prevalenceandprognosticimpactofmicroembolicsignalsinarterialsourcesofembolism.Asystematicreviewoftheliterature.JNeurol.2008;255(7):953-961.[1]SitzerM,MüllerW,SieblerM,etal.Plaqueulcerationandlumenthrombusarethemainsourcesofcerebralmicroemboliinhigh-gradeinternalcarotidarterystenosis.Stroke.1995;26(7):1231-1233.[1]ZuromskisT,WetterholmR,LindqvistJFetal.Prevalenceofmicro-emboliinsymptomatichighgradecarotidarterydisease:atranscranialDopplerstudy.EurJVascEndovascSurg.2008;35(5):534-540.CerebralEmbolismTaskForceCardiogenicbrainembolism.ThesecondreportoftheCerebralEm