化疗药的分类特点及不良反应的防治

化疗药的分类特点及不良反响的防治第一页，共三十页。2目录什么是肿瘤？恶性肿瘤的治疗方法肿瘤化学治疗的历史回忆抗肿瘤药物的分类及特点化疗不良反响的防治第二页，共三十页。一什么是肿瘤？

所谓肿瘤，是一种细胞的异常增生，这种异常的增生除了表现为肿瘤本身的持续生长外，在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯和经血管、淋巴管和体腔转移到身体其它部位，而这种转移是肿瘤致死的原因。第三页，共三十页。二恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤是人类最古老的疾病之一，古生物病理学家发现公元前3400年人类已有骨肿瘤。公元前3000年古埃及及木乃伊已有肿瘤存在的证据。肿瘤病人追古溯今第四页，共三十页。恶性肿瘤的治疗方法外科手术是肿瘤治疗最古老的方法放射治疗是恶性肿瘤治疗的第二个主要方法肿瘤的第三种治疗手段是化学治疗堪称第四疗法的生物治疗、基因治疗、靶向治疗、介入治疗、物理治疗、中医中药等多学科治疗第五页，共三十页。三肿瘤化学治疗的历史回忆半个多世纪以来，抗肿瘤药物与肿瘤化学治疗的开展可粗略地分为四个阶段1第一阶段从20世纪40年代到50年代1942年耶鲁大学的Gilman和Plilips等首次将氮芥试用与淋巴肿瘤治疗，使肿瘤明显缩小。2第二阶段从20世纪50年代到70年代环磷酰胺、氟尿嘧啶进入肿瘤临床治疗领域3第三阶段从20世纪70年代到90年代顺铂与多柔比星进入临床，并提出来肿瘤综合治疗的概念，20世纪90年代，紫杉烷类、拓扑异构酶抑制剂等作为新颖的抗肿瘤药物进入临床，原癌基因、多药耐药基因的发现，生物治疗、基因治疗等4第四阶段从世纪之交到现在药物方面开展了分子靶向药物，针对正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强等缺点第六页，共三十页。四抗肿瘤药物的分类1根据药物化学结构和来源分类

2根据抗肿瘤作用的生化机制分类

3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类

第七页，共三十页。

氮芥类、环磷酰胺、异环磷酰胺乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类1根据药物化学结构和来源分类烷化剂第八页，共三十页。

甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨替加氟、卡培他滨主要是干扰DNA的生物合成1根据药物化学结构和来源分类抗代谢药第九页，共三十页。蒽环类阿霉素〔多柔比星〕表阿霉素〔表柔比星〕溶媒糖盐均可吡喃阿霉素〔吡柔比星〕难溶于生理盐水丝裂霉素博来霉素1根据药物化学结构和来源分类抗肿瘤抗生素第十页，共三十页。11长春花生物碱长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨

喜树碱类羟基喜树碱、伊立替康紫杉醇类紫杉醇、多烯紫杉醇鬼臼毒素类依托泊苷替尼泊苷

1根据药物化学结构和来源分类抗肿瘤植物药第十一页，共三十页。作用原理：某些肿瘤〔如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸肿瘤〕的发生与相应的激素失调有关，因此，应用激素或其拮抗药改变激素平衡失调状态，干扰依赖于相应激素的肿瘤细胞的生长，可以起到抑制肿瘤生长的作用。1根据药物化学结构和来源分类激素第十二页，共三十页。13激素代表药肾上腺皮质激素1盐皮质激素2糖皮质激素3性激素1根据药物化学结构和来源分类短效中效长效醛固酮雌激素、雄激素可的松、氢化可的松醋酸泼尼松、泼尼松龙甲泼尼松龙、曲安西龙地塞米松、倍他米松第十三页，共三十页。14激素拮抗药：他莫昔芬〔Tamoxifen〕是一种选择性雌激素受体拮抗剂，具有雌激素样作用，强度仅为雌二醇的1/2，且有抗雌激素作用，从而抑制雌激素依赖性肿瘤细胞的生长。他莫昔芬治疗可以降低乳腺导管原位癌和非浸润性乳腺癌复发的危险性，而且明显减少对侧乳腺发生癌变的危险性。1根据药物化学结构和来源分类激素第十四页，共三十页。15顺铂金属络合物1肾毒性2胃肠道反响所有化疗药中呕吐程度最重奥沙利铂神经毒性主要表现为感觉迟钝或感觉异常，遇冷加重去甲斑蝥素斑蝥素是斑蝥的有效成分，为去除斑蝥素引起的泌尿系刺激，我国研制出去甲斑蝥素，由天然资源走向人工合成，适用于食管、胃、肝，不良反响少。1根据药物化学结构和来源分类杂类第十五页，共三十页。2根据抗肿瘤作用的生化机制分类

戊糖磷酸DNARNA(mRNA)

碱基蛋白质合成转录翻译和表达逆转录人体几乎所有器官组织都含有蛋白质，约占人体固体成分的45%，例如骨基质、血红蛋白、胰岛素等DNA(脱氧核糖核酸)是生物遗传信息的载体，即携带遗传信息。RNA(核糖核酸)是DNA的转录产物，转录是遗传信息从DNA到RNA的过程翻译和表达：根据mRNA链上的遗传信息合成具有特定氨基酸肽链的过程.逆转录：致癌RNA病毒还将通过逆转录的方式传递遗传信息给DNA第十六页，共三十页。2根据抗肿瘤作用的生化机制分类〔3〕干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如放线菌素D、柔红霉素等〔2〕直接影响DNA结构和功能的药物〔1〕干扰DNA生物合成的药物〔4〕干扰蛋白质合成和功能的药物〔5〕影响激素平衡发挥作用的药物如氮芥、环磷酰胺〔氮芥衍生物、可静脉注射亦可静滴，糖盐均可〕如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶如长春新碱、紫杉醇类等如己烯雌酚、氟羟甲酮等第十七页，共三十页。几乎所有的肿瘤细胞都有一个共同特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类第十八页，共三十页。3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类首先学习抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞增殖：人体由受精卵而来，一分二，二分四，四分八、、、、、、细胞分化：细胞分化是指同一来源的细胞逐渐发生各自特有的形态结构生理功能和生化特征的过程〔举例：多能造血干细胞〕第十九页，共三十页。3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞群增殖细胞群细胞周期非增殖细胞群静止期期细胞G0无增殖力细胞已经分化死亡的细胞进入细胞周期肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时期G0期细胞有增殖能力，暂时静止，当增殖细胞群中细胞被杀灭后，即可补充第二十页，共三十页。3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类抗肿瘤作用的细胞生物学机制细胞周期DNA合成前期DNA合成期DNA合成后期第二十一页，共三十页。3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类〔1〕周期非特异性药物(cellcyclenonspecificagentsCCNSA〕如烷化剂〔氮芥、环磷酰胺〕、抗肿瘤抗生素〔蒽环类、丝裂霉素、除博来霉素及平阳霉素G2〕、杂类〔顺铂、卡铂〕特点：①能杀灭非增殖细胞群〔G0〕及增殖周期各期细胞〔G1、S、G2、M〕②对肿瘤细胞的作用强而快，能迅速杀灭癌细胞③在机体能耐受范围内，对肿瘤细胞的杀灭能力随药物剂量增加而成倍增加④CCNSA应静脉或动脉一次推注第二十二页，共三十页。〔2〕细胞周期特异性药物〔cellcyclespecificagentsCCSA〕M期特异性药物：长春花生物碱、喜树碱类、紫杉醇类、多西紫杉醇、鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷G1期特异性药物：门冬酰胺酶、肾上腺皮质类固醇G2期特异性药物：博来霉素、平阳霉素S期特异性药物：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类第二十三页，共三十页。〔2〕细胞周期特异性药物〔cellcyclespecificagentsCCSA〕特点：①近杀灭增殖周期中某期细胞，而对G0期细胞不敏感②对肿瘤细胞的作用弱而慢，需要一定时间才能发挥作用③药物小剂量时近似直线，到达一定剂量时那么效应不再增加④CCSA那么以缓慢滴注、肌注、或口服为宜3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类第二十四页，共三十页。●联合用药目的增加疗效、降低毒性、减少或延缓耐药性的产生●〔1〕CCNSA与CCSA药物配合增长缓慢的实体瘤，GF不高，G0期细胞较多，一般先用CCNSA,杀灭增殖期及局部G0期细胞，使瘤体缩小，促使G0期细胞进入增殖周期，继而使用CCSA杀之。相反，对GF高的肿瘤，如急性白血病，那么先用杀灭S期或M期的CCSA，再使用CCNSA杀灭其他各期细胞●〔2〕制定化疗方案和方案时，应区别治疗的目前是根治还是姑息，姑息治疗就不应该给病人带来很大风险和痛苦3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类联合用药原那么第二十五页，共三十页。◆〔3〕药物联合数量目前一般多主张3-4个药最好，太多了并不一定能提高疗效

◆〔4〕从药物的毒性考虑选用毒性不同的药物联合使用，如泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较轻，联合应用可以降低毒性并提高疗效3根据抗肿瘤作用的周期或时相特异性分类联合用药原那么第二十六页，共三十页。五化疗不良反响的防治石主任，我化疗后不舒服，看看我吧！第二十七页，共三十页。五化疗不良反响的防治〔1〕什么是抗肿瘤药物的不良反响〔2〕药物不良反响的分类〔3〕化疗毒副反响的分度标准〔4〕化疗毒副反响的治疗

①局部反响②胃肠道反响如呕吐、腹泻、便秘③骨髓抑制：略④过敏反响⑤心脏毒性第二十八页，共三十页。谢谢大家第二十九页，共三十页。内容总结化疗药的分类特点及不良反响的防治。1942年耶鲁大学的Gilman和Plilips等首次将氮芥试用与淋巴肿瘤治疗，使肿瘤明显缩小。紫杉醇、多烯紫杉醇。醋酸泼尼松、泼尼松龙。甲泼尼松龙、曲安西龙。他莫昔芬治疗可以降低乳腺导管原位癌和非浸润性乳腺癌复发的危险性，而且明显减少对侧乳腺发生癌变的危险性。DNA(脱氧核糖核酸)是生物遗传信息的载体，即携带遗传信息。肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时期。谢谢大家第三十页，共三十页。儿童休克的诊断与治疗思路LOREMIPSUMDOLOR正常的血液循环过程1.正常的血液循环过程血容量→心泵→血管→组织灌注→器官功能2.血压维持的三大要素有效循环血量心泵功能（心输出量）外周血管阻力3.收缩压、舒张压、脉压与平均动脉压收缩压：反应心肌收缩力与心搏量舒张压：反应大动脉弹性与外周血管阻力脉压：是一个计算值，收缩压与舒张压之差值平均动脉压：是一个计算值，1/3收缩压+2/3舒张压中心静脉压：反映循环容量符合与右心功能状况休克的定义

休克（shock）：是由多种致病因素引起的急性循环功能障碍，因有效循环血容量减少，使全身组织和重要器官血流灌注不足，集体不能输送足够的氧和营养物质、并去除代谢产物，从而导致一系列代谢紊乱、细胞损伤及脏器功能不全的急性临床综合征。在休克病程的不同阶段，有不同的矛盾特点：早期以有效循环血容量减少，心输出量减少，微循环障碍为主晚期以代谢紊乱、细胞损害和器官功能障碍为主最后发展至MODS，可致死亡。休克的本质组织器官血流灌注不足组织氧和营养物质利用障碍休克的病理生理过程1.休克的基本发病过程有效循环血容量不足→微循环障碍→MMDS→MODS2.休克的病理生理（早期）有效循环血容量减少心输出量减少微循环障碍（痉挛、扩张、麻痹、血栓、CLS）3.休克的病理生理（晚期）组织缺血缺氧代谢紊乱表现器官功能不全或衰竭→MODS（难治期）休克时血压与心输出量变化1.休克时收缩血压的状况升高正常下降2.休克时心输出量的状况升高正常下降休克的分类（一）根据病因学分类1.脱水性休克2.过敏性休克3.脓毒症休克（感染性休克）4.心源性休克5.神经源性休克6.失血性休克7.贫血性休克8.混合性休克休克的分类（二）根据血流动力学特点分类1.低血容量性休克（如脱水性休克、失血性休克）2.分布异常性休克（如脓毒症休克、过敏性休克、神经源性休克）3.心源性休克4.梗阻性休克5.贫血性休克6.混合性休克休克的分类（三）根据病程分期1.休克代偿期（休克早期）脏器低灌注血压正常或者偏高2.休克失代偿期（休克晚期）脏器功能不全，伴血压下降3.休克不可逆期（休克难治期）多脏器功能衰竭伴顽固性低血压休克的分类（四）根据临床表现分型1.暖休克：高排低阻。可有意识改变、尿量减少或乳酸性酸中毒等，但四肢温暖、皮肤干燥、无花斑纹，脉压增大，脉搏搏动有力，毛细血管再充盈时间正常，心率快，休克代偿期血压正常，失代偿期血压降低。多为休克早期，极容易漏诊，且可很快转变为冷休克。2.冷休克：低排高阻或者低排低阻。除意识改变、尿量减少外，还表现为皮肤苍白或花斑纹，四肢凉，脉搏增快、细弱，毛细血管再充盈时间延长（≧3s）。休克代偿期血压正常，失代偿期血压降低。儿科休克多为此型。脓毒性休克的定义脓毒性休克（septicshock）是发生在各种严重感染的基础上，由致病微生物及其产物所引起的急性循环功能障碍，有效循环血容量减少，使全身组织和重要器官的血流灌注不良，不能输送足够的氧和营养物质以满足组织代谢需要，从而导致一系列的代谢紊乱、细胞受损及脏器功能障碍的急性综合征。sepsis+急性循环功能障碍（顽固性组织低灌注，伴或不伴低血压）即为脓毒性休克。在脓毒性休克病程的不同阶段，有不同的矛盾特点：早期以有效循环血容量减少、心输出量减少、微循环障碍为主；晚期则以细胞损害、代谢紊乱和器官功能衰竭为主；最后发展至MODS，可致死亡。承认脓毒性休克2016年最新定义，指在脓毒症的基础上，经充分液体复苏后，仍持续低血压（需要升压药以维持平均动脉压≧65mmHg）且乳酸水平>2mmol/L。脓毒性休克诊断

根据儿童脓毒性休克诊治专家共识（2015版）（一）脓毒性休克代偿期：在下列各项脏器低灌注表现中，6项满足3项或以上+血压不下降者1.意识改变早期烦躁不安或萎靡，表情淡漠或嗜睡，晚期意识模糊，甚至昏迷、惊厥（多见于失代偿休克）2.心率脉搏改变心率、脉搏增快，外周动脉搏动细弱，外周动脉搏动可有力3.皮肤改变面色苍白或苍灰，肢端湿冷，大理石样花斑纹。如为暖休克可表现为四肢温暖、皮肤干燥、无花斑纹4.毛细血管再充盈时间（CRT）延长CRT≧3s（或>2s）（除外环境温度影响）。如为暖休克，CRT可正常。5.尿量减少充分液体复苏后，尿量<0.5ml/（kg.h）（无尿），持续至少2h；或者尿量<1ml/（kg.h）（少尿）6.乳酸酸中毒动脉血乳酸>2.0mmol/L（除外其他缺血缺氧以及代谢因素）脓毒性休克诊断

根据儿童脓毒性休克诊治专家共识（2015版）（二）脓毒性休克失代偿期：代偿期脏器低灌注表现加重+出现低血压（主要指收缩压）者<1月收缩压<60mmHg1-12月收缩压<70mmHg1-10岁收缩压<70+2×年龄（岁）mmHg≧10岁收缩压<90mmHg2.需要使用心血管活性药物才能够维持血压在正常范围（多巴胺>5ug/（kg.min））或任何剂量的多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等）脓毒性休克诊断

根据儿童脓毒性休克诊治专家共识（2015版）（三）脓毒性休克不可逆期（难治性）：多脏器功能衰竭血压明显持续下降，心音嫉妒低钝，严重心肌损害，严重心律紊乱，常合并心功能衰竭、肺水肿或ARDS、脑水肿、肾功能衰竭、胃肠道功能衰竭、DIC、严重的内环境紊乱与电解质紊乱（低钙血症、低钠血症等）等多器官功能衰竭表现。治疗难度极大，大多最终死亡。儿童危重症的基本处理原则（1）除告知病情危重，并做相应处理外，还应把我以下基本原则1.通道2.氧气3.盐水4.监护5.上级6.住院（PICU）7.强调病情变化，动态监测，即使评估，随时调整。儿童休克的治疗原则各种儿童休克治疗的基本原则1.早期、积极、持续，并采取综合治疗措施2.重症监护（包括血流动力学监测）与一般治疗3.抗休克治疗（液体复苏与心血管活性药物应用）4.器官功能饱和与支持对症治疗5.针对病因与基础疾病治疗6.基础治疗，如氧疗、镇静镇痛治疗，胃肠道减压治疗7.监测评估调整相统一脓毒性休克的治疗

脓毒性休克治疗的主要内容与方法重症监护（包括血流动力学监测）与一般治疗抗休克治疗（液体复苏与心血管活性药物应用）抗感染治疗及感染灶清除，并与抗炎治疗协同进行肾上腺皮质激素应用静脉大剂量免疫球蛋白治疗纠正凝血功能障碍与DIC连续血液净化治疗（肾脏替代治疗）器官功能保护与支持对症治疗（ECMO）维持内环境平衡与稳定危重症的营养支持治疗（暂禁食与静脉营养）基础治疗，如氧疗，镇静镇痛治疗，胃肠道减压治疗脓毒性休克的重症监护与一般治疗1.重症监护：生命体征、临床症状及实验室指标：a心电监护、SPO2监测以及动脉血气分析。bT、R、BP、意识改变、肢端温度、皮肤颜色、CRT、尿量、肝脏大小、心肺听诊等。c血常规、尿常规、血气、血乳酸、血糖、血电解质、肝肾功能、凝血功能指标、心肌损害指标、其他器官功能指标d炎症反应指标（如CRP、PCT、IL-6、铁蛋白等）e床旁胸片、彩超、心电图、脑电图等f病原学指标g无创或有床血流动力学监测与氧代谢指标监测h准确记录液体出量、入量脓毒性休克的重症监护与一般治疗2.合适体位：头部及双下肢抬高30°3.对症治疗：积极控制体温；四肢末梢保暖；亚低体温脑保护；保证气道畅通。4.基础治疗：氧疗（给予高流量鼻导管供氧或面罩氧疗，如鼻导管或面罩氧疗无效，则予无创正压通气，或尽早进行气管插管机械通气），胃肠道减压（如鼻胃管持续负压吸引减压/肛门直肠减压、灌肠/导泻、导尿），镇静镇痛肌松治疗，维持内环境平衡，营养治疗等。脓毒性休克的液体复苏（一）脓毒性休克液体复苏目的1.恢复有效循环血容量，即容量复苏。休克时微循环障碍，血液淤滞在微循环内，毛细血管通透性增加，血管内页渗漏到组织间隙，血流分布一场，有效循环血容量急剧减少，心输出量下降。因此患儿无论是否有额外体液丢失，液体复苏都是重要的治疗措施。且往往需要大容量液体复苏，液体入量远高于出量。由于血液重新分配及毛细血管渗漏等，脓毒性休克的液体丢失和持续低血容量可能持续数日。因此要继续和维持输液，应维持数日。2.恢复有效的器官血流灌注休克时，血流比血压可能更重要。3.纠正各种代谢紊乱，维持内环境平衡稳定如维持水电解质平衡、渗透压平衡、纠正代谢性酸中毒、维持血糖稳定（5个平衡）脓毒性休克的液体复苏

(二)脓毒性休克液体复苏原则1.及时充分液体复苏是逆转休克病情，降低病死率最关键的措施。2.迅速建立2条静脉或骨髓通道，条件允许应放置中心静脉导管。3.推荐更有利、更确定的液体复苏新策略，一旦诊断脓毒性休克，应竟快实施液体复苏，第1小时最重要。4.强调在监测下液体复苏，并评估病情（意识状态、皮肤颜色、肢端温度、CRT、心率、脉搏、血压、尿量、呼吸、肝大小、血气等）5.输液的剂量与速度取决于心肺功能及休克的不同阶段，要注意防止心力衰竭、肺水肿、CLS加重等。除上述常规临床指标监测外，有条件应进行无创或有创/静脉或动态血流动力学监测或氧代谢指标监测。6.规范化与个体化相结合，监测评估调整相统一。脓毒性休克的液体复苏（三）脓毒性休克液体复苏注意事项1.休克时，血流比血压可能更重要。儿童血压较低，并可通过血管收缩和增加心率加以代偿，以防止血压降低。因此儿童血压不是评价液体复苏复苏是否恰当的可靠指标。但是一旦血压降低于预示着将很快发生微循环功能衰竭。因此，不是等出现了低血压才进行液体复苏。2.第1小时快速输液阶段，既要重视液体量不足，又要防止容量复合过度。3.要注意肝脏大小及心肺听诊。肝脏增大提示容量负荷过度，可作为判明充分液体复苏的有用体征。被动直腿抬高试验（PLR）优势额代替CVP测定。容量负荷过度而血流动力学无改善时，应立即减慢液体输注速度或者停止快速输液，并及时给予利尿剂治疗，如呋塞米持续泵入。4.充分液体复苏无效时，要联合应用心血管活性药物。5.充分液体复苏后，可适时联合应用利尿剂如呋塞米。脓毒性休克的液体复苏（四）脓毒性休克复苏液体选择（尚存争议）1.等渗晶体液（0.9%氯化钠、林格氏液脓毒性休克的液体复苏早期不含糖、不含碱）2.胶体液（5%白蛋白、新鲜冰冻血浆、全血等）3.液体复苏是，用晶体液还是胶体液，目前学术上并无定论，应根据特定的复苏目的选择特定的复苏液体。晶体液价廉易得，且不良反应少，故普遍优先使