神经外科癫痫发作诊疗指南2022版

神经外科廉痫发作诊疗指南2022版17.1.癫痫发作的分类癫痫发作的定义：一种异常的发作性脑神经元放电，其结果可导致感觉功能、运动功能、行为或意识的改变。癫痫发作可根据其类型、病因及癫痫综合征进行分类。根据主要癫痫发作类型的分类'-3.原发性全身性发作：发作时同时、对称性涉及双侧大脑皮质，无局限性发作。开始即有意识丧失。该表现类型约占总发作类型的40%。全身性强直阵挛发作（GTC）（旧称：大发作）：一种全身性发作，过程由强直期进展为阵挛期。这是一类特殊的发作类型，并丕包括继发于局限性发作的全身性发作阵挛性发作：上肢及下肢双侧同时、对称性伴节律性肌肉抽搐，通常伴肘部屈曲和膝部伸展强直性发作：突发、持续性肌张力增高，伴特征性喉部发声，似空气强行通过内收的声带所发的声音失神发作（旧称：小发作）：意识障碍，伴轻度或不伴运动异常（见下）.典型失神发作.不典型失神发作：脑电图表现较典型失神发作混杂而多变。发作可能持续较长肌阵挛性发作：身体振动性抽搐（一次或多次连续）伴脑电图广泛放电无张力性发作（亦称为起立不能性发作或“跌倒发作”）：突发短暂的肌张力丧失，可致跌倒.部分性（旧称局限性）发作：发病涉及单侧半球。约占癫痫发作总数的57%。新出现的部分发作意味着结构的破坏，除非有其他方面的证据A.简单部分性发作（无意识障碍）伴运动体征（包括Jacksonian癫痫）伴感觉症状（特殊感觉或躯体感觉的）伴自发神经症状和体征伴精神症状（高级大脑功能紊乱）B.复杂部分性发作（很多都被划分为精神运动性发作，常为颗叶病变引起，亦可源自其他任何皮质区）：任何意识的改变，通常为意识丧失或自动症（包括舔唇，咀嚼或以手指挖掘）伴自发先兆（通常为上腹部上升感）.简单部分性发作继以意识障碍（多有前驱性的先兆）a.不伴自动症b.伴自动症.发作时伴意识障碍a.不伴自动症（仅有意识障碍）b.伴自动症C.伴继发全身性发作的部分性发作.简单的部分性发作进展为全身性发作.复杂的部分性发作进展为全身性发作.简单的部分性发作进展为复杂的部分性发作再进展为全身性发作2.未分类的癫痫发作：约占总数的3%根据病因（及一些癫痫综合征）的分类此表并未包含所有类型（见参考文献公3）。症状性（又称为“继发性”）:明确病因的癫痫发作（如脑血管意外，肿瘤等等）A.飘叶癫痫.颗叶内侧硬化：见下特发性（又称为“原发性”）：无潜在原因。包括：A.青少年肌阵挛癫痫：见下隐匿性：发作似乎是症状性，但实际上病因不明。West综合征（婴儿痉挛症，Blitz-Nick-SalaamKrampfe）：见下Lennox-Gastaut综合征：见下特殊综合征：与状态相关的癫痫发作A.发热性癫痫发作：见 页。B.仅在急性代谢或中毒反应出现时的癫痫发作：例如酒精中毒。关键差别（具有治疗意义）全身性强直阵挛发作：原发全身性发作需与继发于部分性发作的全身性发作相鉴别（通常见不到起初的局部发作）。凝视小发作：失神小发作需与复杂部分性发作相鉴别。癫痫是一种病症，而非单一的疾病。特点为反复发作的（2次或2次以上）无明显原因的癫痫发作。失神发作旧称为小发作。意识障碍，伴轻微或不伴运动功能受累（发作续7秒以上者常伴有自动症）。无发作后意识混乱。先兆很少见。过度换气2—3分钟可能诱发。脑电图显示为精确的3次/秒的棘波。钩回发作旧称“钩回痉挛”。癫痫发作源自颍下回内侧，通常为海马区。可导致幻嗅（恶嗅：感受到并不存在的难闻味道）。颗叶内侧硬化,5难治性颗叶癫痫的最常见原因。特异性病理基础为海马硬化（一侧海马的细胞减少）。特点见表17-1。鉴别诊断见……页。成人癫痫发作常在开始阶段对药物治疗有效，但会变得多样化并难以治疗，可能对手术治疗有效。青少年肌阵挛癫痫7有时称作双侧肌阵挛。约占癫痫病例的5—10%。与年龄相关的特发性全身性癫痫综合征，有3种发作类型：肌阵挛抽搐：主要在醒后发作全身性强直阵挛发作失神发作脑电图显示多棘波放电。常有明显家族史（有研究表明该病与第6对染色体短臂上的HLA区有关）。多数对德巴金有效。表17-1颍叶内侧癫痫综合征6病史较其他癫痫相比，病史中发热性癫痫发作的发生率高常有癫痫家族史发病年龄：5—10岁常有孤立的先兆继发性全身性发作少见青春期前或成人早期之前的若干年内发作通常缓解癫痫发作通常为药物难治性常有发作间的行为障碍（尤其是抑郁）癫痫发作的临床特征多有前兆（常见上腹部、情绪、嗅觉、味觉等方面），持续数秒CPS常以呆滞和凝视为开始症状，常见口腔-消化道和复杂的自动症。可发生对侧上肢体态。发作常持续1—2分钟发作后定向力障碍，近期记忆缺失，发作性记忆丧失与失语（通常在优势半球）常持续数分钟神经病学与实验室特征神经系统检查：除记忆力丧失外，其余正常。MRI：海马萎缩，信号改变，伴同侧侧脑室颗角扩大脑电图示一侧颗叶前部独立的棘波，基础电极处振幅最大仅CPS伴外部发作性脑电图活动，通常为起始或延迟的局灶性节律性发作形式，5—7Hz,在一个基础颗叶诱导中最大发作期氟脱氧葡萄糖PET扫描：可能在额叶和同侧丘脑及基底节出现低代谢神经心理检查：颗叶相关的特异性记忆障碍•Wada检查：对侧异戊巴比妥注射后出现记忆缺失（见……页）WEST综合征该名称目前已较少使用，因其并非一组表现均一的病症。典型的癫痫发作通常发生在生后1年内，由反复发作的全身屈曲和偶尔发生的躯干及四肢伸展（粗大的肌肉阵挛，也称为婴儿痉挛、Salaam癫痫发作或折刀样癫痫发作）组成。有随年龄增大而发作减少的趋势，多在5岁前缓解。通常与智力障碍有关。50%可发展为复杂部分性癫痫发作，剩下的一部分可发展为Lennox-Gastaut综合征（见下）。在某些病例中还可能发现相关的脑组织损伤。脑电图显示为发作间的高度节律失调（类似于肌电伪迹的巨大棘波加慢波）或变异性高度节律失调。使用ACTH或皮质类固醇可以见到癫痫发作和脑电图的明显改变。LENNOX-GAS7AUT综合征较少见。多在儿童时期发病，表现为无张力性癫痫发作（“跌倒发作”）。经常发展为张力性癫痫发作伴智力障碍。发作形式多样，药物难以控制，发作次数可高达50次/天。也可表现为癫痫持续状态。约50%的患者服用丙戊酸后发作次数减少。月并服体切开术可减少无张力性癫痫发作的次数。TODD瘫痪一种癫痫发作后的现象，表现为部分性癫痫发作区域的部分或完全瘫痪。更多见于癫痫源于结构损伤的患者。瘫痪通常持续1小时左右。可能与癫痫广泛放电之后的神经元消耗有关。其他类似现象还包括发作后失语和偏盲。降低癫痫发作阈值的因素在既往有或无癫痫发作病史的个体中能够降低癫痫发作阈值的因素（即更易诱发癫痫发作的因素），多数列在下文“新的癫痫发作”的“病因”（见下）中，另外还包括下面几点：.睡眠剥夺.过度通气.光刺激（在某些病例中）.感染：全身性（发热性癫痫，见 页）感染，中枢神经感染等等.代谢紊乱：电解质失衡（尤其是重度低血糖），pH值紊乱（尤其是碱中毒），药物等等（见下）.头部外伤：闭合性颅脑损伤，穿通伤（见……页）.脑缺血：脑血管意外（见下）.“引火”：指的是反复癫痫发作可以促进以后癫痫发作的出现17.2.癫痫发作的特殊类型新发威痫美国明尼苏达州罗切斯特的新发癫痫发生率按年龄调整之后为每年44人/10万人8。病因：对于首次发作的癫痫，病因有（修正后9）：.继发于神经损伤：急性（VI周）或远期（自损伤起时间＞1周，通常V3个月）A.脑血管意外（CVA,或脑卒中）：4.2%的脑血管意外患者在发病2周内出现癫痫发作。卒中越严重，发作危险越大1°B.头部外伤：闭合性颅脑损伤，穿通伤（见……页）C.中枢神经系统感染：脑膜炎，脑脓肿，硬膜下积脓D.发热性癫痫：见 页E.出生时窒息.潜在的神经系统畸形A.中枢神经系统先天性畸形B.中枢神经系统退行性变C.中枢神经系统肿瘤：转移肿瘤或原发肿瘤D.脑积水E.动静脉畸形.急性全身性代谢紊乱：A.电解质紊乱：尿毒症，低钠血症，低糖血症（尤其是重度低血糖），高钙血症B.与药物相关的病变，包括：.酒精停用：见 页.可卡因中毒：见……页.阿片类物质（麻醉药），主要与以下药物相关：a.丙氧芬（Darvon®）b.度冷丁（Demerol®）：也可导致精神错乱c.街头药物“T，s和blues”（戊嗖辛（Talwin®）+羊毗二胺类抗组胺药）.吩睡嗪类止吐剂.应用氟马西尼（Romazicon®）治疗苯二氮卓类（BDZ）过量（尤其是当苯二氮卓类与其他癫痫缓解药物如三环类抗抑郁药或可卡因等一起服用时）.苯环己哌咤（PCP）：最初用于动物的镇静剂。.环抱霉素：可影响Mg?+水平C.子痫4.特发性对急诊室的166名患儿进行调查,这些患者或以癫痫首次发作为主诉，或经脑电图证实为首次癫痫发作L结果如下：.110名患者被证实的确有反复的癫痫发作或非发作性事件。.在被认为的确是首次癫痫发作的56名患者中：71%为发热性癫痫。21%为特发性癫痫。7%为“症状性”癫痫（低钠血症，脑膜炎，药物中毒等等）在对一组新的未受刺激的癫痫发作的244名患者的前瞻性研究中，仅有27%的患者在随访中有进一步的癫痫发作％4在有家族史，脑电图表现为棘波，或中枢神经损伤（脑血管意外，头外伤等等）等的患者中，反复的癫痫发作更为普遍。在反复发作的患者中，尚未有缓解达3年者。有第2次癫痫发作者，进一步发作的可能性很大。检查成人对一个新发的、无明显诱因（例如，酒精停用）的成人癫痫发作，应考虑其潜在病因（特发性癫痫发作，即癫痫，在青春期前和青春期间最常见）。应当进行CT或MRI（加强或不加强）检查。应进行系统调查，看是否存在前面所述的任何因素（见上）。若每一项均已排除且未行MRI检查，则应行MRI检查。若仍未有阳性发现，应于6个月后、1或2年重复行CT或MRI检查以除外在初始检查中尚不明显的脑肿瘤。儿童在首次发作的儿童患者中，实验室及发射学检查均昂贵且作用不大L详细的病史及查体更为有用。处理对成人新的特发性癫痫发作（即CT或MRI未见异常，无药物撤退的证据）的处理存在争议。在一项研究中，为患者行脑电图检查，若结果正常，则继以睡眠剥夺脑电图检查，并得到下列观察结果13：.在对这些脑电图进行解释的过程中存在观察者间的变异。.若上述脑电图均正常，则2年内的癫痫复发率为12%。.若其中1种或2种EEG表现为癫痫放电，则2年复发率为83%。.若其中1种或2种EEG表现为非癫痫性异常，则2年复发率为41%。.局灶性放电的癫痫复发率（87%）稍高于全面性放电（78%）。结论为此类脑电图有一定的预测价值，并可能成为是否应用抗癫痫药治疗此类癫痫发作的决定因素。外伤后癫痫发作要点2类：头部外伤后早期（W7天）和晚期（＞7天）。对于有高度癫痫发作风险的患者可运用抗癫痫药（AED）来预防外伤后的早期癫痫（PTS）发作（见正文）。预防性使用抗癫痫药不能降低晚期外伤后癫痫的发生率。1周后停止使用抗癫痫药，除非患者存在特殊情况（见正文）。外伤后癫痫发作（PTS）通常可分为（可能有些武断）：早期（发生于伤后1周内）和晚期（在此后的时间发作）14o可能还应该存在第3类：“即刻发作”，即在伤后几分钟至1小时左右发作。早期外伤后癫痫发作（《伤后7天）在严重头外伤中的发病率为30%（“严重”的定义为：意识丧失＞24小时,记忆缺失＞24小时，局灶性神经功能缺失，能够证明的挫伤，或颅内血肿），在轻度至中度外伤中的发病率约为1%。15岁以下小儿，外伤引起至少短暂意识丧失或记忆缺失者，癫痫发生率为2.6%15。早期外伤后癫痫发作可能会因为颅内压升高，血压波动，氧合改变，神经递质释放过度等所造成不良后果16o晚期外伤后癫痫发作（＞伤后7天）该病在“明显”头外伤（包括：意识丧失＞2分钟，入院GCSV8,硬膜外血肿等等）后2年内的估计发病率在所有年龄组中都为10-13%171,8o相对危险度：发病率为对照人群的3.6倍。发病率：重度脑外伤＞＞中度脑外伤＞＞轻度脑外伤l5o儿童早期外伤后癫痫发作的发病率大于成人，而晚期外伤后癫痫发作的发病率却低得多（在儿童外伤后癫痫发作中，有94.5%的患儿是在伤后24小时内发病的19）o大多数穿通性卢页脑损伤的患者若3年内无癫痫发作则不会有外伤后癫痫20o儿童晚期外伤后癫痫发作的风险似乎与早期外伤后癫痫发作的发生无关（而成人只有轻度脑外伤是这样）。重复头外伤后晚期外伤后癫痫发作的发病率可能更高。穿通性外伤穿通性头外伤的外伤后癫痫发病率较闭合性头外伤高（穿通性头外伤后15年有50%的患者发病21）。治疗一项前瞻性双盲研究表明，对外伤后癫痫（穿通伤除外）的高危人群在伤后24小时内给予20mg/kg负荷剂量的苯妥英并维持较高的治疗水平可将早期外伤后癫痫发作的发病率降低73%。而1周后继续用药并无益处（基于意向治疗结果）22。卡马西平（Tegretol®）亦有降低早期外伤后癫痫发作的发病率的作用，而对丙戊酸的研究目前正在进行当中,6o为预防外伤后癫痫长期使用苯妥英时可对认知能力造成不良影响23。治疗原则基于所获取的信息（见上）可得出如下结论：.尚无有效措施可阻止癫痫的发生。.在高危人群（见表17-2）,抗癫痫药可降低早期外伤后癫痫发作的发病率。.然而，尚无研究表明，降低早期外伤后癫痫发作可以改善临床结局。.癫痫一旦发生，持续使用抗癫痫药可降低癫痫的复发次数。因此，下文可作为治疗的原则。抗癫痫药的初始使用可以考虑短期使用抗癫痫药，尤其是有害的癫痫发作A。头外伤后使用苯妥英2周可以有效降低早期外伤后癫痫发作而无明显副作用25。方案：若存在任何表17-2所示的高危标准，应在伤后24小时内开始使用抗癫痫药（通常用苯妥英或卡马西平）（修改后⑹19.22.26）。使用苯妥英时，先给予20mg/kg的负荷剂量，然后维持在较高的治疗水平（见 页）。若不能耐受苯妥英可更换为苯巴比妥。抗癫痫药的停用.在1周的治疗后逐渐减药，除非有下列情况：A.穿通性脑损伤。B.出现晚期外伤后癫痫发作（即癫痫发作时间在伤后7天以上）。C.有既往癫痫病史。D.开颅术后患者27。.对于治疗1周后不符合停药标准者（见上）：A.维持6—12个月抗癫痫药的治疗水平。B.对下列患建议在停药前行脑电图检查以除外局部癫痫灶：.重复癫痫发作。.有表17-2所示的高危标准。表17-2外伤后癫痫发作的高危标准A.急性硬膜下、硬膜外或脑内血肿B.开放-凹陷性颅骨骨折伴实质损伤C.伤后头24小时内癫痫发作D.Glasgow昏迷量表评分V10E.穿通性脑损伤F.有明确的酒精滥用史G.有无皮质（出血性）挫伤的CT表现A.癫痫发作急性期可以导致颅压升高，可能对血压和氧气运输产生不良影响，还可能加剧其他损伤（如在颈椎不稳定时的脊髓损伤）16酒精停用性癫痫亦见……页的酒精停用综合征。酒精停用综合征可在酒精高峰期几小时后开始（见……页预防与治疗）。酒精停用性癫痫在习惯性饮酒者中的发病率高达33%,通常在减少或停止酒精摄入后7—30小时内发生。其典型表现为在6小时以内出现的1—6次全身性强直阵挛发作而无局灶症状28。癫痫发作通常在澹妄之前发生，也可在沉醉状态发作（没有停用）时。癫痫的危险持续约48小时（震颤性澹妄（DTs）的危险持续时间超过上述时间），因此，使用单一负荷剂量的苯妥英已经足以预防其发生。然而，因为大多数的酒精停用性癫痫发作单一，时间短且自限，而苯妥英在简单病例中并未发现有益，所以通常不认为该药具备使用指征。在解毒过程中使用的氯二氮平（Librium®）或其他苯二氮卓类可减少酒精停用性癫痫的危险29（见……页）。检查下列患者应行头颅CT检查，并收入院做进一步评估，同时观察癫痫及澹妄的发生：.有首次酒精停用性癫痫发作者。.有局灶症状者。.6小时内癫痫发作超过6次者。.有外伤证据者。还应考虑其他致痫原因，如：对发热患者需行腰穿以除外脑膜炎。治疗一个简单短暂的癫痫发作无需特殊治疗，除非出现下列情况。发作超过3一4分钟者需安定或劳拉西泮治疗，若癫痫持续，则按癫痫持续状态的方法予以治疗（见……页）。对下列患者应用苯妥英负荷剂量（18mg/kg=1200mg/70kg,见……页）并进行长期治疗：.既往有酒精停用性癫痫病史者。.住院后再次癫痫发作者。.既往有与酒精无关的癫痫病史者。.存在其他的癫痫危险因素者（如硬膜下血肿）。非癫痫性癫痫发作也称为假性癫痫发作（有人主张不适用此种名称，因其有假装癫痫发作的含义）。对于精神性病因（精神性癫痫发作是真实存在的，不能自主控制）的非癫痫性癫痫发作（NES）推荐使用精神性癫痫发作一词3。。在某大型医疗中心，20%难处理的癫痫患者中存在NES-这些人中有高达50%者有时有传统的癫痫发作3。。NES的危险在于，患者可能最终不必服用可能加重某些NES的抗癫痫药物。NES可能的病因见表17-3。大多数NES是精神性的。癫痫发作的鉴别诊断；.精神性：占到癫痫中心就诊的难治性癫痫患者的20-90%。这些患者被诊为癫痫的时间从5年到7年不等。多达50%的患者偶而也会出现合理癫痫发作31o.抽搐：可被抑制，非重复性（如果为重复性，可能是半侧面肌痉挛）.运动障碍：肌阵挛（可为癫痫性或非癫痫性）A.猝倒：突发性昏睡通常由大笑或其他表情刺激诱发（极少能通过EEG捕捉到）B.深睡眠：一种睡眠运动障碍（发生于睡眠过程中）。包括：夜惊（发生于慢波睡眠中，而噩梦见于快速眼动睡眠时）、梦游、快速眼动行为障碍（多见于老人，如出现则提示有进行性脑退行性变的极大可能）。摇头属于良性深睡眠4.晕厥：90%的情况下晕倒者存在肌阵挛性抽搐或摇晃325.TIA表17-3非癫痫性癫痫发作的鉴别诊断3。.心理障碍（精神性癫痫）A.躯体形障碍：尤其是转换障碍B.焦虑障碍：尤其是惊恐发作和外伤后抑郁性障碍C.解离症D.精神病性障碍E.冲动控制障碍F.注意力缺失性障碍*G.人为障碍：包括Munchausen综合征.心血管障碍A.晕厥B.心律不齐C.短暂性缺血性发作D.屏气性发作*.偏头痛综合征A.复杂性偏头痛*B.基底型偏头痛 .运动障碍A.震颤B.运动障碍C.抽搐*,痉挛D.其他（包括颤抖）.反常睡眠症及睡眠相关障碍A.夜间恐怖*,恶梦*,梦游症*B.发作性睡病，猝倒C.快速动眼行为障碍D.夜间发作性睡眠障碍 .胃肠道功能障碍A.发作性恶心或绞痛*B.循环性呕吐综合征* .其他A.诈病.认知障碍伴发作性行为或语言症状C.药物影响或毒性D.白日梦* *儿童常见NES与癫痫性癫痫发作的鉴别诊断在临床工作中区分癫痫性癫痫发作（ES）和NES通常并不容易，有些异常的癫痫发作常常会迷惑医生33o一些额叶和颗叶的复杂部分性癫痫发作可能产生与经典癫痫发作不同的怪异行为并且在头皮电极脑电图上并没有可辨别的异常表现（因此，在有视频脑电图的情况下也可能误诊，尽管这种情况多见于部分性发作而非全身性发作）。可能需要一个多学科队伍的合作。病史：注意记录：癫痫发作的前驱症状、诱发因素、时间、环境，进展的方式和持续时间，发作当中及发作后的情况，频率和表现类型。确定患者是否具有精神病史，是否认识ES患者。心理测试：可能有帮助。在明尼苏达多项人格问卷（MMPI）量表上ES与NES的不同表现在疑病，抑郁性痛症和精神分裂症等方面34。表17-4对比了真性癫痫发作与NES的一些区别，表17-5列举了一些与NES的相关的特征，然而NES并没有独有的决定性特征，因为这些特征在ES患者身上也会发生。表17-4ES与NES的特征31特征癫痫性癫痫发作NES男性％72%20%阵挛性上肢运动同相96%20%非同相056%阵挛性下肢运动同相88%16%非同相056%发声无发作开始发作中间类型16%24%60%癫痫性喊叫仅有呼吸肌肉强直或阵挛收缩所造成的声56%44%0呻吟，尖叫，咕哝，.喷鼻息，作呕，干呕，可理解的陈述，喘息转头单侧一侧至另一侧64%8%（慢速，小幅度）16%36%（剧烈，大幅度）表17-5常与NES相伴的特征30尽管使用治疗剂量的抗癫痫药物，依然频繁发作多次就诊于不同的医生前驱症状长或发作的启动过程为渐进式（超过数分钟）持续时间延长（超过5分钟）临床表现可因分心而改变容易受暗示影响的或可诱导的癫痫发作间歇性无节奏或不协调地活动发作的强度与严重程度呈波动性一侧向另一侧转动，骨盆猛推，动作狂野双侧运动伴意识保留神经系统体征非生理性扩展全身性惊厥发作后无呼吸困难或流涎痛苦减轻或冷漠的表情哭泣或呜咽无发作后精神错乱或昏睡发作后智力状态的改变不成比例无发作常规 提示NES的特征：.背痛：90%的NES所特有.非同步运动.停-走现象：癫痫发作通常先增强随后逐渐消退.在整个发作过程中强迫性闭眼.由不会导致癫痫发作的刺激（如音叉靠近头部、酒精棉垫敷颈、静点盐水等）诱发.清醒时双侧晃动。例外：辅助运动区癫痫发作（额叶内侧），这些癫痫发作通常肌张力增高（无阵挛）.哭泣：高度特异.癫痫发作类型多样或多变（癫痫性癫痫发作通常形式单一），意识水平波动，发作与压力之间无关联若患者有下列项目中任何两项表现，96%的可能为NES：.上肢阵挛性不协调运动.下肢阵挛性不协调运动.无声音或发作之初有声音外侧舌面裂伤是癫痫发作的特异表现。癫痫发作后的泌乳素水平80%的全身性运动、45%的复杂性部分发作后，人血清泌乳素（HSP）水平会有一过性升高，而简单部分性发作仅有15%有上述表现35。在15—20分钟内达到高峰，在之后数小时逐渐降至基线36-38。有人建议在有争议的癫痫发作后短期内测定血清泌乳素水平将有助于NES的鉴别诊断（NES可能有皮质醇的升高，而HSP正常39）。重复的癫痫发作常伴有HSP升高幅度的进行性减小吗而失神小发作和癫痫持续状态（无论是惊厥性还是失神发作）后并无HSP升高41o癫痫发作若引起颗叶中央的广泛、剧烈、高频放电，HSP会升高2倍以上。若癫痫发作不涉及边缘结构，则不会出现HSP的大幅上升42。而且，右侧发作间期脑电图放电者的HSP基础水平可能较左侧放电者高43,精神病理学的表现可能影响发作后的HSP水平4、因此，如果出现HSP水平的高峰，则强烈提示真性癫痫，而不出现则可能是复杂现象的一种变异45。分类的整体准确率约为72%38。发热性癫痫发作定义46发热性癫痫发作发生于婴儿或儿童，伴原因不明的发热，不伴急性神经性疾病（包括在接种疫苗期间发热时癫痫发作）复杂发热性癫痫发作延续长于15分钟的惊厥，局灶性或多发（每次发热期间，惊厥超过1次）简单发热性癫痫发作非复杂的发热癫痫发作复发发热性癫痫发作有不止1次的发热性癫痫发作流行病学46发热性惊厥发作是癫痫中最常见的类型。排除先前已存在的儿童神经或发育异常后，发热性癫痫发作的患病率约为2.7%（范围：在美国年龄为6个月一6年的儿童中为2—5%）。一次简单的发热性癫痫发作发展为癫痫病的危险为1%,一次复杂的发热性癫痫发作的危险则为6%（延长性癫痫发作的危险为9%,局灶性癫痫发作的危险为29%）。潜在的神经或发育异常或癫痫家族史则会增加发展为癫痫病的危险性。治疗在一项研究中，服用苯巴比妥组患者的IQ结果要比服用安慰剂组患者低8.4点（95%可信区间），而且停止服药数月后仍有明显差异47。而且，服用苯巴比妥组患者的癫痫发作并没有明显减少。目前对此类癫痫发作尚未有合适的药物：卡马西平与苯妥英似乎无效，丙戊酸盐虽然可能有效，但对于2岁以下儿童有严重危险。考虑到一次简单的发热性癫痫发作后无热性癫痫发作（即癫痫病）的发生率很低（1%），而且AED可能不能阻止该发展，不主张对该类病应用抗惊厥药物。对于有一次或多次发热性癫痫发作病史的儿童，在发热（体温＞38.1C）过程中口服安定3.3mg/kgq8hrs,并持续用药至热退后24小时，可以减少发热性癫痫发作的复发率48。17.3.癫痫持续状态要点：定义：在应用一线和二线抗癫痫药物之后癫痫发作超过5分钟或持续癫痫发作•不经治疗致残率和致死率均很高最常见病因：已知患者存在癫痫性疾病但抗癫痫药未到达治疗剂量急性疾病中的重复癫痫发作通常是疾病的一种表现，应同时治疗癫痫发作和疾病,治疗措施见 页的表17-6定义：在顺序应用一线和二线抗癫痫药物之后癫痫发作超过5分钟或持续癫痫发作49。与治疗相关的重要特性癫痫发作在5-10分钟内不大可能会停止50在既往无癫痫发作病史的患者中，癫痫持续状态通常是疾病相关皮层刺激或损伤49的一种表现，因此（除了治疗癫痫发作之外）治疗潜在疾病至关重要在已知存在癫痫疾病的患者中的一种复发性癫痫发作，如抗癫痫药低于治疗剂量，通常追加到维持量也可以有效，但对于癫痫持续状态还是应该按照标准治疗方案进行治疗49大部分成人惊厥状态都以部分癫痫发作起病，随后全身化必须应用一线和二线抗癫痫药，且剂量是决定能否终止癫痫持续状态的重要因素49癫痫持续状态的类型•全身性癫痫持续状态.惊厥性：全身惊厥性强直一阵挛性发作癫痫持续状态（SE）是最常见的类型叫为医疗急症。.失神发作人.继发全身性发作：约占全身性SE的75%.肌阵挛.无张力性（跌倒发作）：尤其见于Lennox-Gastaut综合征（见 页）•部分性癫痫持续状态（通常与解剖异常有关）.简单性（又称为持续部分性癫痫）.复杂性人：多数源自额叶病灶。需紧急治疗。.继发于全身性癫痫发作流行病学在美国发病率约为每年150000新发病例49。多数在少儿时期发病（儿童中73%小于5岁52）,大于60岁的患者是另一个易发群体，在超过半数的患者中SE是其首次癫痫发作51。在首次发作癫痫的患者中有六分之一会出现SEo病因.最常见病因就是已知患者存在癫痫性疾病但出于各种原因（依从性差、反复感染影响口服药物、药物之间的相互作用等，降低了抗癫痫药的有效性）抗癫痫药未到达治疗剂量.发热性癫痫发作：年轻患者中常见的一个诱发因子。表现为SE的患者中5—6%都有早期的发热性癫痫发作病史.脑血管意外：老年患者中最常见的原因.CNS感染：在儿童多数为细菌感染，最常见的致病菌为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。.特发性：约占1/3（儿童通常伴有发热）.癫痫：约50%表现为SE的患者当时或随后可诊断为癫痫。成人最终诊断为癫痫的患者中约10%可有SE表现.电解质失衡：低钠血症（儿童最常见，通常因为水中毒52）,低血糖症,低钙血症，尿毒症等.非正当途径的药物中毒：尤其是可卡因、安非他命.停药过快：巴比妥、苯二氮卓类、酒精或麻醉剂.诱发癫痫的药物，包括：B内酰胺类抗生素（青霉素、头抱菌素）、某些抗抑郁药（安非他酮）、氯硝西泮、气管扩张药物、免疫抑制剂.外伤性脑损伤：和老年患者一样属于急症12,缺氧/缺血.肿瘤在小于1岁的儿童中，75%都有急性病因；28%继发于CNS感染，30%源自电解质失调，19%与发热相关52。在成人，则结构性病变相对较多，最常见的病因为对已知癫痫患者使用低于治疗剂量的AEDoSE的发病率与死亡率没有神经系统后遗症的SE平均持续时间为1.5小时（因此应在SE1小时内给予戊巴比妥麻醉）。近期的死亡率数据：＜10—12%（仅有2%的死亡原因与SE或其并发症直接相关；其余则与导致SE的潜在疾病相关）。儿童（-6%52）、服用低于治疗剂量的AED导致的癫痫患者及无原因发作SE的患者的死亡率最低53。而死亡率最高的人群为老年患者和因缺氧或CVA导致的SE患者53。1%的患者死于发作过程当中。发病率与死亡率与下列因素相关5、.重复放电造成的CNS损害：惊厥发作20分钟即可出现神经元不可逆性改变。而60分钟后细胞死亡则很普遍。.癫痫造成的全身应激（心，呼吸道，肾，代谢性）.引起SE的急性损伤造成的CNS损害A.在癫痫持续状态，这些可能在朦胧状态中出现癫痫持续状态的一般治疗方法治疗的目的为：使患者安定，阻止癫痫发作，鉴别发作原因（判断是否有急性脑损害），如果可能的话治疗潜在疾病。通常在能够通过检查证实诊断之前就应当开始进行治疗。如有必要的话进行CPR神经系统检查ABC气道：可行的话放置口咽通气道。将患者侧卧避免误吸呼吸：经鼻导管或袋状阀门口罩吸氧。如果呼吸受损或癫痫持续超过30分钟，可考虑插管循环：开放静脉输液通道（可能的话2条）：开始时同时输盐水监测：心电图，基础生命体征，脉搏，并经常测量血压血液检测：指血血糖（除外低血糖）、电解质（包括葡萄糖），全血细胞计数、肝功能、Mg2+、Ca2+,抗癫痫药物浓度，ABG头CT（通常不用增强）纠正电解质紊乱（电解质紊乱造成的SE较AED所造成的SE更容易被纠正52）若主要考虑存在CNS感染，如果没有禁忌证，应行腰穿检查脑脊液（尤其是发热的儿童）（见……页）。SE之后脑脊液白细胞异常增多可达80X106（良性发作后CSF细胞升高）。对这类患者应当应用抗生素治疗，除非培养结果阴性排除感染。对病因不明患者的一般用药：.葡萄糖：A.营养不良患者（如酗酒者）：对维生素B1缺乏者，葡萄糖可诱发Wernicke脑病，因此在给予大剂量葡萄糖前应静点维生素B150-100mgB.若可进行快速指尖血糖化验且结果表明存在低血糖或未验指尖血，则对成人静推D5025-50ml（对儿童给予2ml/kg的25%葡萄糖）。如有可能应尽量抽血送检准确的血糖浓度。.纳洛酮（Narcan®）0.4mg静脉推注（对于使用了麻醉剂者）.用或不用碳酸氢盐校正酸中毒（根据发作时间给予1-2amp）.对于小于2岁的婴幼儿：静推维生素B6100mg（维生素B6依赖性癫痫发作是一种罕见的常染色体隐性遗传病，多见于早期的新生儿阶段50）若癫痫持续超过5-10分钟，应用特定的抗惊厥药物（见下）可能的话行脑电图监测若使用了麻醉药物（如插管时），应使用短效药物。切记：单纯的肌肉麻痹即能够阻止肉眼可见的癫痫发作，但并不能停止脑内的癫痫发电活动，而后者可以造成永久性损害（见上）17.3.2.全身惊厥性癫痫持续状态的药物治疗关于癫痫持续状态的特定治疗方案已经公布了相关数据，但在顽固性癫痫持续状态领域尚无随机试验。存在多种治疗方案。表17-6总结了惊厥性癫痫持续状态的药物治疗，下文将详述（调整后的处理方案49）。下文中框内所列项目为首选治疗。“成人”是指年龄超过16岁的患者。给药途径应为静点（不能肌注）。若不能静脉给药，则可以经直肠给予安定溶液（而非栓剂）或Diastat®（直肠用安定），或经鼻、经颊55、经直肠应用咪达哇仑（Versed®）。因为治疗延迟会导致神经元损伤和药物治疗反应降低，故应当给与快速治疗措施。表17-6癫痫持续状态的初始治疗概述（成人）（详述见正文）ABC。吸氧。患者侧卧。检查生命体征。神经系统检查监测/化验：血氧。心电图/遥测。指血血糖。血液检查（不要等到结果出来之后才开始治疗）：电解质，全血细胞计数，ABG,肝功能、Mg2+、Ca2+,抗癫痫药物浓度，头CT大剂量静点X2。开始静脉输液维生素BllOOmg静点和/或50ml机％葡萄糖（需要的话）一线抗癫痫药：劳拉西泮（Ativan®）O.lmg/kg静点，速度小于2mgzmin二线抗癫痫药：（如癫痫持续，可与一线药物同时给药或在应用劳拉西泮后1分钟给药）苯妥英新的治疗选择（尚未系统研究）：休克疗法等苯妥英的最大静点速度为50mg/min,磷苯妥英为150mgpE/min（见 新的治疗选择（尚未系统研究）：休克疗法等苯妥英的最大静点速度为50mg/min,磷苯妥英为150mgpE/min（见 页）成人癫痫持续状态的治疗方案院外阶段：1.癫痫发作持续增强预示可能出现持续状态。在出现持续状态之前可以应用1-3天的劳拉西泮2.经颊粘膜给与咪达嗖仑或经直肠应用安定可以作为癫痫持续状态的初始治疗手段院内阶段：开始时以最大输液速度的一半静脉给药，如果生命体征平稳则逐渐加快至最大速度。然后静点至可耐受的最大剂量 苯妥英在负荷剂量后约10分钟达到血药浓度用或不用三线药物。注意：应用三线药物只有7%的可能性能够终止癫痫发作（可考虑不用三线药物而直接气管插管并开始CIT,见下）。可以选择：苯巴比妥：最大静点剂量2011^/1^（开始时输液速度＜10（）mg/min）丙戊酸钠15-30mg/kg静点（最大速度6mg/kg/min）左乙拉西坦20mg/kg静点，时间大于15分钟CIT：如果癫痫发作持续超过30分钟或弃用三线药物，则在ICU行气管插管并开始咪达陛仑、苯巴比妥或异丙酚持续注射治疗（CIT）（见正文）。如癫痫仍持续，需确认已排除一些可以纠正的异常状态，然后继续下列步骤 更换CIT药物：卡马西平，奥卡西平，托毗酯，拉莫三嗪等一线用药：A.给予苯二氮卓类56（主要副作用：抑制呼吸，发生率约12%,应做好插管准备）。起效快（1一2分钟）：•劳拉西泮（Ativan®）0.1mg/kg（成人平均剂量4mg）静点，速度V2mg/min（范围：0.02-0.12mg/kg）或者安定（Valium®）0.1mg/kg（成人平均剂量为7mg）静点，速度＜50mg/min。静点安定可快速重新分布，SE可能会在几分钟内复发。经直肠给药（通常在10分钟内吸收）:0.5mg/kg的安定注射液，最大剂量为20mg,或Diastat®0.2mg/kg或者咪达嗖仑（Versed®）0.05mg/kg静点，速度V0.01mg/min.或10mg经颊粘膜给药•等待1分钟观察是否起效。如癫痫发作持续，追加一次劳拉西泮、最大追加剂量为9mg（成人）2.二线用药：可与一线药物同时应用，或在给与一线药物苯二氮卓类1分钟后如癫痫发作持续则追加A.开放第二条静脉通路：如下给予负荷剂量的苯妥英（Dilantin®）（PHT）57作为后续用药（不必担心急性超量，但需控制给药速度，低血压者监测血压，心率不齐者监测心电图）。传统的苯妥英必须溶于生理盐水中以防沉淀。给予下述负荷剂量后，开始给与维持剂量（见……页）。.苯妥英首次负荷剂量20mg/kg（若尚未使用苯妥英）（70kg成人用量为1400mg）（老年人剂量为15mg/kg）o苯妥英的最大给药速度＜50mg/min（磷苯妥英的最大给药速度为150mgPE/min） .若正在使用PHT且已知近期血药浓度，则有如下规律：在成人中给予0.74mg/kg可提高约1pg/ml的血药浓度。.若正在使用PHT但不知道近期血药浓度：对成人：给予500mg,速度V50mg/minA3.三线用药：对上述药物无效的患者中只有7%会对三线用药有效56o因此，可考虑不用三线药物而直接进行CIT（见下）：A.追加PHT剂量5mg/kg,速度V50mg/min总剂量可达30mg/kg。B.下列之一b•苯巴比妥：静点最大剂量20mg/kg（体重70kg用量为1400mg）（起始静点速度V100mg/min,直到癫痫停止），15—20分钟后起效，注意监测血压（此药为一种心肌抑制剂）。儿童：5—10mg/kg/次，每20-30分钟一次，最大总剂量30—40mg/kg在下列情况下可选用苯巴比妥：患者对PHT过敏，心脏传导异常，新生儿及小儿。应在给予负荷剂量24小时后维持苯巴比妥治疗（见……页），或者•丙戊酸钠15-30mg/kg静点（最大速度6mg/kg/min）,之后以500mgtid维持，或者•左乙拉西坦20mg/kg静点、时间超过15min,之后以1500mgbid维持C.在ICU开始心电监测4.持续注射治疗（CIT）：如癫痫发作持续超过30分钟，立即插管并开始下列任一步骤：•咪达喋仑：缓慢给与静脉负荷量0.2mg/kg,以0.1-0.4mg/kg/hr维持，逐渐加至最大剂量2.0mg/kg/hr•异丙酚：负荷剂量：l-2mg/kg静点，速度为10mg/min,以2-10mg/kg/h维持，最大剂量：15mg/kg/h（不同医疗机构各不相同）•苯巴比妥：负荷剂量3mg/kg静点，速度为25mg/min,以0.3-3mg/kg/h维持。监测血压，如出现低血压则补液并应用多巴胺（见……页的其他措施，如PA导管）.若癫痫持续：还可以尝试其他药物，如卡马西平、奥卡西平、托毗酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁等.最新治疗：注射利多卡因、吸入麻醉、直接脑刺激、经颅磁刺激、电痉挛治疗（休克疗法）、如确定癫痫灶位置可行手术治疗功效安定：33%在3分钟内，80%在5分钟内可终止癫痫发作。PHT：30%在给药400mg后可终止癫痫发作。63%的全身性强直-阵挛发作对苯二氮卓+PHT有效。PHT在控制癫痫持续状态方面比安定起效慢，但持续时间更长。劳拉西泮在苯二氮卓类中，首选劳拉西泮（LZP）（安定（DZP）在脂肪组织中快速重分布58,癫痫可在10—20分钟内复发），但引起较长时间的镇静作用。LZP可终止97%的SE,而DZP仅能终止68%的SE59O另外，LZP对呼吸的抑制作用也较DZP弱。对所有苯二氮卓类而言：.当与其他抑制剂（包括巴比妥类）合用时可加重呼吸抑制及低血压。.先前使用其他苯二氮卓类（例如氯硝安定）进行维持，可降低药物对SE的治疗效果，而其他抗惊厥药物则无影响。.可出现快速减敏，因此继续用药疗效会降低研。在SE时应避免使用的药物：.麻醉剂.硫代二苯胺：包括异丙嗪（Phenergan®）.在无AED治疗的情况下使用神经肌肉阻滞剂：癫痫可能持续并引起神经损害，但临床上不明显（见……页）A.住院期间出现急性苯妥英中毒的风险要低于癫痫持续状态，药物的治疗剂量根据出院后的长期治疗得出49B.不建议合用苯巴比妥和苯二氮卓类（如安定），因为可增加呼吸抑制的风险17.3.3.其他癫痫持续状态肌阵挛状态治疗：丙戊酸（首选药物）。置胃管，经胃管给予负荷剂量20mg/kgo维持剂量为40mg/kg/d,分次服用（见……页）。可加用劳拉西泮（Ativan®）或氯硝西泮（Klonopin®）,有助于急性控制。失神癫痫持续状态一般使用安定即可。17.4.抗癫痫药物使用抗癫痫药物（AED）的目的是以最小的药物剂量控制癫痫发作（该提法存在争议，通常是指减少发作的频率及程度，使患者能够过上正常生活而没有癫痫的相关限制）且无药物毒性。约75%的癫痫患者可通过药物治疗获得满意的控制明17.4.1.AED的分类AED可以如表17-7所示进行分类。下列药物被认为属于“广谱”类（可以治疗多种类型的癫痫发作）：.丙戊酸盐.拉莫三嗪（Lamictal®）.左乙拉西坦（Keppra®）下列药物被认为非广谱类：1.苯妥英（Dilantin®及其他）.卡马西平（Tegretol®）影响血小板功能并可能升高出血并发症风险的药物：.丙戊酸盐.苯妥英（Dilantin®及其他）抗癫痫药物的选择不同发作类型的抗癫痫药物黑体字所写药物为首选药物（首选药物）。.原发性全身性发作

A.GTC（全身性强直-阵挛发作）：.丙戊酸（VA）：一些研究表表明，在没有局限性发作的情况下,此药与PHT相比控制癫痫发作效果好且副作用少（见……页）.卡马西平：（见……页）.苯妥英（PHT）：（见……页）.苯巴比妥（PB）：（见 页）.扑痫酮（PRM）：（见……页）B.失神发作：.乙琥胺.丙戊酸（VA）.氯硝安定.甲琥胺，见……页C.肌阵挛发作：一苯二氮卓D.强直或无张力性发作：.苯二氮卓类.苯丙氨酯：（见……页）.氨己烯酸：（见……页）.部分性发作（简单性或复杂性发作，伴或不伴继发全身性发作）（VA可能对继发性GTC较CBZ效果好，但对复杂部分性发作的效果不如CBZ63）：A.卡马西平A.卡马西平（CBZ）B.苯妥英（PHT）C.苯巴比妥（PB）D.扑痫酮（PRM）效果最好，副作用最少作用偏弱，副作用多.对上述癫痫发作类型的二线用药：A.丙戊酸盐B.拉莫三嗪勺（见……页）C.托毗酯勺（见……页）表17-7AED的分类适应证* 页码巴比妥类戊巴比妥(Nembutal®)癫痫持续状态苯巴比妥癫痫持续状态，GTC,部分性癫痫发作，发热性癫痫发作，新生儿癫痫发作扑痫酮(Mysoline®)苯二氮卓类

氯硝西泮（Klonopin®）Lennox-Gastaut综合征，运动不能，肌阵挛氯拉卓酸(Tranxene-SD®)部分性癫痫发作的辅助治疗安定(Valium®)癫痫持续状态劳拉西泮（Ativan®）癫痫持续状态GABA类似物加巴喷丁（Neurontin®）部分性癫痫发作的辅助治疗嘎加宾(Gabitril®)部分性癫痫发作的辅助治疗乙内酰尿类磷苯妥英（Cerebyx®）癫痫持续状态，神经外科手术中的癫痫发作，口服苯妥英的短期替代药物苯妥英(Dilantin®)GTC,复杂部分性癫痫发作，神经外科手术中/后的癫痫发作苯基三氮烯类拉莫三嗪(Lamictal®)部分性癫痫发作和Lennox-Gastaut综合征的辅助治疗琥珀酰亚胺类乙琥胺(Zarontin®)失神发作甲琥胺(Celontin®)其他药物无效的失神发作其他类乙酰噗胺（Diamox®）脑中心性癫痫十卡马西平(Tegretol®,Carbatrol®)部分性癫痫发作和复杂症状学、GTC、混合性癫痫发作。不能用于失神发作非氨酯（Felbatol®）切记慎用一见正文左乙拉西坦（Keppra®）部分性癫痫发作的辅助治疗奥卡西平(Trileptal®)部分性癫痫发作的单药治疗或辅助治疗托毗酯(Topamax®)部分性癫痫发作或原发性GTC的辅助治疗丙戊酸钠(Depakene®)复杂部分性癫痫发作（伴或不伴其他类型），失神发作，多种癫痫发作类型的辅助治疗陛尼沙胺(Zonegran®)部分性癫痫发作的辅助治疗*癫痫发作类型的适应证（不包括其他用途如治疗慢性疼痛）。FDA批准的适应证以黑体字显示，其他适应证以普通字体显示。A.对多种全身性癫痫发作有效，但未经FDA批准为AED抗惊厥药物的药理学64总则单一药物治疗与多种药物治疗.增加药物剂量直到癫痫控制或出现无法忍受的副作用（不要过分依赖治疗浓度，治疗浓度只是大部分癫痫患者症状得以控制且无副作用的药物浓度）.在联合使用两种药物之前尽量单独使用单一的药物治疗。80%患者的症状可以通过单一药物治疗得以控制。而使用单一药物治疗无效则意味着癫痫症状难以通过药物治疗而控制的几率为80%。仅10%的患者在联合使用两种药物后症状明显改善63。当需要使用两种以上的AED时，应考虑非癫痫性癫痫发作（见……页）.在首次考虑多药物治疗之前，先停用镇静作用最强的药物（通常是巴比妥酸盐和氯硝安定）一般说来，给药的间隔时间应小于一个半衰期。在没有首次负荷剂量的情况下，大约需5个半衰期可达稳定状态。许多AED会影响肝脏功能测试（LFTs）,然而，造成肝脏功能严重受损而需停药的情况很少。原则：当GGT大于正常值2倍时需停用AED。抗惊厥药个论表17-8缩略语AED=抗癫痫药；ABS=失神发作；EC=肠衣包裹；DIV=分次服用；DOC=首选药物；GTC=全身性强直一阵挛发作；5£T=简单或复杂部分性发作药代动力学：除非特殊注明，所给剂量均为口服剂量。1/2=半衰期；tPEAK=血清浓度达峰时间；tss=到达稳定状态的时间（大约为5个半衰期）；1.=停药时间（推荐的停药时间，在此之后药物应逐渐减量）；MDF=最小给药频率。“治疗水平”即治疗的平均用药范围。苯妥英（PHT）（Dilantin®）药物资料适应证GTC,S/C-P,偶用于ABS药代动力学药代动力学很复杂：低浓度时，动力学为一级（药物清除率与浓度成正比）,

在将近治疗浓度时代谢饱和，转变为零级代谢动力学（药物清除率恒定）。约90%的药物与蛋白质结合，口服生物利用度为90%而静脉给药生物利用度为95%。当患者的药物浓度接近治疗范围的限制（因此时已达零级药代动力学）时，上述小差别是很有意义的。tl/2tpEAKtsstD/C治疗水平*（半衰期）（血清浓度峰值）（稳定状态）（停药）弋24hrs(范口服液：1.5-3hrs7-21天4周10-20gg/ml围：9-140hrs)常规胶囊：1.5-3hrst缓释胶囊：4-12hrs*大多数实验室测得的治疗水平为10—20席/ml（注意：游离PHT是最重要的部分，通常占约总PHT的1%,因此治疗水平的游离PHT浓度为1-2Rg/ml：一些实验室可以直接测量游离PHT的浓度）。十苯妥英的tl/2取决于血清浓度和代谢自身诱导。肾功能衰竭：不需要进行剂量调整。不过，尿毒症时血清蛋白结合情况会发生变化，使得血清的苯妥英浓度难以解释。通过公式17-1可以将尿毒症患者的血清苯妥英浓度C（观察值）转化为非尿毒症患者的预期苯妥英浓度C（非尿毒症）。C（非尿毒症）=C（非尿毒症）=C（观察值）0.1X白蛋白+0.1公式17-1口服剂量成人：常见维持剂量为300—600mg/d,分为BID或TID（MDF=qd,若想每天给药一次，应服用苯妥英钠胶囊或其缓释形式）。口服负荷剂量：300mgPOq4hrs,直到剂量达17mg/kg。儿童：口服维持：4-7mg/kg/d（MDF=BID）。剂型（口服形式）：100mg苯妥英钠片剂（钠盐）；30和100mgKapseals®（缓释剂）；50mg咀嚼片Infatabs®（苯妥英酸）；口服液125mg/5-ml装于8oz（240ml）瓶内或分装于5ml的包装袋内；儿童口服液为30mg/5-ml。Phenytek®200和300mg的胶囊。剂量改变由于在将近治疗浓度时为零级代谢动力学，小的剂量改变就可以引起大的浓度改变。如需较高的准确度应利用计算机进行计算，而表17-9或图17/65可用来进行快速估计。表17-9苯妥英的剂量改变原则当前浓度（mg/dl）改变值<6100mg/day6-850mg/day>825-30mg/day当通过鼻胃管给予Osmolyte®或Isocal®时，苯妥英悬液或其胶囊的胃肠道吸收率最高可下降70%g67,据报道，悬液的吸收并不稳定。在给予苯妥英前2小时和后1小时应进行鼻胃管进食。胃肠外剂量苯妥英可降低肌肉收缩力，引起低血压。传统的苯妥英应通过缓慢静脉推注或是静点的形式给药（见下）。不应肌注给药（可导致吸收不良，结晶和无菌性脓肿）。静脉给药时速度宜慢，以减少心律不齐及低血压。成人：＜50mg/min,儿童：Vl-3mg/kg/min。仅适合用生理盐水，注射时应尽量接近静脉以防沉淀析出。Rx：负荷剂量：成人：18mg/kg缓慢静脉给药。儿童：20mg/kg缓慢静脉给药。Rx：维持剂量：成人：200—500mg/d（MDF=qd）o大多数成人的有效治疗水平为lOOmgPOTID。儿童：4-7mg/kg/d（MDF=BID）O静点时需进行心脏监测，每5分钟测量一次血压。Rx：500mgPHT溶于50mlNS制成10mg/ml的溶液，滴速为2ml/min（20mg/min）,总齐（J量达18mg/kg（例如：一个70kg的患者应给药1200mg,时间超过60分钟）。给药速度最快可达40mg/min。磷苯妥英的给药速度可以较快（见下）。若出现血压降低时应减慢给药速度。血浆浓度（mcg/ml）剂量（mg/天）剂量调整图的使用方法（假设为稳态）A.将A线上的血浆浓度和B线上的当前剂量连线B.标记上述连线与C线的交点C.将上述交点与A线上需要达到的浓度连线D.读出B线上的新剂量值根据《治疗药物监测》“预测苯妥英剂量：修订列线图”复制，RambeckB等,第1卷，pp325-33,1979o已授权图17-1苯妥英剂量调整图磷苯妥英盐注射液磷苯妥英盐（FOS）注射液（Cerebyx®）是苯妥英静脉给药的一种较新制剂，用于无法进行胃肠给药时的短期治疗（S5天）。在体内，它可以通过器官和血液中的磷酸酶彻底转化为苯妥英，转化半衰期为10分钟。产品标签标明的单位是苯妥英等效量（PE）。儿童的安全剂量尚未有定值。剂型：50mgPE/ml,2和10ml小瓶装（分别为100mgPE和500mgPE）OFOS的优点（与传统的静脉用苯妥英相比）：.对静脉的刺激较小（因其pH值为8.6-9而苯妥英为12）因此减少了疼痛刺激和药液外渗.FOS为水溶性，因此可溶于葡萄糖或生理盐水中输入.可肌注给药（癫痫持续状态时不应肌注用药）.不与丙烯乙二醇结合（后者可引起心律不齐和/或低血压）.最大给药速度可增至3倍（即150mgpE/min）苯妥英的副作用可能影响认知功能。可能造成类似SLE的综合征、肝脏肉芽肿、巨红细胞性贫血、小脑退化（在长期服药时）、多毛症和齿龈增生。母亲服用PHT可导致新生儿出血，中毒性表皮坏死松解（Stevens-Johnson变异）。PHT可拮抗维生素D导致骨质软化症和佝偻病。大多数过敏反应发生在开始用药后的2月内66。若出现红色斑丘疹应停药，并再次询问患者病情。一般说来，皮疹不会第二次出现。该药有致畸作用（胎儿乙内酰胭综合征68）。当药物浓度大于20pg/mI（更常见于浓度大于30|ig/ml）时可出现苯妥英中毒的体征，包括眼震（也可能在治疗浓度时发生），复视，共济失调，扑翼样震颤，言语不清，精神错乱，CNS忧郁症等。药物间的相互作用：氟西汀（Prozac®）可升高苯妥英的药物浓度（平均：高于基线161%）6,苯妥英可减弱下列药物的作用：皮质醇，华法林，地高辛,强力霉素，雌激素，速尿，口服避孕药，奎尼丁，利福平，茶碱及维生素D等。卡马西平（CBZ）（Tegretol®） 药物资料适应证：部分性癫痫发作伴或不伴继发性全身性发作。三叉神经痛。目前正在研发一种可用于癫痫持续状态的药物制剂。剂量：Rx：经口途径：成人用药浓度：600-2000mg/do儿童：20—30mg/kg/d。MDF=BIDo给药前应检查：CBC及血小板计数（包括网织红细胞计数）及血清铁。药物包装注明：应定期复查，每周1次，持续3个月，然后每月1次，持续3年。在下列情况下不应服用卡马西平（若已服用则应停药）：WBCV4K,RBC<3xl06,HctV32%,血小板V100K,网织红细胞V0.3%,铁>150pg%。小剂量开始并逐渐加量：200mg,PO,qdXl周，BIDX1周，TIDX1周。住院患者应每3天调整一次用药剂量，监测其副作用。门诊患者应1周左右调整1次，每次调整后测量药物浓度。Carbatrol®（缓释CBZ）通常口服BID。剂型：口服形式。200mg片剂。咀嚼片100mg。悬液100mg/5-ml。静脉制剂：在书写本章时，美国尚无此剂型。Carbatrol®（缓释CBZ）：200和300mg的片剂。关于口服剂型的说明：口服吸收不稳定，主张小剂量多次给药7。。口服液更易吸收，但不应与其他液体药物同时服用，因其可能导致沉淀，生成橡胶似的橙色块状物。可能存在SIADH样效应，会加重低钠血症。药物代谢动力学tl/2 tpEAK tss tD/C 治疗水平（半衰期） （血清浓度（稳定状（停药）（Rg/ml）*峰值） 态）单一剂量：20-55hrs4-24hrs 长达10天才4周 6-12长期治疗后：10—30hrs（成人），8—20hrs（儿童）*由于活性代谢物卡马西平-10,11-环氧化物具有毒性、可能会使结果有误，所以必须单独检测。ttss可能随着自身诱导现象在4—6周时到达高峰后而降低。CBZ与其他一些药物一样，在用药3—4周后可诱导肝脏酶类而导致自身代谢加速（自身诱导现象）。副作用：药物一药物之间的相互作用：注意，右旋丙氧芬（Darvon®）,西咪替丁,红霉素及异烟明可抑制降解CBZ的肝脏细胞色素氧化酶而导致CBZ浓度明显升高7、副作用包括：.导致易睡及胃肠道不适：可通过缓慢加量而减轻.许多患者有白细胞相对减少：通常不需要停药.一过性复视.共济失调.对认知功能的影响较苯妥英小.血液毒性：很少见。可能很严重一粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血.Stevens-Johnson综合征.SIADH.有报道引起肝炎（偶为致命性）奥卡西平（Trileptal®） 药物资料功效与卡马西平极为类似，差别在于：.不存在自身诱导现象（代谢中不涉及C-P450）,因此药物间相互作用极低。.不需要进行血液检测，因为：A.不存在肝脏毒性.不存在血液毒性C.不需要进行血药浓度检测.给药频率为BID药代动力学为线性价格更昂贵剂量Rx：镇痛的起始剂量为150mgPOBID,控制癫痫发作则为300mgPOBID。最大剂量2400mg/天。剂型：150、300和600mg的片剂。300mg/5ml的口服液。丙戊酸盐 药物资料可用的有丙戊酸（Depakene®）和双丙戊酸钠（Depakote®）。适应证：对原发GTC有效。在下列情况下亦有效：ABS伴GTC,青少年肌阵挛发作及部分性癫痫发作（对后者的治疗并未获FDA批准）。此药亦获FDA批准用于偏头痛的预防。注意：由于严重的胃肠不适及半衰期短，丙戊酸的效用远较Depakote®（双丙戊酸钠）为小。剂量：成人：使用范围：600-3000mg/do儿童：15—60mg/kg/d。MDF=qd。Rx：起始剂量为15mg/kg/d,1周增加5—10mg/kg/d,成人最大推荐剂量为60mg/kg/d。若每日所需剂量大于250mg,则需分次服用。剂型：口服：250mg的胶囊，250mg/5-ml的糖浆，Depakote®（肠衣）片：125,250及500mg；胶囊：125mg。静脉制剂:静脉用Depacon®,500mg/5ml小瓶装。药代动力学：tl/2 tpEAK tss tD/C 治疗水平（半衰期）（血清浓度峰值） （稳定状态）（停药）（gg/ml）8-20hrs（无包裹）l-4hrs2—4天 4周50—10090%的丙戊酸（VA）与蛋白质相结合，ASA可以使VA从血清蛋白上分离。副作用：很少有严重的副作用。报道有胰腺炎。曾有致命性肝功能衰竭，尤其是患者年龄小于2hrs并与其他AED联合用药时。有致畸作用（见下文禁忌证）。可致瞌睡（暂时性），可造成微小的认知功能障碍，恶心呕吐（使用Depakote®时此副作用最小），肝功能障碍，高氨血症（甚至不伴肝功能障碍），体重增加，轻度脱发，震颤（与剂量相关，类似良性家族性震颤；若此症状严重而又必须用丙戊酸，可以用。受体阻滞剂治疗震颤）。可影响血小板的功能，对此类患者手术时应注意。禁忌证妊娠：在约1-2%的患者中可引起神经管缺损（NTD）72o有证据表明VA的峰值浓度与NTD的危险性有关。因此，一些专家建议，若必须使用VA,可将BID给药改为TID给药。《2岁的患者有出现肝脏毒性的危险。苯巴比妥 药物资料适应证：可作为治疗GTC及部分性癫痫的替代用药（非首选药物）。曾作为发热性癫痫的首选药物，收益不确切47。作用效果基本与PHT相同，但镇静作用很强。亦用于癫痫持续状态的治疗（见……页）。剂量P0,IV,或IM的剂量均相同。MDF=qd73,74o开始用药时应缓慢以见少镇静作用。Rx：成人：首次负荷剂量20mg/kg缓慢静点（速度小于100mg/min）。维持量：30-250mg/d（通常分为BID—TID）.儿童：首次负荷剂量15-20mg/kgo维持量：2—6mg/kg/d（通常分为BID）。剂型：片剂15mg,30mg,60mg,100mgo醺剂20mg/5-ml。药代动力学：tl/2 tpEAK tss tD/C 治疗水平（半衰期） （血清浓度峰（稳定状态） （停药）值）成人：5d（范PO和IM：116—21天（也约6—8周（每15-30pg/ml围：50--6hrs可能达30天）周减少25%）160hrs）,儿童：30-70hrs苯巴比妥是肝脏中AED代谢酶的强诱导剂。副作用损伤认知功能（可能很轻微，可能比药物的使用时间至少延长几个月47）,因此儿童应尽量避免使用；镇静作用；反常性活动过度（尤见于儿童）；孕妇若服用苯巴比妥可能会引起新生儿出血。扑痫酮（Mysoline®） 药物资料适应证同苯巴比妥（非首选药物）。注意：当联合用药时，小剂量该药（50—125mg/d）即可显著增加主要AED对癫痫的控制作用并且很少有副作用。剂量Rx成人：250-1500mg/d=儿童：15—30mg//kg/d；MDF=BID。起始剂量为125mg/dXl周，然后缓慢增加剂量以避免镇静作用。剂型（仅为口服）：片齐U，每片50mg,250mg；悬液250mg/5-ml。药代动力学：代谢产物包括苯乙基丙二酰胺（PEMA）和苯巴比妥。因此在检查扑痫酮浓度时应同时检查苯巴比妥的药物浓度。tl/2tPEAKtsstD/C治疗水平（半衰期）（血清浓度峰（稳定状态）（停药）(|ig/ml)值）扑痫酮：4-122—5hrs长达30日同苯巴比妥扑痫酮：1-15hrs衍生苯巴比代谢物苯巴比妥：10-30妥：50-160hrs副作用同苯巴比妥，另外还有：性欲丧失，少见巨细胞贫血药物资料乙琥胺（Zarontin®）适应证药物资料ABS时的首选药物。剂量Rx成人：500-1000mg/do儿童：10-40mg/kg/d；MDF=qd。剂型：仅为口服。胶囊：250mg,糖浆250mg/5-ml。药代动力学：tl/2tPEAKtss治疗水平（半衰期）（血清浓度峰值）稳定状态）pg/ml成人：40—70hrs,1—4hrs成人：长达14天40-100儿童：20—40hrs儿童：长达7天副作用恶心呕吐；昏睡；打嗝；头痛；以下情况较少见：嗜酸性细胞增多症，白细胞减少症，多形红斑，Stevens-Johnson综合征，类SLE综合征。毒性浓度导致精神病行为。甲琥胺（Celontin®） 药物资料适应证适用于其他药物无效的失神癫痫发作。剂量最佳剂量需通过尝试得出。起始剂量300mgPOqd,每周增加300mgPRN至最多1200mg/d。剂型：150和300mg的胶囊。苯丙氨酯（Felbatol®）药物资料注意：因为有很高的再生障碍性贫血及肝功能衰竭的发病率，一般不用苯丙氨酯（FBM）,除非用药的好处明显大于危险。因此，制造商建议请血液科会诊。参见下文的副作用（亦包括药物间的相互作用）。FBM对于部分性癫痫发作的单一及联合药物治疗均很有效（包括复杂性及继发性全身性癫痫发作），并且能够减少Lennox-Gastaut综合征中无张力性及GTC癫痫发作的频率。药代动力学：tl/2tPEAKtss治疗水平（半衰期）（血清浓度峰值）稳定状态）20-23hrs1—3hrs5-7days尚未确定剂量Rx：注意事项见上。苯丙氨酯并非一线用药。患者本人或其监护人应当签署知情同意书。起始剂量为1200mg/d,分为BID,TID或QID,并将其它AED使用量减少1/30每2周增加600mg直到常规剂量1600-3600mg/d（最大值：45mg/kg/d）o若出现严重的副作用，可减慢增加药量的幅度，和/或减少其他AED的药量。若作为单一用药可给予用药范围的上限剂量。剂型：（仅为口服）400&600mg的片齐I」；口服液600mg/5—ml。副作用苯丙氨酯可能与下列疾病相关：再生障碍性贫血（通常在用药5-30周后出现），发病率约为每年每百万人中2—5例；肝功能衰竭（有时甚至致命，因此需每1一2周行基础及系列肝功能检查）。其他副作用：失眠，厌食症，恶心呕吐，头痛。苯丙氨酯为强效代谢抑制剂，因此在与该药同用时有必要减少苯妥英，丙戊酸盐或卡马西平等药的用量75（见表17-10）（一般规则：减量1/3）o表17-10苯丙氨酯对其他AED药物浓度的影响AED变化幅度推荐的剂量变化苯妥英t30-50%120—33%卡马西平130%总量f50—60%环氧化物120-33%丙戊酸t25-100%133%左乙拉西坦（Keppra®） 药物资料无确定的药物相互作用。蛋白结合率小于10%o药代动力学呈线性，不需要监测血药浓度。适应证4岁以上患者部分性癫痫发作继发全身化的辅助用药。肌阵挛性癫痫发作（青少年肌阵挛癫痫发作）。GTCo剂量Rx：起始剂量500mgpOBID。必要的话每2周升高1000mg/d,最大可达3000mg/d。KeppraXR：剂量同左乙拉西坦，qd给药。静脉：500-1500mg（用LR、D5W、生理盐水）稀释为100ml,静点超过15分钟，BID剂型：250、500、750和lOOOmg的膜衣片；100mg/ml的口服液。KeppraXR（缓释型）500mgo静脉：1支（5ml）含500mg。副作用口服和静脉：15%出现嗜睡和乏力。9%出现眩晕。15%出现无力，13%出现感染（鼻咽炎和流感，可能有关可能无关）。KeppraXR：8%出现嗜睡，6%出现易激惹。氯硝安定（Klonopin®） 药物资料是一种苯二氮卓类的衍生物。适应证

非癫痫发作推荐用药（见下）。用于肌阵挛性、无张力性癫痫发作和失神发作（在治疗失神发作时效果不如丙戊酸盐及乙琥胺，并可能产生耐药性）。注意：氯硝安定通常在数月内作用良好，之后疗效逐渐减弱，最后仅剩镇静作用。还有很多患者在停药后出现癫痫发作，包括癫痫持续状态（即使是没有持续状态病史的患者）。因此此药应缓慢逐渐停药，时间不少于3—6个月。剂量Rx成人：起始剂量为1.5mg/dDIVTID,每3天增加0.5—1mg,常用剂量范围为l-12mg/d（最大剂量20mg/d）；MDF=QD。儿童：起始剂量为0.01-0.03mg/kg/dDIVBID或TID,每3天增加0.25-0.5mg/kg/d;常用剂量范围为0.01-0.02mg/kg/d；MDF=qd。剂型：仅为口服；片剂0.5mg,1mg,2mg。tD/C 治疗水平tD/C 治疗水平（停药） gg/ml约3—6个月*0,013-0.072tl/2 tpEAK tss（半衰期） （血清浓度峰稳定状态）值）20—60hrs1—3hrs长达14天*注意：停药性癫痫发作很常见，见上文。副作用共济失调；昏睡；行为改变。乙酰唾胺（Diamox®） 药物资料此药的抗癫痫作用可能与其直接抑制CNS碳酎酶（亦减少CSF的产生）或由此导致的CNS轻度酸中毒有关。适应证脑中心性癫痫（失神发作，非局灶性癫痫发作）。对失神发作效果最好，对GTC,肌阵挛性痉挛亦有效。副作用妊娠头3个月不应服用此药（可能有致畸作用）。其利尿作用可引起肾脏丢失HCO3-,因此长期使用后可导致酸中毒状态。该药属于磺胺类，因此可出现针对此类药的典型反应（过敏反应，发热，皮疹，Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解等）。感觉异常：出现时应当停药。剂量Rx成人：8—30mg/kg/d分次服用（最大剂量lgm/d,更大剂量并无助于癫痫控制）。当与其他AED同用时，建议起始剂量250mg,一天一次，逐渐增量。剂型：片剂：125,250mgoDiamoxsequels®为500mg缓释胶囊。无菌的冻干粉剂500mg可用于胃肠外（静脉）给药。加巴喷丁（Neurontin®） 药物资料尽管该药是一种GABA的激动剂，但它并不与任何已知的GABA受体相作用。对原发性全身性癫痫发作和部分性癫痫发作（伴或不伴继发性全身性癫痫发作）有效。对失神发作无效。已知的副作用发生率很低。尚无已知的药物间相互作用（可能与该药为肾脏排泄有关）。还可用于中心性疼痛。剂量Rx成人：第1天300mgp0；第2天300mgBID,第3天300mgTID,然后快速增加到常规剂量800—1800mg每天。对于难治性患者用量可达1800-3600mgo肾功能不全或正在行透析治疗的患者需减少用药量（利用……页公式3-1进行估算）。剂型：100、300、400、600、800mg的胶囊。50mg/ml的口服液。药代动力学：加巴喷丁不被代谢，93%的药物完整地通过肾脏排泄，其血浆清除率与肌酎清除率成正比76。不影响