胡涛化学与社会09药物-对分子的操控

第9讲药物化学

—对分子的操控

药物化学是有关发现或设计具有疗效的新化学品并将其发展成有用的药物的科学。现代药物设计Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,involvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.药物化学水杨酸的发现与使用公元前四世纪，希波克拉底——神奇的“茶”

柳树皮在水中煮沸而成，可以缓解发热、疼痛和发炎的症状。后来提炼出的黄色针状晶体，命名为水杨酸酸性刺激胃部？降低酸度1898年，德国人——菲利霍夫曼水杨酸的发现与使用

药物公司I.G.Fraben的拜尔分部将其市场化，并确定给药量为325~650mg/4h；症状频率程度耳鸣常见5恶心、呕吐、腹痛常见2吐血少见1尿血少见1气短少见3深入认识含碳分子★

C具有成链倾向★

C4H10由于结构不同，形成异构体★

异构体之间骨架刚柔性有差异碳是奇妙的原子深入认识含碳分子C6H6

阿司匹林的结构式很多分子含有成环的碳原子官能团的作用

官能团是使含有它的分子产生特征的物理和化学性质的特定原子排列基团羧酸基团使分子产生酸的特征，在水溶液中可以解离出H+官能团的作用官能团的作用官能团的特殊性质是药物具有药性的主要原因使分子能够溶解在对细胞膜成分有重要意义的脂肪性化合物中产生药性带来副作用官能团的作用阿司匹林的制备方法

水杨酸乙酸乙酰水杨酸阿司匹林达到作用位置后，上述反应逆向发生官能团的作用官能团影响化合物在水中的溶解度有些药物是水溶性的，有些是脂溶性的官能团的作用阿司匹林布洛芬泰诺(对乙酰氨基酚)官能团的作用转化为盐后，在水中溶解度更好，分子更稳定、气味小。伪麻黄碱的药效是用于缓解充血。

伪麻黄碱伪麻黄碱的盐阿司匹林的作用机理

荷尔蒙(hormone,激素),是由内分泌腺产生的化学物质，随着血液或组织液输送到全身，控制身体的生长、新陈代谢、神经信号传导等。激素的作用机制是通过与细胞膜上或细胞质中的专一性受体蛋白结合而将信息传入细胞，引起细胞内发生一系列相应的连锁变化，最后表达出激素的生理效应。激素的生理作用主要是：通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与水盐代谢，维持代谢的平衡，为生理活动提供能量；促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常生长、发育及成熟，并影响衰老过程；影响神经系统的发育及其活动；促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程；与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。

阿司匹林的作用机理前列腺素

造成发烧和肿胀；提高疼痛感觉的敏感度；阻止血管透析；调节胃酸和粘液的分泌；协助肾功能；当疼痛性组织损害时，在局部和中枢神经系统产生前列腺素(PG)阿司匹林的作用机理阿司匹林的作用是阻断环氧化酶COX的作用，同时抑制淋巴细胞活力，起到抗炎作用环氧化酶COX的作用是催化合成前列腺素(PG)阿司匹林的作用机理药效表现

阻止前列腺素分泌，退烧消肿；抑制疼痛感受器，止痛；自身是脂溶性，因此可以进入细胞膜，降低中风和心脏病风险；降低结肠癌、胃癌和直肠癌的概率；减轻肌肉和关节发炎；阿司匹林布洛芬泰诺(对乙酰氨基酚)★

泰诺阻断COX酶，但不作用淋巴细胞，仅退烧但不抗炎;★

布洛芬是比阿司匹林更好的止痛药和退烧药，副作用更小，抗炎活性是阿司匹林的5~50倍；其他NSAIDs阿司匹林等非甾体抗炎药物(NSAIDs)为什么有副作用？环氧酶(COX)有2个异构体COX-1和COX-2。COX-1是正常的细胞组成蛋白，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜的保护功能。COX-2是炎症时COX的诱导形式，产生介导炎症和疼痛的前列腺素。NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制。而胃肠道穿孔、溃疡、出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。其他NSAIDs万络20世纪90年代后期，出现了很多抗COX2的新药。万络（罗非昔布），是神经和肌肉、骨骼系统药。可用于缓解骨关节炎症状和体征，缓解疼痛及原发性痛经。1992年，COX2的晶体结构被确定其他NSAIDs仅2003年，万络就销售了25亿美元！★

2005年8月19日，美国一家法院判定默沙东公司向一名“万络”使用者的家属赔偿2.53美元。法院认为，“万络”导致这名服用者于2001年5月心脏病突发而死★英国《星期日泰晤士报》2005年8月21日报道，“万络”可能导致全球６万人死亡。

然而，美国默沙东(MerckSharp&Dohme，MSD)于2004年９月决定在全球停止销售此药。其他NSAIDs现代药物设计阿司匹林的发现及其结构修饰体现了对药物的设计。现代药物设计青霉素及其他抗生素的发现和研究1928年英国细菌学家亚历山大∙弗莱明临床有10种以上：盘尼西林G，氯唑西林、阿莫西林等二战期间制备Penicillium方法大量出现有益的功效被优化，副作用被减弱现代药物设计分子结构的细微变化被设计到不同药物中，然后经过考察，检验它们的效果。

盘尼西林分子式阿莫西林分子式现代药物设计

吗啡药效区域杜冷丁★

吗啡分子复杂，难以合成；★

将吗啡活性基团—扁平苯环引入简单的杜冷丁分子中，保持了麻醉效果，但药效和成瘾性均有所降低。现代药物设计特定的官能团控制药物分子疗效借助计算机模拟药物和受体位点建造三维模型筛选新分子观察功效借助组合化学方法制备“先导化合物”现代药物设计最经典的例子是磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活性代谢物磺胺（Sulfonilamide），磺胺就成为了磺胺类抗菌药的先导化合物百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药现代药物设计30从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel,Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差。以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉（Taxotere），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。多西紫杉（Taxotere）红豆杉现代药物设计沙利度胺（Thalidomide，反应停）：一种镇静剂,可抑制呕吐，缓解麻风反应，最近研究表明可用于治疗癌症。S-（-）左旋异构体有强致畸作用R-（+）右旋异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用镇静作用强烈致畸作用反应停致畸事件现代药物设计反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形——海豹胎。至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了海豹胎1万余例，畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关。药品的检验和批准新药是怎样才能上市？药品的检验和批准

从发现到批准，一种新药的产生平均需要12年左右的时间，耗资几亿~几十亿元人民币！候选药物的批准几率只有万分之一！一旦出现安全问题，上市药品将被撤出市场！药品的召回药物种类用途/治疗召回年份原因瑞达减肥1997心脏瓣膜异常特非那丁抗组胺药1998心脏功能异常息斯敏抗过敏药1999心搏停止瑞泽林糖尿病2000肝功能损伤万络关节炎2004心搏停止/中风部分美国近些年召回的处方药1996-2005年，美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。药品的召回特非那定(特非那丁)，商品名敏迪，用于季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹及枯草热的治疗。20世纪80年代初，由德国一家颇有名气的药厂开发成功，属于第二代抗组胺药，即俗称“抗过敏药”。它最大优点是不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用。药品的召回事件：1989年，美国的一位妇女，在用药第9天时，突发昏厥，经医生做心电图检查发现异常。以后，美国对这件事进行联机检索，发现了类似病例。追查原因发现可能与用药不当有关。即可能是与红霉素一类的大环内酯类抗生素，或是与“酮康唑”等咪唑类抗真菌药同时使用时，药物与药物之间引起了配伍禁忌所致。还有的是与用药超量有关。此后不良反应仍有陆续报告，仅美国就收到391份来自医生的报告，其中包括了个别已引起致死的病例。药品的召回美国、法国、意大利等一些西欧国家禁用该药德国、丹麦等国则将“特非那定”从原来的非处方药名单中“开除”出去，而改为凭医生的处方用药英国则介乎两者之间，除改为处方药外，还限制了用药次数，另外还规定，该药的费用由患者自己掏腰包，不得在医疗保险费用中报销药品的召回在我国“特非那定”仍然在临床上应用，而且被列为非处方药，个人很容易在零售药店购到。我国至今还未见有应用“特非那定”有严重不良反应的报道。何时召回？药品的召回我国的《药品召回管理办法》经国家食品药品监督管理局(SFDA)审议通过，已于2007年12月10日正式公布施行。2007年12月，流感高发之际，美国默克公司在中国国内主动召回可能受细菌感染的流感疫苗（普泽欣），是我国发布该《办法》后的首例药品召回事件。我国的药品有召回制度么？药品的召回事件：2010年10月9日，雅培公司宣布，减肥药物“诺美婷”将撤出美国市场。随即，国内与“诺美婷”具有相同成分西布曲明的“曲美”也由太极集团开始召回。西布曲明是一种中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用，但同时有可能引起血压升高、心率加快、肝功能异常等副作用，该药可增加服用者患心脏病及中风的风险。此次事件的思考药品的召回美国食品和药物管理局(FDA)发文称，因诺美婷会给服用者带来患心脏病和中风的风险，该药被责令撤出美国市场。这是一次主动召回的行为吗？

2004年1月1日至2010年1月15日,国家药品不良反应监测中心共收到西布曲明（曲美）相关不良反应报告298例。此后，太极集团声称产品“符合国家标准”，因此对此前长期服用曲美的消费者没有赔偿计划。国家食品药品监督管理局(SFD