卡培他滨-胃癌课件

——胃癌艾滨®科室会内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌小肠肝卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织卡培他滨CyDCE5'-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5'-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶胸苷磷酸化酶(TP)卡培他滨——作用机制卡培他滨独有的口服靶向机制可直接提高肿瘤细胞内浓度卡培他滨的三级酶级联效应：第一步：卡培他滨被肝脏中的羧酸酯酶水解为5'-DFCR第二步：5'-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5'-DFUR第三步：5'-DFUR经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化成具有细胞毒杀伤作用5-FU卡培他滨的特点：卡培他滨完整地在肠道内吸收避免了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放TP酶在健康及肿瘤组织内活性分布TP酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25卡培他滨——作用机制卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性卡培他滨在肿瘤内选择性激活，肿瘤内浓度为血浆的21.4倍卡培他滨：原发肿瘤vs.正常结直肠=3.2倍正常组织vs.血浆=8.9倍原发肿瘤vs.血浆=21.4倍5-FU：原发肿瘤vs.正常结直肠=0.98倍正常组织vs.血浆=1.03倍原发肿瘤vs.血浆=1.01倍卡培他滨——作用机制卡培他滨在肿瘤组织中浓度更高，具有更强抗肿瘤活性卡培他滨独特的肿瘤内激活机制使其具有高于5-FU的抗肿瘤活性艾滨®片——生物等效性艾滨®与希罗达®的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨®与希罗达®之间无统计学差异。卡培他滨用于治疗胃癌早期胃癌---CLASSIC研究晚期胃癌---ML17032研究

REAL-2研究

META分析

ToGA研究CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS观察组(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%CAPEOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%

分类亚组风险比

(95%置信区间)10.60.40.2n预期风险比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年龄

(岁)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2012CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益淋巴结转移N0N1N2CLASSIC研究：中国人群的疗效更优ITT人群疗效显著的基础之上中国人群的3年DFS差异更为显著，复发风险下降60%.

EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet2012CAPEOX方案对中国人群的疗效更优*分层因素包括国家和疾病分期Rocheinternaldata3年无疾病生存率中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%Bang,etal.Lancet2012胃癌辅助化疗的指南推荐晚期胃癌治疗的化疗发展史19601990200020062010最佳支持治疗单药两药三药靶向治疗开始探索晚期胃癌治疗化疗优于最佳支持治疗两药优于单药氟尿嘧啶+铂类高效，高毒氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉个体化治疗里程碑氟尿嘧啶+铂类+靶向权威指南推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合顺铂--1类推荐氟尿嘧啶类（替吉奥或卡培他滨）联合奥沙利铂--2A类推荐2011卫生部诊疗规范；NCCN胃癌指南2013；ESMO胃癌指南2013ML17032奠定XP

在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU 顺铂800mg/m2 80mg/m2

i.v.d15q3w i.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS≥70%18–75岁晚期胃癌XP卡培他滨

顺铂1000mg/m2

bid 80mg/m2

p.o.d114q3w i.v.d1q3w晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床研究AnnalsofOncology2009;20666–673XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2009;20666–673**ORR=46%ORR=32%P=0.02客观缓解率手足皮肤反应患者疗效更佳卡培他滨在手足皮肤反应患者中的PFS/DFS以及OS更佳HofheinzRD.etal.BrJCancer.2012Nov6;107(10):1678-83REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E表阿霉素C顺铂X卡培他滨E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶PS=0-218--83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的:总生存期晚期胃癌一线治疗Ⅲ期临床试验n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2008;358:36-46EOX组的总生存显著高于其他组REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2008;358:36-46**卡培他滨是目前被证实

优效于5-FU的氟尿嘧啶药物

OkinesAF,etal.AnnOncol.

2009.

卡培他滨更好

风险比5-FU更好PS0-1PS2Age<60Age≥60局部进展期组转移组总体疗效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13％各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析

卡培他滨可替换静脉输注5FU**:除非明确标示外纳入亚洲人群的Meta分析重复出

卡培他滨疗效优于5-FU的结果在Pubmed,ASO,ECCO,ESMO,WanFang(CHN)，CNKI(CHN),

Weipu(CHN),J-STAGE(JPN)数据库中

以Capecitabine，5-FU，化疗，胃癌为关键词搜索截至至2010年9月20日之前的随机对照临床研究18个随机对照临床研究共2175位患者本研究是上海市教委(J50208)和上海市自然科学基金(No.09ZR1417900)课题BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275卡培他滨治疗组显著提高

总体反应率，总生存期p=0.04p=0.02p=0.002卡培他滨治疗组显著提高反应率卡培他滨治疗组显著延长患者生存p=0.03n=894n=1224n=1318BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275n=2118针对亚洲患者，卡培他滨治疗组

3/4级不良反应发生率更低P=0.002P=0.02P=0.17P=0.29P=0.21P=0.08P=0.06注：优势比<1意味着研究组优于对照组手足综合症优势比p值全人群2.450.007高加索人群2.350.005亚洲人群2.70.06BlackwellPublishingLtd,JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics2012,37,266–275优势比靶向药物优选卡培他滨联合铂类的化疗方案研究化疗方案靶向药物患者数研究终点ToGAXP/FPHerceptin584OSAVAGASTXPAvastin760OSMAGIC-BECXAvastin1100OSEXPANDXPCetuximab870PFSLOGICCapeOXLapatinib400PFSREAL3EOXPanitumumab730OSMATRIXEGECXMatuzumab72ORR卡培他滨以其稳定可靠的疗效已被全球各国医生广泛认可现已成为胃癌治疗的基石药物ToGA研究近90%患者使用卡培他滨--进一步阐明卡培他滨治疗胃癌的基石作用BangYJ,etal.Lancet2010;3769(97