2022年医学专题-第7章-人工合成抗菌药

第七章

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌药第一页，共四十页。第二节

磺胺类药物本章主要(zhǔyào)内容第三节其它人工合成抗菌药第一节

喹诺酮类药物第二页，共四十页。掌握氟喹诺酮类药物、磺胺类药物的典型药物的化学结构、理化性质及作用特点、抗菌作用、作用机制、临床应用、主要不良反应及防治(fángzhì)。理解喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的作用机制和构效关系。了解甲氧苄啶（TMP）的增效作用及其机制。学习(xuéxí)要点第三页，共四十页。第一节喹

诺

酮

类

药

物第四页，共四十页。简介共同特点代表药物本节主要(zhǔyào)内容第五页，共四十页。一、喹诺酮类药物简介(jiǎnjiè)喹诺酮类抗微生物药是一类(yīlèi)以4-喹诺酮为基本结构的化学合成药物，现已有四代：

第一代第二代第三代第四代第六页，共四十页。第三、四代喹诺酮类抗菌药6位为氟原子引入环丙基抗菌谱更广

5、7、8位可有不同(bùtónɡ)的取代基第三、四代喹诺酮类抗菌药6位为氟原子引入环丙基抗菌谱更广

【第三代氟喹诺酮类药物化学(huàxué)结构】第七页，共四十页。含有羧基显酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，应采取避光措施(cuòshī)。结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物【第三代氟喹诺酮类药物理化(lǐhuà)性质】第八页，共四十页。讨论：在给病人(bìngrén)静脉点滴氟喹诺酮类抗菌药时需采用避光措施吗？

根据其理化性质，喹诺酮类药物遇光可分解，而产生光毒性反应，故在给病人静脉点滴氟喹诺酮类抗菌药时需采用(cǎiyòng)避光措施。应采取避光措施是：使用前运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类药物后）要避免阳光暴晒。使用过程中，不需对正在进行输注的药物的输液器采用(cǎiyòng)避光，因在短时间喹诺酮类药物遇光不易分解。第九页，共四十页。二、氟喹诺酮药物的共同(gòngtóng)特点1、抗菌谱氟喹诺酮属广谱杀菌药，①尤其对G-菌如大肠埃希菌、伤寒杆菌、流感嗜血杆菌及淋病奈瑟菌等均有强大的杀菌作用。②对G+球菌如金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌也有较强的抗菌作用。③某些药物对铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有效。2、抗菌机制通过(tōngguò)抑制细菌DNA回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ），阻碍菌体DNA的复制、转录和重组而导致细菌的死亡。3、耐药性本类药物之间有交叉耐药性，但与其他抗微生物药物之间无交叉耐药性，有利于与其他抗生素联合用药。

【药理(yàolǐ)作用】第十页，共四十页。补充延伸——抗菌机制①DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能(gōngnéng)，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。②拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。③在哺乳类动物的细胞内帮助合成DNA的酶叫做拓扑异构酶Ⅱ，它虽然与细菌DNA回旋酶的作用相似均是合成DNA的重要辅酶，但其化学结构不同，所以氟喹诺酮类药物在常用剂量下不会影响我们人体细胞的生长，所以这类人工合成的抗菌药物药物对我们人体的毒性较小。

一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。

第十一页，共四十页。【临床(línchuánɡ)应用】1、可用于泌尿生殖道、呼吸系统(hūxīxìtǒnɡ)、消化道及皮肤软组织感染。2、可替代(tìdài)其他抗生素。①对淋球菌引起的尿道炎或宫颈炎，可选择环丙沙星、氧氟沙星；②对铜绿假单胞菌引起的细菌性尿道炎，环丙沙星首选；③对敏感菌引起的急、慢性前列腺炎或者复杂性的前列腺炎氟喹诺酮类都有较好的效果。③对常见致病菌引起的呼吸道感染，口服氧氟沙星或左氧氟沙星。此外环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星对呼吸道感染亦有很好的效果。④急、慢性甚至中毒性的痢疾可以首选氟喹诺酮类的药物，还可用于由细菌引起的各种食物中毒；②本类药物还可用于旅行性的腹泻。.①可替代β-内酰胺类抗生素用于全身感染；②由于在骨组织浓度也较高，可替代克林霉素首选用于急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎；③还可替代氯霉素首选用于伤寒和副伤寒的感染，其中以左氧氟沙星最优；④尚可替代大环内酯类抗生素用于支原体或衣原体肺炎以及军团菌病。第十二页，共四十页。

1、胃肠道反应

2、中枢神经系统毒性

3、光敏反应

4、关节病变和影响软骨发育(fāyù)5、其他【不良反应及用药(yònɡyào)指导】第十三页，共四十页。三、氟喹诺酮药物(yàowù)的代表药

诺氟沙星(氟哌酸)

本品是第一个氟喹诺酮类药。抗菌谱广，对革兰氏阴性和阳性菌在低浓度时呈杀菌作用。临床(línchuánɡ)主要用于泌尿道和胃肠道感染。（不包括呼吸道感染）第十四页，共四十页。

环丙沙星

(环丙氟哌酸，悉复欢)

本品是氟喹诺酮类中应用最广泛的品种。抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、甲氧西林耐药金葡菌均较诺氟沙星强。故临床上可适用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、皮肤和软组织、骨与关节的感染。但由于其对多数厌氧菌无效(wúxiào)，所以对于一些混合感染需与抗厌氧菌药物合用。第十五页，共四十页。补充延伸——环丙沙星的使用

由于环丙沙星的广泛使用，很多医护人员就提出(tíchū)是否可以将环丙沙星作为门诊患者的一线经验治疗药物呢？目前临床研究，环丙沙星不适合作为门诊患者的一线经验治疗药物。这是因为环丙沙星对常见上呼吸道感染的病原菌的活性仅为中度疗效，所以它不适用于门诊患者的一线经验治疗，例如咽炎、中耳炎、鼻窦炎和肺炎。此外环丙沙星对一些临床重要的革兰阳性病原菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌作用也较差，所以将环丙沙星广泛的、不适当的用于G+菌，抗链球菌、厌氧菌和支原体属等的感染是不对的，这样不仅会导致不必要的资源浪费、治疗失败，而且会贻误病情，产生不良反应。因此目前环丙沙星主要用于治疗革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌的感染。第十六页，共四十页。

氧氟沙星(氟嗪酸)

氧氟沙星为高效广谱抗菌药，不仅保留了环丙沙星的抗菌特点(tèdiǎn)和良好的抗耐药菌的特性，而且对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌也有效。在临床上主要用于全身感染，也可与抗结核药物合用用于结核病的治疗。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，所以其抗菌作用与氧氟沙星相同，但强度提高了一倍而且，不良反应也更少。第十七页，共四十页。氟罗沙星(多氟哌酸，多氟沙星)抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好，可用于各种急慢性细菌性感染(gǎnrǎn)及难治性感染(gǎnrǎn)，甚至可以与第三代头孢媲美。第十八页，共四十页。

洛美沙星口服吸收好，生物利用度高，体内(tǐnèi)分布广，体内(tǐnèi)抗菌活性高于诺氟沙星及氧氟沙星，但不及氟罗沙星。光敏反应最常见。第十九页，共四十页。司氟沙星

(司帕沙星)

消除t1/2超过16h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生(chǎnshēng)光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。第二十页，共四十页。莫西沙星和加替沙星

99年上市(shàngshì)的最新品种（第四代喹诺酮类药物）。抗革兰氏阴性菌活性约比环丙沙星强4倍。对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有作用。莫西沙星对结核杆菌也有很强的作用。临床用途广泛，不良反应少见，且几乎没有光敏反应。

第二十一页，共四十页。小结（口诀）：氟喹诺酮尾沙星，诺氟广谱可治淋。氧氟环丙代代强，厌氧衣原结核清。第二十二页，共四十页。第二节磺

胺

类

药

物第二十三页，共四十页。

磺胺被发现的小故事

磺胺是从化学染料中得到的，1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。但同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。后来，巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事着手对“百浪多息”的有效成分进行分析，分解出“氨苯磺胺”。1937年又制出“磺胺嘧啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……这样，医生就可以在一个“人丁兴旺”的“磺胺家族”中挑选适用于治疗各种感染的药了。在1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。第二十四页，共四十页。外用(wàiyònɡ)（SML、SD-Ag等）用于肠道感染(gǎnrǎn)（SASP）用于全身性感染(gǎnrǎn)（SD、SMZ等）药理作用临床用途不良反应用药指导本节主要内容药物种类第二十五页，共四十页。【药理作用】1、抗菌谱广谱，对大多数革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，以溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、痢疾志贺菌最为敏感；对葡萄球菌、大肠埃希菌、变形杆菌属和沙门菌属有良好抑菌效果；对沙眼衣原体、放线菌以及真菌和疟原虫也有有抑制作用。此外，外用的磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌也有效。④本类药物对支原体、立克次体和螺旋体以及病毒(bìngdú)无效，甚至可促进立克次体生长。第二十六页，共四十页。2、抗菌机制通过影响细菌核酸(hésuān)和蛋白质的合成，抑制细菌生长繁殖。

细菌核酸和蛋白质的合成二氢蝶啶+

L谷氨酸+PABA二氢叶酸四氢叶酸一碳单位二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶COOHNH2磺胺类NH2SO2NH2甲氧苄啶（TMP）第二十七页，共四十页。补充延伸——双重阻断作用

磺胺药的化学结构因与PABA(对氨苯甲酸)相似，因此可以迷惑细菌将其认为是PABA，由于缺少PABA+磺胺抑制二氢叶酸合成酶的作用，从而导致细菌核酸和蛋白质的合成受到影响。自1969年抗菌增效剂——甲氧苄啶(TMP)发现以后，将其与磺胺类联合应用不仅可使磺胺类药物抗菌作用增强，而且治疗范围也显著(xiǎnzhù)的扩大，那么这是为什么呢？因TMP可以可逆性的抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，从而使其生长繁殖受到抑制。因此，这种双重阻断，不仅可使磺胺类药物的抗菌作用增强数倍至数十倍，同时还可减少对细菌的耐药性。第二十八页，共四十页。【临床(línchuánɡ)应用】

1、泌尿道感染：常用(chánɡyònɡ)SIZ（菌得清）多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起

2、流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素）

3、呼吸道感染：SMZ+TMP（复方新诺明）急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎4、伤寒、菌痢：SMZ+TMP5、皮肤、粘膜局部感染：SML、SD-Ag、SA等

第二十九页，共四十页。【不良反应及用药(yònɡyào)指导】1、肾损害（泌尿系统损害）用于全身感染的磺胺类药物（如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑）及其代谢产物在酸性尿中溶解度低易析出结晶损伤肾脏，出现结晶尿，血尿、管型尿、尿痛甚至尿闭等症状，尿液呈酸性时更易发生。因此在服用时，宜多饮水（每天超过1500ml）或同时服用等量的碳酸氢钠以碱化尿液；还要注意用药如超过一周后要定期查尿，并且对老年人、肾功能本来(běnlái)就不好的病人要慎用。第三十页，共四十页。【不良反应及用药(yònɡyào)指导】1、肾损害（泌尿系统损害）用于全身感染的磺胺类药物（如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑）及其代谢产物在酸性尿中溶解度低易析出结晶损伤肾脏，出现结晶尿，血尿、管型尿、尿痛甚至尿闭等症状，尿液呈酸性时更易发生。因此在服用时，宜多饮水（每天超过(chāoguò)1500ml）或同时服用等量的碳酸氢钠以碱化尿液；还要注意用药如超过一周后要定期查尿，并且对老年人、肾功能本来就不好的病人要慎用。第三十一页，共四十页。2、过敏反应皮疹、药热较多见，严重者可出现剥脱性皮炎、多形性红斑、甚至死亡。因此在用药前一定(yīdìng)也要询问过敏史，或在使用过程中发现过敏现象，立即停药，并给与相应的抗过敏治疗。磺胺类药物之间有交叉过敏现象，有过敏史者禁用。3、造血系统损害

长期用药的患者偶尔会出现白细胞减少，血小板减少及再生障碍性贫血等抑制骨髓造血功能的症状，对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血，所以长期用药时应定期检查血常规。第三十二页，共四十页。4、神经系统反应少数人可出现头晕、头痛、乏力、失眠等症状，所以用药期间不应从事(cóngshì)高空作业和驾驶的工作。5、其他①主要有胃肠道的反应，如口服出现恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振等症状；②新生儿、早产儿及孕妇和哺乳妇女禁用，因可导致新生儿核黄疸（药物竞争血浆白蛋白置换出胆红素，新生儿或早产儿血中游离胆红素增加进入中枢神经系统导致核黄疸）。第三十三页，共四十页。使用时还应注意的问题：

①首剂加倍。②脓液和坏死(huàisǐ)组织含大量PABA，局部应先清创排浓③人体细胞能直接摄取外源性叶酸，不受磺胺药影响。第三十四页，共四十页。第三节其它(qítā)人工合成抗菌药第三十五页，共四十页。

甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）1.抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性。

2.抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌(xìjūn)叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用。3.两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。4.TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。第三十六页，共四十页。

甲硝唑（灭滴灵）

是硝基咪唑类药物的代表药，具有疗效确切，价廉的特点。1.对厌氧菌有较