2022年医学专题-第6章-细胞因子

第六章细胞因子

（cytokine，CK）第一页，共四十五页。1一、概念

细胞因子（cytokine，CK）是因免疫原、丝裂原或其他(qítā)因子刺激细胞，由细胞合成分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。CK为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。

细胞因子概述(ɡàishù)第二页，共四十五页。2二、命名单核因子：单核吞噬细胞产生淋巴因子：淋巴细胞产生集落刺激因子：刺激骨髓干细胞或祖细胞分化(fēnhuà)成熟趋化因子：具有趋化作用的细胞因子第三页，共四十五页。3第一节CK的共同(gòngtóng)特点1.多为小分子（8~30kD）多肽(duōtài)，由100个左右氨基酸组成；高效性：在较低浓度下即有生物学活性，

10-12mol/L；

4.通过结合细胞表面高亲和力受体发挥(fāhuī)生物学效应；

2.多以单体形式存在，只有少数为二聚体，如IL-5，IL-12等；第四页，共四十五页。4IL-2T细胞自分泌细胞因子的靶细胞也是其产生(chǎnshēng)细胞IL-12T细胞DC旁分泌细胞因子的靶细胞与其产生细胞非同一(tóngyī)细胞，而是邻近细胞TNF-αMo/Mφ远处靶细胞内分泌高浓度细胞因子作用于远处的靶细胞以自分泌(fēnmì)、旁分泌(fēnmì)或内分泌(fēnmì)形式发挥作用；第五页，共四十五页。56.一种CK可以(kěyǐ)由多种细胞产生，一种细胞也可以产生多种CK；第六页，共四十五页。67.具有(jùyǒu)多效性、重叠性、拮抗性或协同性；

多效性

一种CK可对多种靶细胞发挥作用产生多种不同的生物学效应重叠性

不同CK可作用于同一靶细胞产生相同或相似(xiānɡsì)的生物学效应拮抗性一种CK抑制其他CK的功能协同性一种CK增强其他CK的功能第七页，共四十五页。78.CK的网络(wǎngluò)特性CK相互诱生

IL-1诱生IL-2，IL-2诱生TNF等CK调节(tiáojié)CKR的表达IL-1可促进IL-2受体的表达CK之间生物活性的相互影响

拮抗性和协同性

第八页，共四十五页。8第九页，共四十五页。9通常情况下，CK并非储存在细胞内，而是接受特定刺激后，激活CK基因，转录翻译(fānyì)合成蛋白产物并即刻分泌至细胞外，CK的半衰期十分短暂。转录出的mRNA在短期工作后即被降解。因此，临床上应用CK治疗疾病需持续大剂量给药，会产生毒副作用。作用(zuòyòng)的短暂性第十页，共四十五页。10第二节CK的分类(fēnlèi)白细胞介素interleukin，IL干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokine生长因子growthfactor，GF根据结构(jiégòu)和功能，CK分6类：第十一页，共四十五页。11一、白细胞介素（interleukin，IL）

原指由白细胞产生，在白细胞间发挥调节作用的CK，现通指一类结构与功能已基本明确，在细胞(xìbāo)间有重要调节作用的CK。如：单核巨噬细胞IL-1TH1细胞IL-2

TH2细胞IL-4、5、6

目前已知的IL有IL1～IL-35。第十二页，共四十五页。12名称产生细胞效应淋巴细胞活化因子(LAF）IL-1单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞，内皮细胞T和B细胞增殖和分化,刺激造血,参予炎症反应T细胞生长因子IL-2活化的T细胞T和B增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性多集落刺激因子(multi-CSF）IL-3活化的T细胞促肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化第十三页，共四十五页。13二、干扰素（interferon,IFN）是病毒或诱生剂作用于细胞后产生的一种(yīzhǒnɡ)具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等多种功能的糖蛋白。

1957年，Isaacs等人发现(fāxiàn)病毒感染的细胞产生一种因子，可以抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。是最先发现(fāxiàn)的细胞因子第十四页，共四十五页。14名称类型主要产生细胞功能IFN-αⅠ型干扰素淋巴细胞单核-巨噬细胞又称为抗病毒干扰素，以抗病毒为主，抗肿瘤IFN-β

成纤维细胞IFN-Ⅱ型干扰素活化T细胞、NK细胞又称免疫干扰素，参与免疫调节，是体内重要的免疫调节因子

第十五页，共四十五页。15三、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)

是一类能直接造成(zàochénɡ)肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。根据来源和结构不同，可分为TNF-α、TNF-β（LT）功能：调节适应性免疫、杀伤靶细胞、诱导(yòudǎo)细胞凋亡。第十六页，共四十五页。16（一）TNF-α

又称恶液质素。

细胞来源：活化的单核巨噬细胞（主要(zhǔyào)）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。（二）TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列有28%同源性，二者结合同一受体。

细胞来源：活化的T细胞。第十七页，共四十五页。17大剂量TNF注射造成(zàochénɡ)恶液质的小鼠模型恶液质也叫恶病质或恶病体质，具体表现是极度消瘦，眼窝深陷，皮肤干燥松弛，肋骨(lèigǔ)外露，舟状腹，也就是人们形容的“皮包骨头”的状态。

第十八页，共四十五页。18四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)指能够刺激多能造血干细胞和不同(bùtónɡ)发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子的统称。第十九页，共四十五页。19根据CSF的作用范围，分别(fēnbié)命名为：第二十页，共四十五页。20五、趋化因子（chemokines）吸引(xīyǐn)白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。按照(ànzhào)半胱氨酸残排列基序不同分亚族：

1.CC亚家族近氨基端有两个相邻的C2.CXC亚家族近氨基端有CXC基序3.C亚家族近氨基端只有一个C4.CX3C亚家族近氨基端有C-3X-C第二十一页，共四十五页。21六、生长因子

能够刺激细胞(xìbāo)生长的CK1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，转化生长因子-β)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生长因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，神经(shénjīng)生长因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子)等。第二十二页，共四十五页。22第三节细胞因子的生物学活性一、调节固有(gùyǒu)免疫应答

参与固有免疫应答的细胞有：DC，单核-巨噬细胞，中性粒细胞，NK细胞，NKT细胞，γδT细胞，B-1细胞，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞因子对这些细胞发挥(fāhuī)重要的调节作用。第二十三页，共四十五页。23第三节细胞因子的生物学活性二、调节适应性免疫(miǎnyì)应答

细胞因子调控B细胞和T细胞的发育(fāyù)、分化和效应功能的发挥。1、促进细胞免疫

IL-2、15促T细胞增殖IL-12促T向Th1的分化IFN-γ活化(huóhuà)Mφ、CTL等IL-2刺激CTL增殖与分化等第二十四页，共四十五页。24第二十五页，共四十五页。25第二十六页，共四十五页。262、促进体液免疫

IL-4、6、13刺激B增殖IL-4促Th0向Th2的分化(fēnhuà)调节Ig类别转换：IL-4与IgETGF-β与IgA3、免疫抑制作用TGF-β抑制CTL、MφIL-10抑制Mφ第二十七页，共四十五页。27第二十八页，共四十五页。28三、刺激(cìjī)造血(CSF)第二十九页，共四十五页。29四、促进(cùjìn)凋亡，直接杀伤靶细胞（TNF）第三十页，共四十五页。30表皮生长因子促进(cùjìn)上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进(cùjìn)皮肤溃疡和创口的愈合。五、促进(cùjìn)创伤的修复(GF)第三十一页，共四十五页。31第四节细胞因子受体（CKR）CK（跨膜糖蛋白）膜外区(wàiqū)（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性(shuǐxìng)氨基酸区）胞质区（信号转导区）

CK通过结合细胞上相应受体而发挥(fāhuī)生物学作用。第三十二页，共四十五页。32（一）CKR分类——根据膜外区结构特征分5类

1.免疫球蛋白超家族(IgSF)在Ig的每个结构域中，都是由70～110个氨基酸组成的紧密折叠的结构。后来在很多不同种类的蛋白质中也都发现有类Ig结构域的存在，这些结构同Ig一起构成了IgSF(immunoglobulinssuperfamily)。结构特点(tèdiǎn)：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。第三十三页，共四十五页。332.Ⅰ类CKR家族(造血因子受体家族)

结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续(liánxù)保守的C，其羧基端存在Trp-Ser-x-Trp-Ser（WSxWS，x代表任一氨基酸）残基序列。3.Ⅱ型CKR家族(干扰素受体家族)结构特点：膜外区近氨基端含有(hányǒu)四个不连续保守C。第三十四页，共四十五页。344.肿瘤(zhǒngliú)坏死因子受体家族结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)结构特点：含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞(xìbāo)内部。第三十五页，共四十五页。35第四节细胞因子受体第三十六页，共四十五页。36（二）可溶型CKR和CKR拮抗剂

1.可溶型CKR（1）存在(cúnzài)：血清、尿液等体液。（2）可能作用：A.与膜受体竞争结合CK，抑制CK功能。B.与CK结合,转运至机体相关部位，增加局部CK的浓度，发挥其生物学作用。2.CKR拮抗剂（天然存在）作用：抑制CK与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能。如：IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）结合IL-1R而抑制IL-1的活性第三十七页，共四十五页。37第五节细胞因子与临床(línchuánɡ)（一）细胞因子与疾病(jíbìng)的发生1.细胞因子与炎症(yánzhèng)促进炎性细胞渗出与趋化：IL-1、6、8及TNF-α。

活化炎性细胞：IL-1、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等。

致热并参与炎症病理性损害：IL-1、TNF-α、IL-6。第三十八页，共四十五页。382.细胞因子与肿瘤(zhǒngliú)

抗肿瘤作用(zuòyòng)：TNF-α与TNF-β杀瘤，IFN、IL-4等抑瘤，IL-2、IL-1、IFN-α诱导NK、CTL细胞杀瘤。

促肿瘤(zhǒngliú)作用：细胞因子及相关的胞内信号系统紊乱可能参与细胞癌变。第三十九页，共四十五页。393.细胞因子与移植排斥反应：

IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-6等细胞因子升高加剧排斥反应。4.细胞因子与免疫性疾病：自身免疫病：

某些细胞因子参与自身免疫病的发生。

超敏反应

：IL-4、IL-5、IL-6和IL-13可促进IgE生成。免疫缺陷病：细胞因子及受体链基因突变会引起免疫缺陷。

第四十页，共四十五页。405.细胞因子风暴（cytokinestorm）：是指由于机体感染微生物后引起(yǐnqǐ)体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN