FDA发布医疗器械上市前批准申请(PMA)规定的批准后研究处理程序

11/11FDA发布医疗器械上市前批准申请(PMA)规定的批准后研究处理程序根据美国相关规定，为了提供批准器械安全性和有效性的合理或持续保证，FDA可能要求进行批准后研究(post-approvalstudy，PAS)，通常是临床或非临床研究，旨在收集特定数据，以处理关于批准的医疗器械上市后性能或经验的问题。当FDA不确定器械的特定受益或风险，但是在上市前批准、器械总体受益-风险概况的背景下不确定度可以接受时，可以接受在上市后环境（而非上市前）中收集特定数据。

FDA在2006年为PAS计划建立了内部跟踪系统，包括建立批准后研究计划数据库，还可以在医疗器械咨询委员会小组公开会议期间，提供特定PAS要求的状态更新。

2021年5月27日，FDA发布了《上市前批准申请(PremarketApprovalApplication，PMA)规定的批准后研究处理程序》文件。该文件旨在通过提供程序信息、递交材料和审查的建议等相关信息，帮助利益相关者理解作为PMA批准条件规定的PAS要求。现就有关内容概述如下：

一、PMA批准单中批准后研究要求

PMA批准单会说明有关要求的特定信息，拟将在PMA批准单中描述以下信息：研究设计、目标、人群、需要收集的终点、随访持续时间和评估的频率、主要终点数据分析计划的高水平描述。通常还规定PAS时间表，包括受试者入选节点、报告提交时间表、完成时间表等。申请方应当在PMA批准之前制定PAS方案，帮助确保PAS实现其目标并及时完成。

二、批准后研究方案

PMA批准之后，以补充材料的形式，提交和审查PAS方案以及对已批准方案进行后续变更。

（一）PAS方案建议包括以下要素：背景（例如：器械的监管历史记录、器械的简要说明、使用适应症）、研究目的、研究目标、研究设计、研究人群、入选和招募计划、在适用情况下的样本量计算、适用时的主要终点和次要终点、确定不良事件、程序、随访计划、基线和随访评估的说明、研究时间表等。

（二）批准后研究方案审查

可能要求进行PAS作为批准条件时，FDA拟将在PMA审查期间与申请方一起交互式审查PAS方案，以便将这些信息作为批准条件的一部分纳入到PMA批准单中。

如果PMA批准时尚未制定PAS方案，则可在具有PAS概述的情况下批准PMA。FDA拟将要求在PMA批准日期后30个日历日内必须以PMA补充材料的形式提交PAS方案，作为PMA批准单中批准条件的一部分。FDA力争在PMA批准后60个日历日内完成其对研究方案的审查。拟将在收到后30个日历日内完成PAS方案的审查并答复。申请方应当优先处理任何方案补正通知的解答。

（三）如何提交已批准的批准后研究方案的变更如果对已批准的PAS方案提出变更，则应当提交PMA补充材料。如果对受试者入选节点和完成时间表提出变更，可能会延迟PAS的完成，则应当与PAS方案一起提交修订，作为PMA补充材料的一部分。补充材料应当包括变更受试者入选节点和完成时间表的理由。

FDA拟将促进与申请方及时讨论PAS方案的问题。如果在PMA批准后60个日历日内，由于需要由申请方处理却尚未解决的补正通知，PAS计划数据库中会将该PAS状态归类为“方案延误”。

三、提交批准后研究报告

FDA通过审查提交的研究报告跟踪并评价PAS的执行。中期报告是指在PAS完成之前提交的有关状态的书面报告，通常有两种类型的中期报告：“入选状态报告”和“PAS进度报告”。前者应当提供进度，后者应当在PAS完成之前描述其状态，包括受试者统计以及器械性能、安全性和有效性数据。最终PAS报告是已完成或已终止的PAS研究的书面报告。

通常，FDA拟将在批准单中要求每六个月提交一次PAS进度报告，直至完成受试者入选，之后每年提交一次；对于不入选新受试者的PAS（例如：上市前队列延长随访），研究前两年每六个月提交一次PAS进度报告，之后，从PMA批准日期或其他协商开始日期起，每年提交一次PAS进度报告。

必须按照PMA批准单的要求实行报告计划，直至提交最终PAS报告。通常，拟将在批准单中要求，在研究完成（即最后一名受试者最后一次随访日期）后不迟于三个月提交最终PAS报告。

四、中期和最终批准后研究报告的内容和格式

建议PAS报告（中期和最终）在独立的章节中清楚指明下列信息。所有报告应当包含下列数据，并按照批准单中的时间表提交：

1.基本信息：PMA申请编号以及适用的补充材料编号、申请方名称和联系信息、最初PMA或适用的补充材料批准日期、PAS方案批准日期以及适用的修订批准日期、器械商品名和型号、报告提交日期、报告纳入的数据说明，包括递交材料的类型等。

2.PAS入选状态报告

在完成入选之前，申请方应当提交入选状态报告，以便FDA跟踪进度，包括：研究方案的批准日期、受试者入选开始日期和预期完成日期、已入选的受试者人数、对比目标日期和实际入选日期等。

3.PAS进度报告

包括：研究目的（含研究目标以及主要和次要研究终点）、研究人群的描述、报告的开始和结束日期、报告所包括分析的数据库截止日期、受试者和医生发起的终止、安全性和/或有效性数据的总结以及到目前为止研究结果的解释等。

4.最终批准后研究状态报告

包括（如适用）：研究目的（含目标以及主要和次要终点）、研究人群的描述、最终报告涉及周期的开始日期和结束日期、与目标相比已入选受试者的最终统计、最终统计分层、受试者失访、结果的总结和解释、最终安全性/有效性发现结果等。

五、中期批准后报告评价

PAS进度报告：FDA在评价PAS进度报告时拟将考虑数项因素，包括：报告内容的完整性、受试者入选节点、进度延迟或未能达到的原因和解决方案、方案依从性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性与有效性。

FDA拟将在递交材料接收日期后30个日历日内审查PAS中期报告，可能以交互方式和/或通过补正通知函要求获得其他信息。如果数据不充分或会引起安全性和/或有效性问题，FDA可能会酌情采取合规性措施或强制措施。

六、最终PAS报告评价

最终PAS报告应当描述研究方法和结果。在评价最终PAS报告时拟将考虑多项因素，包括：报告内容的完整性、PAS方案中方法的依从性以及方法偏差原因、报告中的数据评价，以评估器械的性能、安全性和有效性、评价是否满足PMA批准单中确定的批准条件。

FDA拟将在递交材料接收日期后60个日历日内审查最终PAS报告。可通过交互式审查过程和/或通过补正通知函要求提供其他信息。

如果已满足PAS要求，将向申请方发送信函说明。

七、申请方的报告状态

FDA在评估申请方的报告状态后，在PAS计划数据库网页上发布各项报告状态。如下表1所述。

表1：报告状态类别状态定义及时报告FDA已按照PMA批准单收到PAS进度报告或最终PAS报告。逾期报告FDA未按照PMA批准单收到PAS进度报告或最终PAS报告。逾期报告/已收到报告FDA已收到PAS进度报告或最终PAS报告，但是收到日期是在PMA批准单规定到期日之后。

八、研究状态

FDA拟将在审查PMA补充材料、入选状态报告、PAS进度报告、最终PAS报告之后确定PAS状态。根据情况，PAS进度和状态的考虑因素包括：

1.评估方案批准的状态；2.批准PAS方案之后，评估以下方面：a.是否达到研究受试者入选节点b.进度以及数据累计c.提交最终PAS报告根据以上内容，FDA拟将考虑在PAS计划数据库网页上发布适当状态类别。包括：

状态定义方案待定FDA正在审查研究方案，自从发布PMA

批准单以来不到60个日历日方案逾期由于需要由申请方处理却尚未解决的补正通知，FDA无法完成其对研究方案的审查，自从发布PMA批准单以来已超过60个日历日研究待定该类别用于从PAS方案批准时起，到根据第一次中期PAS研究报告中数据的初次状态评估正在进行研究按照最初时间表进行或提前。只要各项活动按照已批准的方案进行，在提交最终PAS报告之前，FDA认为研究正在进行已延迟研究进展滞后于最初研究时间表。例如：受试者入选（或数据累计）可能已开始或尚未开始，但是预计日期已过。在研究的任何阶段都可能发生延迟，包括受试者入选、数据分析或向FDA提交最终PAS

报告。如果申请方一个阶段延迟，但在下一阶段回到计划时间表，则延迟状态将不再适用已完成申请方已满足PMA批准单中批准条件（PAS要求）指明的批准后要求，FDA认为已满足PAS

要求已重新设计/已替代申请方尚未满足或无法满足最初设计的批准条件（PAS要求）中指明的批准后要求。已尽一切合理努力来满足PAS要求，FDA同意申请方重新设计PAS方案，用新的PAS方案替代最初PAS方案，以满足批准后要求。新的PAS方案取代之前的方案已终止申请方尚未满足或无法满足批准条件（PAS要求）中指明的批准后要求，例如：上市后问题不再有相关性，目前不市售器械，申请方撤销PAS作为批准条件的上市前提交。如果FDA确定已尽一切适当努力来满足批准条件，则将终止该研究暂停该状态反映临时暂停研究的情况。PAS可能临时暂停的情况包括：已完成所有权变更，使用另外的待定研究来满足批准条件，或者停止器械销售，但是与PAS有关的上市前提交尚未撤销。在有必要暂停的情况解决后，申请方负责恢复PAS。对照已批准的研究里程碑评估进度。

九、无法完成批准后研究

申请方无法或不适于完成PAS，应当尽快通知FDA。如果FDA认为无法按照设计完成PAS，或者由于数据不充分，拟将与申请方讨论重新设计PAS、制定新的PAS方案和时间表以满足PAS的要求。

如果FDA确定申请方不符合PAS要求，在特定情况下可以撤回对PMA的批准。在适当情况下，可根据第522节命令上市后监督。未能或拒绝遵守第522节是禁止的行为，器械属于贴假商标。违反相关法规可能受到监管措施，包括扣押、禁制令、起诉或民事罚款。

十、批准后研究信息的公开披露

在PAS计划数据库网页上发布关于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA编号、申请方名称、器械名称、PAS名称和状态等）、PAS基本参数（研究设计、分析类型、研究人群等）、详细的PAS参数（研究设计的详细描述、受试者入选节点、要求的样本量、数据收集的详细描述