他汀相关肌病系列

他汀类药物相关肌病四川省中西医结合医院李建君第一页，共二十二页。定义

他汀相关肌病：尚无统一描述，常泛指应用他汀药物后引起的任何肌肉疾病。第二页，共二十二页。2002年ACC/AHA/NHLBI他汀使用及其平安性的临床建议肌痛：肌肉疼痛或无力，无CK升高。肌炎：肌肉病症+CK升高，无肌酐升高。横纹肌溶解：肌肉病症+CK升高〔>10ULN〕+肌酐升高〔常有褐色尿及尿肌红蛋白〕。第三页，共二十二页。发生率在抚慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10万人/年，横纹肌溶解1.6/10万人/年，他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为<1/100万处方研究将易患人群排除在外，实际发生率可能更高中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会。中华心血管病杂志，2007，35：390-413

第四页，共二十二页。不同他汀药物导致肌痛病症发生率2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉病症及危险因素进行观察研究〔PRIMO研究〕：发生率由高到低依次为辛伐他汀〔18.2%〕>阿托伐他汀〔14.9%〕>普伐他汀〔10.9%〕>氟伐他汀〔5.1%〕。美国食品和药品监督管理局〔FDA〕审阅了不良事件报告系统中关于致死性横纹肌溶解的病例后认为：除西立伐他汀的发生率明显高于其他他汀类药物外，其他他汀致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均较为罕见且彼此之间无显着差异，临床上多发生在合并多种疾病和〔或〕联合使用多种药物的患者。第五页，共二十二页。随他汀剂量增加，肌肉的影响增大BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.BrewerHBJr..AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.第六页，共二十二页。高风险人群老年及女性患者系统疾病：如甲状腺功能减低、糖尿病、慢性肝肾功能不全特殊人群：如既往降脂治疗有肌痛病症史或肌痛家族史、曾有CK升高史等特殊状态：如严重感染、围手术期、创伤、强体力劳动等特殊药物的合用〔影响CYP代谢药物及皮质激素〕饮食：大量西柚汁、酗酒等高剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗〔尤其是吉非贝齐〕第七页，共二十二页。药物和饮食不良作用机理

现有的他汀类药物中除普伐他汀经肾脏代谢外，余均经过肝脏细胞色素P450〔CYP〕酶系代谢。因此，能抑制CYP酶系代谢的药物可阻碍他汀类药物代谢而提高血药浓度，增加肌病发生风险。第八页，共二十二页。药物和饮食对他汀的影响辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀经CYP3A4代谢---抑制CYP3A4酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、抗抑郁药萘法唑酮、环孢菌素、非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫、胺碘酮。氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9代谢---经由CYP2C9代谢药物主要为华法林、组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂奥美拉唑，但后者与他汀发生临床交互作用很少。贝特类尤其是吉非贝齐能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影响其去除，合用增加肌病风险。饮用大量西柚汁〔≥1L/d〕会抑制肠道CYP3A4同工酶而影响他汀的代谢。第九页，共二十二页。高危患者治疗原那么减少药物剂量或停药更改他汀药物种类必要时换用非他汀类间断给药尝试应用辅酶Q10和维生素D第十页，共二十二页。维持原剂量或减量假设病症可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)，根据后续病症决定继续应用或停药。第十一页，共二十二页。更改他汀药物种类根据肝脏细胞色素P450〔CYP〕酶系代谢途径改换不同代谢途径的药物：如之前应用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀可改换氟伐他汀和瑞舒伐他汀。应尽量选择诱发肌病可能性相对小的他汀类药物PRIMO研究显示，在多种他汀类药物中，氟伐他汀治疗后相关肌肉病症发生率最低，且在FDA监测药物不良反响的资料中无致死性横纹肌溶解的病例报道。瑞舒伐他汀〔经由CYP2C9代谢〕，药物间相互作用较少，较小剂量即可产生较强的降脂作用，理论上更适合于接受多种药物治疗的患者。第十二页，共二十二页。他汀类药物：药代动力学和药物间的相互作用第十三页，共二十二页。间断给药瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因为具有半衰期较长〔分别为19h和14h〕的特点，因此为他汀类药物间断用药治疗提供可能。可考虑隔日或每周2次给药。第十四页，共二十二页。停药假设患者肌肉病症不可耐受，不管CK水平如何，停用他汀治疗。病症消失，可重新使用原有低剂量他汀或其他他汀。如CK中度或明显升高，停用他汀治疗。恢复后应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。发生横纹肌溶解患者〔>10ULN〕，停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。第十五页，共二十二页。停药后病症反复谨慎考虑瑞苏伐他汀：2.5-5mg每日一或隔日一次或每周二次阿托伐他汀：5-10mg隔日一次或10mg每周二次氟伐他汀：80mgqd第十六页，共二十二页。换用非他汀类降脂药当患者对多种类、多剂量的他汀均无法耐受时可考虑非他汀类降脂药，使用依折麦布或考来维仑单用或连用。第十七页，共二十二页。试用辅酶Q10或维生素D有研究显示，补充辅酶Q10或维生素D治疗可改善肌病的病症，但是证据不充分。第十八页，共二十二页。横纹肌溶解处理住院治疗静脉水化碱化尿液血液净化治疗第十九页，共二十二页。他汀相关性肌病的监测及治疗方法第二十页，共二十二页。谢谢！第二十一页，共二十二页。内容总结他汀类药物相关肌病。他汀相关肌病：尚无统一描述，常泛指应用他汀药物后引起的任何肌肉疾病。在抚慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同。特殊人群：如既往降脂治疗有肌痛病症史或肌痛家族史、曾有CK升高史等。更改他汀药物种类必要时换用非他汀类。病症消失，可重新使用原有低剂量他汀或其他他汀。谢谢第二十二页，共二十二页。小儿急腹症

小儿急腹症小儿急腹症泛指需要紧急处理的各类腹部疾病,基本病理改变包括炎症、梗阻、穿孔和出血,依原因分为不需外科手术的内科性和需外科治疗的外科性两大类。随年龄不同而好发疾病不同,临床表现无特异性,易于误诊。一病史

1、腹痛的起病方式①若患儿病前无任何症状而突然发作濒死样（暴发性）腹痛，最可能是空腔脏器之游离穿孔或血管意外。②若腹痛起病迅速--开始中度严重而很快恶化--考虑急性胰腺炎，肠系膜血栓形成、肠绞窄或出血性坏死性小肠炎。③渐进性起病，缓慢加重之腹痛是腹膜炎之特征，阑尾炎常是这种起病。

2、腹痛性质①持续性疼痛，多为炎性病变引起，常见有急性阑尾炎、腹膜炎、憩室炎、急性胆囊炎、内脏穿孔。②阵发性疼痛多为梗阻病变引起，常见有肠套叠、单纯性肠梗阻、嵌顿性疝、胆绞痛和肾绞痛。③持续性疼痛伴阵发性加重，多为炎性病变合并梗阻引起。常见有梗阻性阑尾炎，急性胰腺炎，出血性坏死性小肠炎，绞窄性肠梗阻或胆道感染。④疼痛部位牵涉或转移常有特殊意义，胆道痛常牵涉至右肩胛，输尿管痛常牵涉至会阴部。急性阑尾炎常有从脐周转移至右下腹的过程。

3、食欲不振，恶心及呕吐食欲不振，恶心及呕吐是急腹症的常见症状。儿童此消化道症状较成人表现更为明显，仔细分析这些症状的特征对获得正确的诊断有很大价值。4、

腹泻、便秘

在多数急腹症病例中，肠功能有某些改变是常见的，但其变化却是无定的。若能十分肯定患儿在24-48小时内未曾排气排便，即有一定程度的肠梗阻。若无呕吐及无腹胀，则肠梗阻的诊断可能性不大。腹泻是胃肠炎的典型表现，但它也可是盆腔阑尾炎的一个主要症状。二、

体格检查

检查注意点

1、争取患儿的合作。要掌握患儿的心理活动，耐心接近患儿，取得患儿的信任及合作。2、使用镇静剂。对完全不能合作的患儿，可使用镇静剂（不能使用镇痛药），待患儿安静后检查。3、检查手法轻柔。检查手法过重，常出现假阳性体征。检查方法是轻柔地将手放在腹壁上，并轻轻地、缓慢地下压，比较各部位不同的变化及病儿的反应。4、反复检查。小儿腹部体征掌握较困难。临床上很难肯定诊断的，为防止误诊及漏诊，需反复多次检查，反复比较，方能确定诊断。

小儿患腹痛，可按腹痛发作部位分为以下几种类型

1、上腹正中痛：多为消化性溃疡、急慢性胃炎、急性胰腺炎、胸膜炎、大叶性肺炎、胆道蛔虫症等。

2、右上腹痛：多为肝炎、胆囊炎、胆石症、肠蛔虫症、胆道蛔虫症。

3、左上腹痛：多为脾脏创伤等。

小儿患腹痛，可按腹痛发作部位分为以下几种类型4、脐周围痛：多为肠蛔虫症、肠痉挛、急慢性肠炎、过敏性紫癜等。

5、右下腹痛：多为急性阑尾炎、肠系膜淋巴结炎、肠结核等。

6、左下腹痛：多为痢疾、粪便堵塞、乙状结肠扭转等。

7、脐部痛：多为肾盂肾炎、输尿管结石等。

从年龄看腹痛新生儿（先天畸形多见，如肠闭锁，胎粪梗阻，胎粪性腹膜炎，先天性巨结肠，先天性无肛。新生儿生后呕吐，无腹胀，无胎粪——高位闭锁。如呕吐并腹胀但无胎粪——肛门直肠畸形，先天性巨结肠。一月左右反复呕吐，消瘦——（不含胆汁）肥厚型幽门狭窄，（含胆汁）肠旋转不良。从年龄看腹痛8－12月肥胖者突发哭闹——肠套叠。2－3岁阵发哭闹呕吐——粘连梗阻或嵌疝。4－5岁阑尾炎，蛔虫梗阻，胆道蛔虫，腹外伤多见。）婴儿肠胀气表现为婴儿突然大声啼哭，腹部膨胀，两拳紧捏，两腿间及腹部蜷曲。多见于一岁内的小婴儿，因过食奶类、糖类或腹内吞人了大量气体产生腹胀而导致腹痛。肠痉挛X线检查

为最常用的诊断方法，如立位平片有膈下积气，应考虑消化道穿孔。有阶梯状液平面，结肠内无气为机械性肠梗阻；腹膜脂肪线消失，肠间隙增宽为炎症。钡剂灌肠在肠套叠时显示充盈缺损，钡餐检查食道静脉曲张等。

B超检查

B超具有无创伤、可重复、影像清晰、简单易行的优点，是一重要的诊断方法。B超诊断不受器官功能的影响，故对腹腔内病变能很好显示，不影响其正确性。一些急腹症，如肝脾肾外伤破裂以及并发症如阑尾脓肿、美克尔憩室脓肿、肠间隙脓肿、肠套叠、卵巢囊肿扭转等，肿物直径在2～3CM以上者均可探及，并可在B超指示下行脓肿穿刺。但有些急腹症不能被超声波探及，如消化性溃疡、肠梗阻、大量气腹等。

CT

怀疑肝脾胰损伤时可选用，如肝破裂显示脾断裂像及脾周围液体存在。急性胰腺炎表现胰腺肿大，炎症浸润及坏死所致低密度区等，但小儿脂肪少，胃肠道含气多，不合作，易使CT出现假象，故在诊断小儿急腹症时作为辅助方法选择应用。儿内科疾病腹内疾病：急性胃炎、胃肠炎、胃及十二指肠溃疡、肠痉挛性绞痛、肠及胆道蛔虫症、肠系膜淋巴结炎、急性坏死性肠炎、病毒性肝炎、先天性胆总管囊肿、各种胰腺炎、各种腹膜炎、肝脓肿、膈下脓肿、尿路感染，细菌性痢疾等。．腹外疾病呼吸系统疾病（上呼吸道感染、扁桃体炎、大叶性肺炎、急性胸膜炎）、心血管疾病（急性心力衰竭、心包炎、心肌炎）、变态反应性疾病（过敏性紫瘢、荨麻疹、哮喘）、神经系统疾（肋间神经痛、腹型癫痫）、代谢性疾病（低血糖症、尿毒症、卟啉病）、传染病（伤寒、流行性脑脊髓膜炎）以及败血症、带状疱疹、铅中毒等儿外科疾病急性阑尾炎、胃和十二指肠溃疡合并穿孔、机械性肠梗阻、肠套叠、肠系膜动脉栓塞、急性肠扭转、回肠憩室炎并发穿孔，梗阻、原发性或继发性腹膜炎、嵌顿性腹股沟疝、泌尿道结石、肾盂积水、肝破裂、脾破裂、卵巢囊肿扭转、睾丸蒂扭转、髂窝脓肿等。四、外科急腹症的诊断线索

1）任何患儿急性腹痛持续6小时以上，应认为有外科情况，直至被否定为止。2）疼痛、呕吐及发热在许多急性腹痛中是常见的，有外科情况时疼痛常出现于呕吐及发热之前，而在非外科情况疼痛常在它们之后。3）腹部体征有明确的压痛、肌紧张等腹膜刺激征者多为外科疾病或内科疾病引起的外科问题，需外科处理。

4）腹部外伤后出现的急性腹痛。5）腹部有肠型及肿块。6）腹痛有固定的位置、固定的压痛、固定的性质，说明组织或器官有器质性病变，多为外科疾病。婴幼儿阑尾炎10－12岁多见，小于3岁者发病率低。易误为上感或肠炎。因为一旦堵塞易坏疽穿孔，应早期手术。常有上感咽炎扁桃体炎肠炎史，春秋季多见，高热恶心呕吐腹泻是早期最常见症状，多大于38度，可伴有惊厥。恶心呕吐多在腹痛后数小时，但也有先呕吐的，即可以呕吐为首发症状，盲肠后位盆位阑尾炎多无呕吐。频繁呕吐和持续腹泻－——可以脱水酸中毒。查体方法：允许左手自由活动，医生两手同时按左右下腹，如果患儿左手去抓医生右手说明有压痛，此时左手用力按左下腹，患儿置之不理说明余腹无压痛。查体压痛点比**高，有腹肌紧张（如无紧张可以摸到髂动脉搏动）。婴幼儿阑尾炎要重复检查（就诊时，查血后，入院后），三次一致，可以确认，如果有一次无压痛，不能确诊。入睡后查体比较准确，可以10％水合氯醛口服，1岁8－10ml每次，3岁12－15ml每次。查体看：浅层－肠形有无，中层－腹膜刺激征，深层－深压痛。指检可以在镇静剂后进行，感觉直肠右侧壁有无触痛和灼热感。必要时腹穿。不明原因发热，呕吐，腹泻，小心阑尾炎。随诊观察很重要。可以用B超。肠套叠80％小于2岁的肥胖儿，4－10月最多，小于三月极少。男多于女，春季多。上感腹泻高热断奶添加辅食病毒感染可促发。**多为憩室肿瘤息肉等。回－盲型多见占90％。少见套有阑尾套，盲肠袋套，乙－直套吻合口套。突发阵发剧痛，发作时有数分钟（随病程进展有变化），有间歇期，20－60分。腹痛开始后不久呕吐早期较频，吐乳汁－胃液－胆汁－粪水（渐近过程），病後4－6小时有便血。可及腹块，右下腹空虚。晚期腹胀。精神差，淡漠而不被重视。肠套叠查体：左手托右腰，右手按右侧腹，双手可扪及肉团样肿块。病情发展可有发热脱水中毒休克等。套入部至直肠指检可及。可疑者指检或开塞露使用以尽早发现血便。B超对肠套叠也有重要义，96.7％，铜线征，靶环征。对以休克，便血，嗜睡为主要表现者要小心，勿漏，特别是无痛性肠套叠。Fevre公式：1阵发腹痛加腹块＝肠套叠2阵发腹痛加呕吐加直肠内血便＝肠套叠3阵发腹痛加