动物繁殖学第二章 生殖激素

第二章生殖激素

Chapter2Reproduction

Hormone

基本内容(maincontents

)

：调节繁殖机能的激素种类；主要生殖激素的功能和应用。基本要求(basicrequirement)

：1、理解下丘脑-垂体-性腺轴对生殖机能的调节作用；2、重点掌握GnRH、LH、FSH、P、E2、PMSG、hCG、PGF2α产生部位、化学结构以及其功能和应用。3、了解高级中枢对生殖活动的影响、抑制素的分泌、外激素的存在及其对性活动的影响。

1第二章生殖激素第一节概述

Introduction第二节神经激素Neuro-hormone第三节促性腺激素Gonadotrophin第四节性腺激素

Gonadalhormones第五节前列腺素

Prostaglandin

外激素

Pheromone,Ectohormone2第一节概述

Introduction

一、内分泌学与动物繁殖内分泌学：研究激素及其受体的生化、生理、药理和分子生物学的一门学科。生殖内分泌学：内分泌学的一个分支，研究与繁殖有关的激素及其受体的结构和功能、繁殖机能的内分泌调节规律及其人工调控等。激素：由有机体产生，经体液循环或空气传播等途径作用于靶器官或靶细胞，具有调节机体生理机能的微量生物活性物质。生殖激素：直接影响生殖机能的激素。

3内分泌(endorcine):大多数内分泌细胞分泌的激素通过血液循环作用于远处的特定细胞。旁分泌(paracrine)：少部分内分泌细胞分泌的活性因子不进入血液循环，只在器官或组织内调节另一类细胞的功能。

隐分泌(cryptocrine)：“围绕”

邻分泌(juxtacrine)：“邻近”自分泌(autocrine)：细胞内（或间）的信息交流（与自身膜受体结合）。胞内分泌(intracrine)：（不释放到细胞间隙）直接在细胞内起作用。4旁分泌自分泌内分泌5补充：激素的计量单位1、国际单位（internationalunit,iu）：经世界上权威学者商定并得到认可的生物计量单位2、重量单位：Milligram,mg（毫克，1/1000克）

Microgram,µg（微克，1/百万克）

Ninogram,ng（纳克，1/十亿克）

Picogram,pg（皮克，1/万亿克）3、生物单位（biologicalunit）：用生物来测定生物活性物而获得的计量单位地，如激素有大、小鼠等单位4、激素的半衰期：激素在动物体内维持一半活性的时间。（记忆！！！）6二、调节繁殖机能的器官和组织大脑—下丘脑—垂体—性腺轴还涉及其他外周器官的活动7二、调节繁殖机能的器官和组织（一）大脑边缘系统大脑边缘系统：大边缘叶的皮质、皮质下核、边缘中脑区和边缘丘脑核等部分。（二）丘脑下部（下丘脑，hypothalamus）结构：第三脑室底部+部分侧壁。底部突出以漏斗柄和垂体相连。解剖：外侧区—下丘脑外侧核

内侧区—前组：视前核、视交叉上核、视上核和室旁核等后组：乳头体核等结节组：背内侧核、腹内侧核和弓状核促垂体区（神经内分泌的主要区域）

8下丘脑

hypothalamus9前叶后叶中叶（三）垂体(pituitary)1、解剖结构102、垂体与下丘脑的解剖学关系

垂体通过垂体柄与下丘脑相连。垂体—门脉系统垂体上动脉与垂体下动脉在下丘脑漏斗部形成毛细血管丛。注意:催产素和加压素不经过垂体_门脉系统，它们是在下丘脑分泌，经运输到垂体后叶贮存释放。1112（四）性腺

睾丸：雄激素（T）

卵巢：雌激素（E2）、孕激素（P4）（五）其他器官组织

子宫：前列腺素

胎盘：胎盘促性腺激素、P4

松果腺：褪黑色素

甲状腺：甲状腺素

肾上腺：肾上腺素

胰岛腺：胰岛素13三、生殖激素的种类1、按分泌器官分类下丘脑类：GnRH、TRH、PRF、PIF、OXT等；垂体类：LH、FSH、PRL等；性腺类：睾酮、雌二醇、孕酮、抑制素、松弛素、激活素等；胎盘类：hCG、PMSG；前列腺类：PG(A、B、E、F）；2、按化学成分分类糖蛋白或肽类(peptides,proteins)：大多数激素；类固醇类(steroids)：性腺激素、肾上腺皮质激素；脂肪酸类(fattyacids)：仅前列腺素类；其它：吲哚类indoles-MLT,氨基酸类aminoacids-T14第二节神经激素

Neuro-hormone

中枢神经系统内有些细胞能合成和分泌一些肽类物质，并通过血液循环到达远隔的靶器官发挥作用。这些细胞称为神经内分泌细胞，所分泌的神经肽称为神经激素。

15一、下丘脑激素（一）下丘脑激素的种类下丘脑的神经内分泌细胞分：1、大细胞神经分泌系统：

视上核、室旁核

催产素，加压素等2、小细胞神经分泌系统：

弓状核、腹内则核、室周核、视交叉上核

分泌促性腺激素释放激素（GnRH）、TRH、GHRH等至少9种1617(二)促性腺激素释放激素(gonadotrophinreleasinghormone,GnRH):

1、合成和分布

下丘脑的弓状核、视前区、前区等核团。以上核团中神经细胞合成后,由其轴突输送至正中隆起,分泌入垂体－门脉系统，后至垂体前叶。还有脑干、杏仁核、松果腺、性腺、胎盘、肝脏、消化道等分泌GnRH。

靶器官

182、GnRH的化学结构（记忆）所有GnRH分子均为10肽，其中第1～4位氨基酸（N端）和第9、10位氨基酸（C端）高度保守，而第8位氨基酸变动最大，其次是第5、7和6位。在GnRH分子中，N端的焦谷氨酸含有内酰胺键，因而没有游离氨基；C端的甘氨酸形成酰胺结构，因而也没有游离的羟基。

GnRH在体内极易失活，因为肽链中第6和7位、第9和10位氨基酸之间的肽键极易被裂解酶分解。此外，第5和6位氨基酸之间的肽键也不稳定。

用D-氨基酸（如赖氨酸）置换第6位的甘氨酸，或去掉第10位的甘氨酸后于9位的脯氨酸后接上乙酰胺，即合成各种GnRH高活性类似物（激动剂），如国产的LRH-A3和国外的Buserelin（又名Receptal或HOE766）等，其生物活性比天然GnRH高数十倍甚至数百倍。相反，用D-氨基酸取代第6位以外的L-氨基酸，则合成GnRH颉颃类似物或颉颃剂。

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m-GnRH

哺乳类（Mammal）

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

c-GnRH-I

鸡（Chicken）

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH2

c-GnRH-Ⅱ

鸡（Chicken）

pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2

sb-GnRH

鲷鱼（Seabream）

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Ser-Pro-Gly-NH2

s-GnRH

鲑鱼（Salmon）

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2

cf-GnRH

鲶鱼（Catfish）

pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Leu-Asn-Pro-Gly-NH2

df-GnRH

鲨鱼（Dogfish）

pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH2

1-GnRH-Ｉ七鳃鱼（Lamprey）

pGlu-His-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-NH2

1-GnRH-Ⅲ七鳃鱼（Lamprey）

pGlu-His-Tyr-Ser-His-Asp-Trp-Lys-Pro-Gly-NH2

20

3、GnRH的生物学作用及其机理

（1）GnRH的生物学作用(记忆)主要作用是促进垂体前叶促性腺激素合成和释放，其中以促LH释放为主，也有促FSH释放的作用，但FSH分泌还有不同于LH分泌的调节机制。长时间或大剂量应用GnRH及其高活性类似物，会出现所谓抗生育作用，即抑制排卵、延缓胚胎附植、阻碍妊娠甚至引起性腺萎缩。这种作用与GnRH本来的生理作用相反，故称为GnRH的“异相作用”。-大剂量的高活性物的“异相作用”21（2）GnRH作用于靶细胞的机理224、GnRH分泌的调节1）神经调节环境变化－高级神经中枢－与GnRH

神经元联系－释放神经递质－调节GnRH（2）体液（激素）调节

GnRH分泌的激素调节包括：长反馈：性腺分泌的激素通过血液循环，返回调节

GnRH的分泌；短反馈：垂体所分泌的激素对下丘脑GnRH的调控；超短反馈：下丘脑分泌的激素对下丘脑本身GnRH的调节。23超短反馈24调节GnRH分泌的中枢：（1）持续中枢：控制GnRH的基础分泌(弓状核，腹内侧核)（2）周期中枢：控制GnRH的周期性分泌（前区，视前区，视交叉上核）255、GnRH的应用(记忆)（1）诱导母畜发情排卵；（2）提高受胎率；（3）治疗母畜不孕症；（4）促进鱼类催情和促排卵。26二、催产素(Oxytocin，OT,OXT)（一）OXT的合成及转运1、下丘脑的视上核和室旁核分泌，由OXT运载蛋白专一性地运载OXT至垂体后叶，需要时释放。2、卵巢、子宫在也有少量产生。（二）OXT的化学特性1、催产素和加压素都是含有一个二硫键的9肽化合物。2、催产素和加压素有两个氨基酸残基不同，即第三位为异亮氨酸而不是苯丙氨酸，第八位为亮氨酸，而不是精(或赖)氨酸。室旁核视上核前叶后叶27催产素和加压素的结构28（三）OXT的生物学作用

1、对子宫—刺激平滑肌收缩，促进分娩；E2

增加子宫对OXT的敏感性；

2、对乳腺—刺激乳腺导管肌上皮细胞收缩，引起排乳；3、对卵巢—刺激子宫分泌PGF2α，或者通过自分泌和旁分泌的途径引起黄体溶解而诱导发情；29（四）OXT分泌的调节

神经反射性的

1、分娩

2、哺乳

3、雌激素（促进OXT释放）

30吮乳刺激与排乳反射31(五)OXT的应用1、促进动物分娩；2、治疗胎衣不下、产后子宫出血、子宫脱出，子宫积脓（液）等；

32（一）来源松果腺（pinealgland），形似松果体而得名。有“第三只眼睛”之称。它是个感光系统。（二）分泌激素种类吲哚类：主要有褪黑素(melatonin,MLT，

N－乙酰－5甲氧色胺)

肽类：8-精（赖）加催素、TRH、GnRH等三、松果腺激素（神经激素）33（三）褪黑激素的作用１、对繁殖系统的作用：对长日照动物，有抗生殖作用；对短日照动物，则有促进繁殖作用。2、对毛纤维生长的作用：毛皮动物的换毛具有明显季节性。３、使两栖类如蛙皮肤褪色（命名由来）。４、促进睡眠。市场上有售,松果体素，脑白金，美立宁,美乐宁,美洛宁,美乐托宁等多种品牌的食品。34记忆：长日照动物：随着日照时间逐渐变长而进入繁殖季节的动物称之。如马（春）。短日照动物：随着日照时间逐渐变短而进入繁殖季节的动物称之。如羊（秋）。35第三节促性腺激素(Gonadotrophin，Gn)垂体前叶（腺垂体）

促卵泡素(Follicularstimulatinghormone)：FSH促黄体素(Luteinizinghormone)）：LH胎盘孕马血清促性腺激素(Pregnantmareserumgonadotrophin)：PMSG

人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotrophin)：HCG垂体前叶、胎盘 促乳素（prolaction）：PRL36一、垂体促性腺激素（一）FSH和LH1、化学特性（1）为糖蛋白（糖和蛋白质），相对分子量约30000，具a和β两亚基，只有在两者结合的情况下才有激素活性。（2）α亚基为结合基团，具有很高的同源性。各种糖蛋白激素的α亚基可与其他激素的β亚基结合成杂合激素。（3）β亚基为功能或活性基团，决定激素的特异性。β亚基在不同动物间差异比较大。（4）生物活性与PH有关，寡糖基团也影响激素在体内的半衰期。FSH半衰期为2～4h，LH半衰期为0.5h。37

2、生物学作用

FSH：

于♀:（1）促进卵泡发育、促进卵泡颗粒细胞增生、促进卵泡颗粒细胞分泌E2

（2）刺激卵泡颗粒细胞上LH受体产生；（3）与LH协同作用，促进卵泡成熟和排卵。

于♂:（1）促进睾丸足细胞合成和分泌E2;（2）促进生精上皮增生和精子发生。38LH：于♀:（1）促进卵泡发育成熟和排卵；（2）刺激卵泡内膜细胞分泌雄激素；（3）促进黄体的形成及分泌孕激素。于♂:（1）刺激睾丸间质细胞合成和分泌雄激素；（2）促进副性腺的发育和精子的产生和最后成熟。39双细胞-双促性腺激素模式403、分泌的调节1）FSH：下丘脑GnRH和卵泡活化素可以促进FSH的分泌，卵泡抑制素则可抑制FSH的分泌。性腺分泌的类固醇激素对垂体FSH的分泌有负反馈调节作用。2）LH：下丘脑GnRH可以促进垂体LH的分泌与释放。性腺分泌的类固醇激素对垂体LH的分泌有负反馈调节作用。

在发情周期中，雌激素作用下丘脑周期中枢，引起正反馈，促进LH分泌。413、应用

FSH（1）用于超数排卵；（2）诱导泌乳乏情母畜的发情；（3）治疗母畜卵巢机能衰退；（4）治疗公畜性欲不强及生精衰退，仅用于优秀种畜。

LH（1）诱导排卵；（2）防止流产；（3）治疗母畜卵巢囊肿；（4）促进公畜不育症，T对公畜性欲减退，精子浓度低有一定疗效。42(二）促乳素(prolactin,PRL)

催乳素、泌乳素、促黄体分泌素。1、产生部位垂体前叶的促乳素细胞。2、生化特性蛋白质激素，半衰期为15min。3、生物学作用：（1）促进泌乳：与E2协同作用促进乳腺导管系统发育；与P4协同作用促进乳腺腺泡的发育；与皮质类固醇激素协同作用发动和维持泌乳；（2）促进黄体功能：又称促黄体分泌素；促进黄体分泌P。（鼠等啮齿类动物需要交配刺激）（3）影响繁殖行为：有抑制雄性性行为，诱导和维持双亲行为。43三、胎盘促性腺激素（一）孕马血清促性腺激素(pregnantmareserumgonadotrophin,PMSG)1、来源怀孕35~160d马属动物的妊娠母马子宫内膜杯组织，以60~120d为峰期，平均为30~50iu/ml血清，最高可达250iu/ml。

马的子宫内膜杯44452、化学特性

糖蛋白，分子量53KD，由和两亚基构成。亚基与其它糖蛋白激素的相似，亚基兼FSH和LH双重活性，但主要具备FSH活性（约为75%）。

PMSG含高比例的多糖（41%~45%），唾液酸高含量使其为酸性和较长的半衰期（40~125h)。

6-7dFSH的半衰期：2~4h463、生物学特性

PMSG兼有FSH、LH生物学特性，以FSH活性为主。有明显促卵泡发育作用；有一定的促排卵和黄体形成的功能。4、应用（1）超数排卵；（2）治疗母畜乏情、暗发情、不排卵、卵巢静止；（3）提高母羊双羔率；（4）治疗公畜睾丸机能减退、提高精液品质。47（二）人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotrophin,HCG

）1、来源妊娠灵长类胎盘绒毛膜滋养层的合胞体细胞合成和分泌。

8d可测出，60d达高峰，150d后降至低浓度。2、化学特性

糖蛋白，分子量36.7KD，由和两亚基构成。亚基氨基酸序列与LH的同源性高，就使HCG和LH

具有相同的受体，因而他们就有相同的生物学作用。

HCG含较高比例的多糖（29%~31%），其半衰期为0.5~1h。483、生物学特性

HCG的生物学特性与LH相似，亦含有少量FSH活性。它能够促进成熟卵泡破裂排卵，形成黄体。在雄性动物，则可刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。4、应用（与LH同）（1）刺激母畜卵泡成熟和排卵，提高受胎率；（2）与PMSG或FSH合用，提高同期发情、超排效果；（3）治疗母畜卵巢囊肿、排卵延迟、习惯性流产。（4）治疗公畜阳痿，维持性欲；49类固醇类(环戊烷多氢菲):

雌二醇(oestradiol,E2)

睾酮(testosterone,T)

孕酮(progesterone,P)含氮类:

抑制素(雌性,雄性)：多肽松驰素(雌性)：糖蛋白第四节性腺激素Gonadalhormones50甾环——环戊烷多氢菲结构甾体激素51注意：雄性动物中有雌激素，雌性动物中有雄激素52作用于细胞核：血液中游离的类固醇激素通过简单扩散作用进入细胞内，穿过细胞质后，进入细胞核内，与特异的核受体蛋白结合，形成核内激素-受体复合物，与染色质上特异性结合位点结合后，激活DNA的转录与翻译，诱导特殊蛋白质的合成，从而产生生物学效应。作用机理53

一、性腺类固醇激素（一）雄激素（androgen）（其代表的激素是睾酮，testosterone，T）1、来源主要由睾丸间质细胞分泌。少量来自肾上腺皮质和雌性动物。2、作用（1）促进雄性性别分化和性器官的发育和机能维持；（2）促进精子生成，延长附睾中精子寿命；（3）刺激副性腺的发育；（4）促进雄性第二性征的发育，激发性欲和维持性功能；（5）对下丘脑和垂体有负反馈作用；（6）促进蛋白质的合成和钙的沉积54猪的精囊腺发育情况：左：5周龄正常公猪；中：12周龄正常公猪；右：5周龄去势公猪（仅见大部分基质，及少量未发育和形状不规则的腺泡）553、雄激素的市售产品有丙酸睾酮，苯丙酸诺龙等4、应用（1）治疗雄性性欲不强和治疗性机能减退、生精不足（精子浓度低、精液量少）。（2）用于试情牛。（3）用于育肥。56（二）雌激素（estrogen，代表性激素是雌二醇E2,estrodial-17）1、来源

主要来源于卵泡颗粒细胞分泌。

少量来自肾上腺、睾丸和胎盘。

572、作用促进雌性动物发情表现和生殖管道生理变化；是猪胚胎发出的妊娠信号；与PRL协同促进乳腺导管系统的发育；对下丘脑和垂体有正、负反馈作用；维持雌性动物的第二性征；大量E2可使公畜化学去势。促进长骨骺骨化，抑制长骨增长；583、雌激素制剂最常用的有苯甲酸雌二醇，戊酸雌二醇。4、应用（1）治疗母畜乏情；（2）治疗母牛持久黄体；（3）牛、羊引产；（4）与OXT配合，治疗母牛子宫疾病；（5）诱导泌乳。59双细胞-双促性腺激素模式60（三）孕激素（progestin，代表激素为孕酮，progesterone）1、来源主要来自卵巢黄体细胞；少量来自肾上腺、卵泡颗粒细胞、胎盘和睾丸。612、功能（1）创造胚胎附植环境：促进子宫内膜层增生，腺体发育、分泌功能增强。（2）维持妊娠：抑制子宫自发性活动，降低子宫肌层的兴奋性，还可促进胎盘发育，维持正常妊娠。（3）大量P与E2抗衡，抑制发情（负反馈于垂体）；少量P与E2协同，促进发情。（4）保胎作用：促使子宫颈口收缩，子宫颈粘液变稠，防止异物进入。（5）与PRL协同促进乳腺腺泡发育。62633、孕激素的市售类似物

甲孕酮、甲地孕酮、氟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、18－甲基炔诺酮、孕酮。其中以18－甲基炔诺酮的效价最高，是孕酮的约100倍。4、应用（1）防止功能性流产（内源性P不足）；（2）作为同期发情的药物；（3）与其他激素如HCG合用治疗母畜不发情或卵巢囊肿；（4）与雌激素和皮质类固醇联用可诱导母羊的母性行为。

64二、性腺含氮激素（了解）（一）松弛素（relaxin，RLX）

1、来源：主要来自妊娠末期的黄体，也可来自胎盘、子宫内膜、乳腺、卵泡内膜和前列腺等。

2、性质：多肽激素,由二硫键连接而成的二聚体肽链分子

3、功能（1）与E２协同作用促进胶原酶活性，使子宫颈、阴道、外生殖器、骨盆的胶原被吸收，从而产道松松弛，骨盆软化；（2）促进颗粒细胞增生和卵泡发育；（3）抑制子宫收缩活动；（4）促进乳腺生长；（5）促进子宫内膜细胞向蜕膜细胞转化；（6）影响精子的活力。65（二）抑制素Inhibin1、来源:

主要来源于卵泡颗粒细胞和睾丸足细胞。间质细胞和黄体中也有少量分泌。2、化性：糖蛋白激素，含有αβ亚基。其中αβ为抑制素,而ββ为活化素(Activin),可以促进FSH分泌。3、功能:（1）抑制下丘脑GnRH和垂体FSH的分泌；（2）抑制雄激素和雌激素的分泌；（3）抑制精子生成和卵泡发育。66第五节前列腺素Prostaglandin（PG）一、化学结构、种类二十碳四烯酸的不饱和脂肪酸衍生物。共同骨架为-前列烷酸:按双键的位置可分为A