注射外用和粘膜用课件

注射剂和外用制剂质量评价授课教员：唐渊副教授,博士授课对象：研究生联系电话：772307-mail:tangyuanty99@注射剂pH值、可见异物、不溶性微粒、渗透压、性状、装量、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原滴眼剂溶液型：性状、装量、无菌或微生物限度、有关物质、含量、pH值、可见异物、渗透压混悬型：性状、装量、微生物限度、有关物质、含量、pH值、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）软膏剂、乳膏剂、糊剂性状、装量、粒度（混悬型）、稠度或粘度、无菌或微生物限度、有关物质、含量贴剂性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、微生物限度、有关物质、含量凝胶剂性状、装量、

pH值、粒度（混悬型）、粒度、粘度、无菌或微生物限度、有关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、重量差异、微生物限度、有关物质、含量主要剂型及其基本评价项目第一节注射剂一、注射剂的质量要求1.无菌不应含有任何活的微生物和芽孢不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求2.无热原注射剂的重要质量指标供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用3.澄明度注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严4.安全性不能引起对组织刺激或发生毒性反应特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全7.稳定性注射剂多系水溶液，从制造到使用需要经过一段时间，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效8.降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全二、不同部位和体积注射剂的质量要求1.静脉注射推注用量为5~50ml粒径应小于1μm,以免造成毛细血管栓塞凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静注必须调节至与血浆等渗或微高渗,并不得加抑菌剂2.脊椎腔注射脊椎神经组织分布较为稠密且脊椎液循环较慢，注入体积应小于10ml只能用药物水溶液，pH5~8之间渗透压必须调节至与脊椎液相等不得加抑菌剂3.肌内注射臀肌及上臂三角肌，注射体积为1~5ml由于存在吸收过程，起效比静脉注射慢，持续时间较长多剂量注射剂可加入适当的抑菌剂4.皮下注射注射于真皮与肌肉之间皮下组织，注射体积为1~2ml此部位的药物吸收更趋缓慢，胰岛素注射液即为皮下注射，目的是防止吸收过快造成血糖过度降低主要是水溶液，也有混悬液，但可能导致硬结或脓肿5.皮内注射注射于表皮与真皮之间，注射体积小于0.2ml皮内注射常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏性试验主要为水溶液6.大体积输液的质量要求与小体积注射液基本上是一致的对无菌、无热原及澄明度等质量要求更高渗透压应为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化不得添加任何抑菌剂不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质三、注射剂设计的中心问题1.化学稳定性主药是否稳定，属于何种降解途径各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺预测其稳定性2.生物学稳定性微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射液低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全添加抑菌剂注意事项（1）一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂凡加有抑菌剂的注射剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量添加抑菌剂注意事项（2）注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度可参照相关手册抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加；如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～10%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为1%，因其分配在油中的量大于在菌体种的量此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌3.毒性实验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验急性毒性试验以小鼠、兔、猫和狗为实验动物，亚急性毒性实验一般用小鼠和狗狗用人的5倍剂量小鼠用人的10倍剂量4.溶血性渗透压过低导致溶血药物作用5.局部刺激性、疼痛性有些是药物本身就具有刺激性多数是由于pH与渗透压不适当引起刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察6.注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围一般pH在4～9小量静脉注射液，由于血液有缓冲作用，pH可适当放宽，一般在3～10之间大量输入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒，故以接近血液pH(7.4)为宜脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅60～80ml，循环又慢，易受酸碱影响；此类注射剂pH更应符合生理要求pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统一起来考虑7.注射剂的无痛化在有些情况下，可对肌肉或皮下注射的药物酌加局部止痛剂有些注射剂，在医疗上的需要和药物稳定性与最合适的酸碱度和渗透压不能兼顾时同时有些药物本身具有刺激性常用止痛剂苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等苯甲醇常用四、典型产品分析溶液型注射剂例：如何制成含磺胺甲基异恶唑(SMZ)20%、甲氧苄氨嘧啶(TMP)4%的复方磺胺甲基异恶唑注射液？（1）资料调查首先查阅资料，弄清主要的化学结构和有关物理化学性质结构分析：SMZ和TMP在水溶解度极小，但SMZ分子中磺酰亚胺-SO2-NH-上的氢显酸性，故可与碱性物质成盐而增加溶解度，此种盐类盐碱性很强。TMP分子中有-NH2，可与酸性物质成盐，此种盐必然偏酸问题1：SMZ与TMP复方中，如果pH低SMZ就会析出，若pH高则TMP析出解决溶解度的问题问题2：SMZ分子中还有芳胺基，易氧化变色抗氧化这些基本资料为我们进一步试制提供初步的线索；但通过实验才能对其物理化学性质确切了解（2）预试预试一般包括溶解性实验和稳定性的初步考察实验结果表明，SMZ1克可溶于20ml丙二醇、2mlPEG400，能与氢氧化钠(pH9.5以上)、乙醇胺(pH9.25以上)成盐，甲氧苄氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可与枸橼酸或乳酸成盐。由于SMZ浓度要求高，故考虑采取综合措施，将SMZ成盐而用丙二醇溶解TMP的办法来解决本复方制剂的溶解度问题（3）影响主药稳定性因素的考察稳定性在制剂设计中，我们应有针对性地考虑一些主要因素，例如：对水解的药物重点应考虑pH、溶剂、稳定剂等因素。采用正交设计，可以提高工作效率，得出满意的结果防止氧化主要考虑氧气、光线、金属离子、pH的影响，同时要筛选应用合适的抗氧化剂预实验表明，氧气、光线、金属离子对复方磺胺甲基异恶唑注射液有显著影响(变色)可加入抗氧剂就能解决，经筛选用0.3%的无水亚硫酸钠就可经100℃8小时，80℃7天加速实验均不变色制备过程中要避免金属离子混入（4）处方设计和稳定性预测处方设计如下：复方磺胺甲基异恶唑注射液处方磺胺甲基异恶唑20g氧苄氨嘧啶4g苯甲醇1.0g丙二醇50g无水亚硫酸钠0.3g乙醇胺适量pH(8.5～10)注射用水加至1000ml考虑到复方磺胺甲基异恶唑注射液pH较高，又无法调整，注射时必须产生疼痛，故加入适量无痛化剂处方设计后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期实验表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，与此同时应制定产品的全面质量标准五、安瓿检查1.色水检漏抽真空检漏遇冷形成负压检漏2.灯检伞棚式安瓿检查灯1白色底板2黑色背景3日光灯

伞棚式安瓿检查灯人工灯检检查时一般采用20W青光的日光灯，光线用挡板挡住避免光线直接射入眼内，以黑色为背景（检查有色异物时有用白色为背景），将试样置于检查灯下距光源约20cm，轻轻转动安瓿，目测药液有无异物微粒安瓿异物光电自动检查仪注射剂光电自动检查仪光源检别检查器废品出口电磁阀正品整列投入主盘光源电磁阀检查器废品出口正品整列投入检别高速旋转安瓿异物光电自动检查仪工序顶瓶加紧高速旋转异物检查剔除不合格品，传送合格品空瓶、药液过少检查安瓿异物自动检查机优点

检出率高，保证药品质量，不受人为因素干扰漏检、误检少机械化操作，减少工人劳动强度灵敏度指数可调，检出异物的粒径可预先设置3.热原检查家兔法鲎试验法4.无菌检查5.装量检查标示量≤2ml取样5支标示量2~50ml取样3支标示量>50ml最低装量检查法检查6.其他检查降压物质检查装量检查

pH值的测定异常毒性检查刺激性过敏试验按具体品种要求进行检查。六、注射用无菌分装产品(一)注射用无菌粉末物理化学性质的测定为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)1.物料热稳定性的测定确定产品最后能否进行灭菌处理2.临界相对湿度的测定生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。3.粉末晶形检查制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握还应测定粉末的松密度(比容)，即单位体积内药物重量(二)生产工艺1.原材料准备安瓿或小瓶及胶塞前面所述方法灭菌处理无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备2.分装分装必须在高度洁净无菌室中按照无菌操作法进行用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装置3.灭菌和异物检查对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌异物检查一般在传送带上，用目检视4.印字包装目前生产上均已实现机械化青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用（三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法存在问题原因解决办法含水量偏高装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或升华干燥过程中热量采用旋转冷冻机供给不足；冷凝器温度偏高；系统内真空度不够喷瓶预冻不完全；系统供控制预冻温度在共熔热太快；制品受热不均点以下10～20℃，并

维持足够时间；调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩药液黏稠、结构致密，加入适量甘露醇、氯化制品内部水蒸气逸出钠等填充剂不完全反复预冷升华法

1.含水量偏高装入容器液层过厚，超过10～15mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决2.喷瓶主要预冻温度过高，产品冻结不实升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点

3.产品外形不饱满或萎缩成团粒形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善第二节经皮经粘膜给药制剂48一、软膏剂质量检查1.外观：色泽均匀，质地细腻，稠度适宜易涂展不融化。2.基质的质量检查：(1)熔点：油脂性基质以接近凡士林熔点(38-60℃)为宜。49(2)粘度与稠度：牛顿流体（液体石蜡，硅油）测粘度，粘度计测。非牛顿流体（凡士林）测稠度，锥入度仪测定。0.1mm为1单位50(3)水值：

指规定温度下基质100g能容纳水量。表示基质吸水能力，防止贮藏期气温变化产生渗水现象。配制时加入水量按水值少加10-20%水(4)酸碱度检查:

防止产生刺激性,pH以接近皮肤pH为好.W/O型<8.5,

O/W<8.3。513．粒度

取药材细粉的软膏剂适量供试品，置于载玻片上,涂成薄层，覆以盖玻片，共涂3片，显微镜法测定，均不得检出大于180μm的粒子。4．装量照最低装量检查法检查。

52固体、半固体、液体的最低装量限度标示装量平均装量每个容器装量≤20g(ml)≮标示装量≮标示量的93%20g(ml)～50g（ml）≮标示装量≮标示量的95%50g(ml)～500g（ml）≮标示装量≮标示量的97%535.刺激性检查:皮肤测定法:家兔法.观察有无红肿水疱,发疹等刺激过敏反应.粘膜测定法:家兔眼粘膜法。546.稳定性试验:软膏剂在贮藏期温差对质量的影响.(1)加速试验法---耐热耐寒试验:

于39±1℃、25±3℃、5±1℃中至少储存1月后检查各项质量指标.乳剂型软膏：55℃6h、-15℃24h无液化粗化分层现象.一般O/W不耐寒；W/O不耐热。(2)离心试验：乳剂型软膏10ml离心管2500r/min，30min，有无分层.557.卫生学检查:(1)无菌：用于烧伤或严重创伤的软膏剂(2)微生物限度：除另有规定外，照微生物限度检查法。不得检出致病菌，如绿脓杆菌.金黄色葡萄球菌。56二、药物释放、穿透、吸收的测定方法:1.体外试验法:(1)凝胶扩散法:

药物软膏扩散介质：琼脂指示剂SS2T斜率为扩散系数(K)57（2）离体皮肤法:在扩散池中将人体或动物的皮肤固定,测定由不同时间从供给池穿透皮肤到接受池中药物的量,求出药物对皮肤的渗透率P.此法为研究TTS的体外释药方法。皮肤选用无毛小鼠，新鲜尸皮肤。581．试验装置

Franz扩散池59双室扩散池（Valia-Chien扩散池）60流通扩散池61扩散池示意图A.直立式扩散池B.卧式扩散池626364单室扩散池：测定透皮速率双室扩散池：测定透皮速率、透皮系数和扩散系数流通扩散池：“漏槽”，特别适用于溶解度小的药物65皮肤的选择渗透性大小次序：小鼠＞豚鼠＞羊＞兔＞马＞猫＞狗＞猴＞乳猪＞人＞黑猩猩66皮肤的处理去毛新鲜取用低温冷冻贮存67接受液的