药物的不良反应-课件

药物不良反应

Adversedrugreaction

第一节概述(introduction)海豹儿1961年10月，在原西德妇产科医生的一次学术会议上，有3位医师分别报告发现有数千名新生儿发生畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子像海豹，故称为“海豹肢畸形”(或“海豹儿”)。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等国出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

从1962年5月-1963年3月，仅仅10个月中，西德就有5500名“海豹儿”出生，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产。英国发现这样的新生儿8000多例，日本也有300多人。

海豹儿-造成的起因

造成婴儿海豹肢畸形的“罪魁祸首”，是妇女怀孕初期服用“反应停”所致。“反应停”是商品药名，它的化学药名为“沙利度胺”“酞胺哌啶酮”，1953年在德国首先被合成出来，作为镇静剂用于临床，并且多用于孕妇的妊娠早期止吐。

1961年，“反应停”停止生产。各国停止使用“反应停”后，“海豹儿”再也没有出现。

在美国，“海豹儿”极少发生，只有数例出现。据说是一位美国女官员凯尔西抵制在美国生产和出售此药，因而才使美国的孕妇免遭此难。

国外发生的重大药害事件-历史上ADR年代地区药物用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1937死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人 死亡500人年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二碘二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、>1000人，脱发占1％1957欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯恶减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人～

1968气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980

伤残1.1万人

一、基本概念1.药物不良反应(adversedrugreaction,

ADR)

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应

ADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品差错、事故（未按规定、方法用药）2.药物不良事件(adversedrugevent,ADE)

药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。3.药源性疾病(drug-induceddiseases

,DID)

是由药物为诱发因子导致人体功能异常或器官损害的疾病--主要是药物不良反应在一定条件下产生的后果。不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。ADR与药源性疾病的关系

特性 ADR药源性疾病反应程度 可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件 正常剂量/用法正常/超量/误服/错用毒物←→药物

古人《本草衍义》云：“用药如用刑,刑不可误,误即于人命,用药亦然,一误便隔生死”二、不良反应的分类

一、根据不良反应的临床表现与药物药理作用有无关系分类A型药物不良反应（量变型异常）B型药物不良反应（质变型异常）C型药物不良反应A型不良反应（量变型异常）

剂量相关型dose-relateddrugreactions该反应为药理作用增强所致随剂量的增加而加剧可预测发生率高，死亡率低B型不良反应（质变型异常）剂量无关型non-dose-relateddrugreactions该反应与正常药理作用无关与药物剂量无关，难以预测发生率较低，但死亡率高，用一般的毒理学筛选难以发现C型不良反应潜伏期长危害性大因果关系不易确定

二、根据药物不良反应的作用机理分类1.

副作用（sideeffect）概念：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应。特点：1，是药物固有的作用

2，停药后很快消退

3，较轻微

4，为可逆性功能变化副作用随用药目的不同而异例如：阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。2.毒性反应（Toxicreaction）

概念：是指药物引起机体生理、生化和病理的变化,是药理的固有作用,与剂量明显相关,药物不良反应中的毒性反应是指治疗量下出现的毒性反应,而不是过量引起的中毒。急性毒性反应：硝苯地平(心痛定)可引起头胀、面红、头痛及心悸慢性毒性反应：长期应用蓄积所致，肝、肾功能损害3.后遗效应（Aftereffect）

概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的生物学效应。长期后遗效应链霉素导致永久性耳聋短期后遗效应巴比妥类药物

宿醉4.继发反应（Secondaryeffect）

概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。抗菌肠道菌群失调二重感染5.过敏反应（anaphylacticeffect）

概念：药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常的免疫反应。特点:1，与药理作用无关。

2，与药物剂量无线性关系。

3，不易预知。6.药物依赖性（drug

dependence）概念：药物与机体相互作用造成的一种精神状态或身体状态,或二者兼而有之。表现:强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神或生理症状7.撤药综合征

（drug-withdrawalsyndrome）概念：长期用某药适应性突然停药出现症状8.特异质反应（idiosyncraticeffect）概念：由于先天遗传导致的对某些药物异常的敏感。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻所致。即使很小剂量也会发生，且其反应严重程度于剂量成正比。

特点:1，与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏

2，与药理作用无关。9.致突变（mutagenesis）药物导致遗传物质（DNA）出现变异，并可遗传。

基因突变染色体重排10.致癌（carcinogenesis）

因药物引起某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良性或恶性肿瘤称为药物的致癌作用。药物是化学致癌物质中最为主要的一类。如己烯雌酚、非那西丁、环磷酰胺、烷化剂等。

癌症的潜伏期少则数月，多则数年，可发生在用药者本身，或发生在用药者子代，难以预料。如己烯雌酚致少女阴道癌。11.致畸（teratogenesis）

是指能作用于妊娠母体，引起胚胎和胎儿的发育障碍。

妊娠2周后-3个月用药易发生胎儿畸形妊娠3周-8周

性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形，糖皮质激素可引起腭裂，抗癫痫药可引起短鼻、低鼻等。阿司匹林可引起眼睛畸形、四环素可引起四肢畸形、氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋。口服降糖药可引起兔唇，腭裂，甲氨蝶呤可引起无脑儿，腭裂，环磷酰胺可引起肢体，外耳畸形，地西泮，氟哌啶醇可引起四肢畸形，雄激素可引起男性化，多发性先天缺陷。12.首剂效应（teratogenesis）某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。如哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。三、药物不良反应发生频率

国际医学科学组织委员会(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率>10%：十分常见(verycommon)≧1%～<10%：常见(common,frequent)≧0.1%～<1%：偶见(uncommon,infrequent)≧0.01%～<0.1%：罕见(rare)<0.01%：十分罕见(veryrare)第二节药物不良反应的原因（Reasons）ADR存在的原因药物本身固有药物固有的副作用化学结构固有杂质的存在残留溶剂制剂工艺医师不了解药物的副作用未按医嘱用药遗传因素病人个体差异合并用药相互作用病理状况一、发生A型药物不良反应的有关因素药物动力学因素药效学因素患者的个体差异药物因素A型药物不良反应发生机制A型药物不良反应药动学原因药物吸收药物分布血浆蛋白结合率药物与组织结合肾脏排泄生物转化药动学因素－吸收

吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。大多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应。

胍乙啶的剂量范围是10mg-100mg/d，但吸收率可从3%-27%不等，较高的剂量给予吸收率较高的患者即可造成A型不良反应。药动学因素－分布器官血流量—心衰时利多卡因的消除速率下降与血浆蛋白结合—低蛋白血症时苯妥英钠的游离浓度增加与组织结合—氯喹对黑色素高度亲和力，蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性

药动学因素－代谢

1）氧化反应的速率主要取决于基因遗传，因此有很大的个体差异。2）酶诱导作用：有些药物能诱导肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢加速。3）酶抑制作用：有些药物能抑制肝药酶的氧化作用，使机体对另一些药物的代谢延缓。4）乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，主要由遗传因子控制。药动学因素－排泄肾脏是最重要的药物排泄器官。婴儿、老人、低血容量休克和肾病患者，易产生A型药物不良反应。

尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注意。经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制丙磺舒与对氨水杨酸合用,减少对氨水杨酸从肾小管的分泌量。药效学因素药物作用靶器官的敏感性增高

疾病状态合用药物

患者个体差异种族

许多药物进入体内后需要经过乙酰化过程而被代谢转化，乙酰化过程有快型和慢型。

在日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少，而欧美白种人，慢乙酰化者可达50%－60%，中国人中慢乙酰化者约占26.5%。

患者个体差异b)性别因素西咪替丁可引起男性乳房发育；在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；保泰松和氯霉素引起的粒细胞缺乏症，女性的发生率为男性的3倍。患者个体差异c)年龄因素婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高。

老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，药物不良反应的发生率一般较高。

患者个体差异d)生理状态

本身有中耳或有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖甙类抗生素也能引起的听神经的损害。

患有潜在消化道溃疡者，低剂量的布洛芬也能引起消化道出血。

患者个体差异e)血型已经发现，少数妇女服用口服避孕药以后能引起静脉血栓，A型血的妇女中出现这种不良反应的发生率比O型血的妇女高。

患者个体差异f)疾患

许多药物进入人体后，主要经过肝脏进行代谢转化，因此肝脏疾患时，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，或可引起肝脏的蛋白合成作用减弱，使血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血浓度升高。例如：安定在一般人的半衰期约为46.6小时，在肝硬化患者可达105.6小时。

药物因素立体异构体的代谢和药效差异维拉帕米（ｖｅｒａｐａｍｉｌ，ＶＰＭ），又称异搏定，是临床常用的抗心律失常、抗心绞痛和治疗高血压病的钙通道阻滞剂，是以外消旋形式使用的手性药物，其对映体之间存在较大的立体选择性的药物动力学和药效学差异

药物相互作用

合用药物数与不良反应发生率合用药物数（种）不良反应发生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045药理作用长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，出现类肾腺上皮质功能亢进症

二、发生B型药物不良反应的有关因素药物异常性病人异常性药物异常性新的剂型药物有效成份的分解产物

添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂药物中的杂质不恰当的给药途径齐二药“亮甲素”假药造成11人死亡

第1例急性肾功能衰竭病例发生于2006年4月24日5月1日，中山三医院向广州市ADR中心报告5月3日，广州市ADR中心接到正式事件报告5月9日，广州市药检所明确检出亮菌甲素含二甘醇5月11日，黑龙江药检所，未检出亮菌甲素含丙二醇，而检出相应浓度二甘醇齐二药公司采购员为图便宜，在从江苏省中国地质矿业公司泰兴化工总厂购入丙二醇时，致使购入假丙二醇共计2吨之多，并最终作为辅料用于亮菌甲素注射液生产，造成多人死伤的惨剧。

注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷混入微量硫酸长春新碱

*白血病患者鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷后，患者出现双下肢渐进性肌无力，伴尿便功能障碍，严重者甚至下肢瘫痪，截止2007年9月初，此类不良事件病例已达110余例。*认定上海华联注射用甲氨蝶呤070405B、070502B两批号产品与此严重不良事件存在密切相关。*卫生部、SFDA9月14日公布上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷两种药物均混入微量硫酸长春新碱。病人异常性遗传异常少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。

多种药物对红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症（俗称“蚕豆病”）者引起溶血免疫异常绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。

青霉素衍生物+蛋白质全抗原过敏第三节药物不良反应的识别（Identification）

一、识别要点1.用药与不良反应的出现有无合理的时间关系?（时序性）2.反应是否符合该药已知不良反应的类型?3.停药或减量后,反应是否消失或减轻?4.再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应?5.反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释?

二、不良反应的可能度

我国《药品不良反应监测管理办法》将药物与药物不良反应间的相关性分为5个等级：definiteprobablepossibledoubtfulimpossible药物不良反应因果关系判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可以改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其他因素解释否否难以判定难以判定是第四节药物不良反应的监测（Monitoring）一、监测的意义

药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。ADR监测的必要性新药临床试验的局限性：设计－toosimple

范围－toonarrow

人数－toosmall受试者－toomiddle

时间－tooshort药品不良反应监测的目的（1）尽早发现药品不良反应的信号（2）寻找药品不良反应的诱发因素（3）探究药品不良反应的发生机理（4）定量性地进行药品的利弊分析（5）反馈药品不良反应监测的信息（6）为政府管理部门决策提供依据国外药品不良反应监测美国：1954年，英国：1964年，瑞典：1965年，日本：1965年，法国：1973年建立ADR报告制度。较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。国内药品不良反应监测我国不良反应监测工作始于80年代1989年：卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月：加入WHO国际药品监察合作计划组织1999年11月：法规依据的颁布《药品不良反应监测管理办法（试行）》2001年12月1日：开始实施修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”二、监测报告系统

国家药品不良反应监测中心省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心三、监测方法（1）自愿报告系统（2）法定报告制度（3）医院集中监测报告（4）病例对照研究（5）队列研究（6）处方事件监测（PEM）（7）大型数据库（8）病例记录联结（1）自愿报告系统：医务人员对某种药物所引起的ADR通过文献,或直接呈报给药政机构、制药厂商等。我国仍然以自愿报告系统为主。优点：覆盖面大、患者多、报告人广泛、方法简单、费用低、便于长期开展。缺点：无法知道用药人群，因而难以推算真实发病率；敏感性差、归因不准确、漏报少报严重、报告内容不完整等问题。（2）法定报告制度政府部门从法律、法规上作出强制性规定（3）医院集中监测报告一定时间(如数月或数年),一定范围(某一地区,几个医院)内。优点：能够及时获得信息、漏报率低、便于追踪观察、获得资料比较全面、可靠性高。缺点：监测面窄、样本少、信息量有限而且需要大量经费支持。

（4）病例对照研究

调查一组发生了某种“特定疾患”的人群(病例)和过去同时期未发生该“特定疾患”的人群(对照)，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性。病例对照研究可以发现药物引起的罕见不良事件。（5）队列研究定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADR的发生率，分析“因”“果”关系。回顾性研究(retrospectivecohortstudy)：收集过去药物治疗时发生的特定反应。前瞻性研究(prospectivecohortstudy)：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料。（6）处方事件监测（PEM）该方法于1982年正式开始，主要在英国实行。即通过向开过可疑药处方的医生发出调查表(即绿卡),询问暴露于该药后患者的结果。

PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家DavidFinney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非ADR的报道，“处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念，即凡确认为ADR的症状以及怀疑为ADR的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“血压170／110”、“贫血倾向”、“黄疸”等均属“事件”。（7）大型数据库随着ADR研究的进一步深入，对药物与ADR的因果关系的判断开始借用流行病学的方法进行评价，从而发展为广义的药物流行病学，尽管后者的研究范围较广，但ADR仍是其研究的主要内容。由于更加严格的新药上市制度，一些潜在的发生率较低的ADR已难以从小样本人群观察到，故药物与ADR的因果假设的检验常借助于大型的记录数据库。

（8）病例记录联结

将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的ADR，效率高，不影响正常医疗活动中心计算机分中心四、我国ADR监测报告工作

第五节药物不良反应的防治原则（Preventionandcure）

1、停用可疑药物2、ADR严重须临床治疗：支持